癡呆相關(guān)進展課件

阿爾茨海默病相關(guān)進展1編輯版ppt一、引言自1984年NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)建立以來已有20余年，這期間AD的生物基礎(chǔ)研究有突飛猛進的發(fā)展，同時對AD的臨床特點也有更明確的認(rèn)識2007年8月柳葉刀神經(jīng)病學(xué)刊載了修訂NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)的新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer‘sdiseaserevisingtheNINCDS-ADRDAcriteria(LancetNeurol.2007,8:734-746

)2編輯版ppt二、以往診斷過程——兩步法其次確定癡呆類型（病因）AD：NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)DLB：McKeith標(biāo)準(zhǔn)（Neurology,1996）FTD：Neary標(biāo)準(zhǔn)（Neurology,1998）……首先明確是否存在癡呆(DSM-IV-TR標(biāo)準(zhǔn))3編輯版ppt1、認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)在以下兩個方面：（1）記憶力障礙（包括近和遠記憶力障礙）1）近記憶障礙：表現(xiàn)為基礎(chǔ)記憶障礙，通過數(shù)字廣度測驗至少三位數(shù)字表現(xiàn)為輔助記憶障礙，間隔5分鐘后不能復(fù)述三個詞或三件物品名稱2）遠記憶障礙：表現(xiàn)可以是不能回憶本人的經(jīng)歷或一些常識（2）認(rèn)知功能損害至少具備下列一項1）失語：除經(jīng)典的各類失語癥外，還包括找詞困難，表現(xiàn)為缺乏名詞和動詞的空洞語言，類比性命名困難表現(xiàn)在一分鐘內(nèi)能說出動物的名稱數(shù)，癡呆病人常少于十個，且常有重復(fù)2）失用：包括觀念運動性失用及運動性失用3）失認(rèn)：包括視覺和觸覺性失認(rèn)4）抽象思維或判斷力損害：包括計劃、組織、程序及思維能力損害2、上述兩類認(rèn)知功能障礙（1和2）明顯干擾了其職業(yè)和社交活動，或與個人以往相比明顯減退3、不只是發(fā)生在譫妄病程之中4、上述損害不能用其他的精神及情感性疾病來解釋（如：抑郁癥、精神分裂癥等）美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅳ-R）診斷標(biāo)準(zhǔn)4編輯版pptDSM-Ⅳ-R的特點

要求記憶障礙和其它認(rèn)知域至少有一項損害，并影響社會功能或日常生活能力。強調(diào)已出現(xiàn)癡呆5編輯版ppt確定癡呆類型（病因）——NINCDS-ADRDA

阿爾茨海默病1、確定標(biāo)準(zhǔn)

臨床符合很可能老年性癡呆標(biāo)準(zhǔn)，且有病理學(xué)證據(jù)。2、可能標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查有癡呆，并由神經(jīng)心理檢查確定。進行性惡化。無意識狀態(tài)改變。40-90歲間起病，常在60歲之后。能夠排除其他系統(tǒng)性疾病和其他器質(zhì)性腦病所致的記憶障礙。3、懷疑標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)病或病程中缺乏足以解釋癡呆的神經(jīng)、精神及全身性疾病。癡呆合并全身或腦部損害，但不能把這些損害解釋為癡呆的病因。無明確病因的單項認(rèn)知功能進行性損害。6編輯版ppt4、支持可能診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊認(rèn)知功能的進行性衰退（如失語、失用、失認(rèn)）。影響日常生活能力及行為的改變。家族中有類似病人。實驗室檢查結(jié)果：腰穿腦壓正常；腦電圖正常或無特異性的改變，如慢波增加。CT或MRI證實有腦萎縮，且隨診檢查有進行性加重。5、排除可能AD的標(biāo)準(zhǔn)突然及卒中樣起病。病程早期出現(xiàn)局部的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如：偏癱、感覺障礙和視野缺損等。發(fā)病或病程早期出現(xiàn)癲癇或步態(tài)異常。6、為研究方便，可分為下列幾型家族型。早發(fā)型（發(fā)病年齡<60歲）。21號染色體三聯(lián)體型。合并其他變性病，如：帕金森病等NINCDS-ADRDA7編輯版pptNINCDS-ADRDA的特點ProbableAD并不要求社會或職業(yè)功能受損,但要求缺乏足以解釋癡呆的神經(jīng)、精神及全身性疾病排除性標(biāo)準(zhǔn)，缺乏明確的診斷性標(biāo)記物，沒有特異性8編輯版ppt三、修訂現(xiàn)階段診斷標(biāo)準(zhǔn)的迫切所在現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性

對非AD癡呆認(rèn)識的提高對AD表型認(rèn)識的提高檢測早期干預(yù)效果的需要MCI概念中存在的問題AD新的生物標(biāo)記

9編輯版ppt現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性準(zhǔn)確性65-96%（與病理金標(biāo)準(zhǔn)比較）特異性23-88%

56例經(jīng)病理證實的癡呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符合NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)，特異性23%

——JNNP,1999舉例10編輯版ppt三、修訂現(xiàn)階段診斷標(biāo)準(zhǔn)的迫切所在現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性對非AD癡呆認(rèn)識的提高

對AD表型認(rèn)識的提高檢測早期干預(yù)效果的需要MCI概念中存在的問題AD新的生物標(biāo)記11編輯版ppt對非AD癡呆認(rèn)識的提高額顳葉變性Frontotemporallobardegeneration額顳葉癡呆額葉變異型語義性癡呆進行性非流利性失語皮層底節(jié)變性Corticobasaldegeneration后皮層萎縮Posteriorcorticalatrophy路易體癡呆DementiawithLewybodies血管性認(rèn)知功能障礙Vascularcognitiveimpairment12編輯版pptDLDH——dementialackingdistinctivehistologicalfeaturesFTD——frontotemporaldementiaFTLD-U——frontotemporallobardegeneration,ubiquitinatedtype

LancetNeurol,2005１．額顳葉變性的臨床、病理分類13編輯版ppt２．皮層底節(jié)變性臨床特點皮層癥狀：失用、皮層感覺缺失、異己手等錐體外系癥狀：不自主運動、帕金森綜合征、肌張力障礙等影像特點（磁共振FLAIR相）非對稱性皮質(zhì)萎縮，中央?yún)^(qū)皮質(zhì)下白質(zhì)高信號非對稱性大腦腳萎縮，中腦被蓋萎縮14編輯版ppt３．后皮層萎縮臨床特點視空間和視覺感知障礙可伴有Balint綜合征，Gerstmann綜合征，經(jīng)皮層感覺性失語等病理特點與AD類似的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎性斑，但分布不同，以頂枕葉為主BalitSyndrome:(1)aninabilitytoprojectgazevoluntarilyintotheperipheralfieldandtoscanitdespitethefactthateyemovementsarefull(psychicparalysisoffixationofgaze);(2)afailuretopreciselygrasportouchanobjectundervisualguidance,asthoughhandandeyewerenotcoordinated;and(3)visualinattentionmainlytotheperipheralofthevisualfield,attentiontoothersensorystiulibeingintact.15編輯版ppt３．后皮層萎縮白箭頭：頂枕葉萎縮黑箭頭：海馬結(jié)構(gòu)相對完好Neurology,200416編輯版ppt４．路易體癡呆臨床特點波動性認(rèn)知功能障礙以視幻覺為主的精神癥狀錐體外系表現(xiàn)：帕金森綜合征神經(jīng)安定劑敏感病理特點新皮層和皮層下路易小體新皮層的突觸減少Meynert基底核到新皮層的乙酰膽堿投射減少共存的AD病理變化17編輯版ppt４．路易體癡呆路易小體（HE染色和泛素免疫組化染色）18編輯版ppt５．血管性認(rèn)知障礙VCI包括各種與腦血管病有關(guān)的認(rèn)知功能障礙，VD是VCI的嚴(yán)重階段VCI包括非癡呆性血管性認(rèn)知障礙皮質(zhì)性（多發(fā)梗死）VD皮質(zhì)下性（腔隙性梗死和皮質(zhì)下白質(zhì)腦?。￢D單發(fā)梗死性（關(guān)鍵部位）癡呆低灌注性癡呆腦出血性癡呆特殊動脈疾病引起的癡呆(包括CADASIL和腦淀粉樣血管病等)混合型癡呆（AD與VD）19編輯版ppt但學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)這其中很多符合NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致這些疾病被列入AD的研究范疇!20編輯版ppt三、修訂現(xiàn)階段診斷標(biāo)準(zhǔn)的迫切所在現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性對非AD癡呆認(rèn)識的提高對AD表型認(rèn)識的提高

檢測早期干預(yù)效果的需要MCI概念中存在的問題AD新的生物標(biāo)記

21編輯版ppt86-94%的AD患者具有進行性遺忘這一核心癥狀情景記憶障礙主要表現(xiàn)ArchNeurol,2006Neurology,2000Brain,200022編輯版ppt情景記憶（episodicmemory）:對個人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時間和地點的事件（情景）的記憶。屬于長時記憶中外顯記憶的一種。AD記憶受損順序：情景記憶語義記憶程序性記憶

情景記憶23編輯版ppt延遲回憶測試(delayedrecalltest)效度優(yōu)于瞬時回憶測試，可將極輕度癡呆與正常對照準(zhǔn)確區(qū)分，準(zhǔn)確率>90%線索回憶測試（cuedrecalltest）能將MMSE分值相同的AD和正常對照成功區(qū)分情景記憶的檢測方法JNeurol，2005

24編輯版ppt情景記憶與內(nèi)顳葉AD的情景記憶障礙與內(nèi)顳葉(MTL)的NFT分布量以及MRI顯示的海馬體積縮小程度成正比(ArchNeurol,

2003)內(nèi)顳葉的解剖結(jié)構(gòu)：內(nèi)嗅皮層、海馬結(jié)構(gòu)（海馬+齒狀回）、海馬旁回內(nèi)顳葉的功能：意識到曾經(jīng)發(fā)生的事情Neuron,200425編輯版ppt內(nèi)嗅皮層是海馬旁回內(nèi)側(cè)部特殊的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)1231-海馬旁回（包括內(nèi)嗅皮層）2-海馬3-齒狀回海馬結(jié)構(gòu)海馬內(nèi)嗅皮層26編輯版ppt海馬旁回海馬結(jié)構(gòu)扣帶回丘腦前核乳頭丘腦束學(xué)習(xí)和記憶乳頭體Papez環(huán)路感情行為的基礎(chǔ)穹隆27編輯版ppt三、修訂現(xiàn)階段診斷標(biāo)準(zhǔn)的迫切所在現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性對非AD癡呆認(rèn)識的提高對AD表型認(rèn)識的提高檢測早期干預(yù)效果的需要MCI概念中存在的問題AD新的生物標(biāo)記

28編輯版ppt檢測早期干預(yù)效果的需要NatureReviews,2007早期診斷早期干預(yù)29編輯版ppt三、修訂現(xiàn)階段診斷標(biāo)準(zhǔn)的迫切所在現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性對非AD癡呆認(rèn)識的提高對AD表型認(rèn)識的提高檢測早期干預(yù)效果的需要MCI概念中存在的問題AD新的生物標(biāo)記30編輯版pptMCI指輕度認(rèn)知功能障礙，但無癡呆，其基本特征是記憶損害。研究MCI的意義在于：MCI可能是老年性癡呆發(fā)病的早期信號，研究和識別MCI，有助于發(fā)現(xiàn)具有最佳干預(yù)時機的個體，為老年性癡呆的防治提供一個最佳防治時間窗。MCI的概念31編輯版pptArchNeurol,2005MCI概念的延伸——MCI的亞型32編輯版pptMCI不同亞型的可能病因ArchNeurol,2005MCIADVDFTDDeprDLB33編輯版pptMCI臨床表型、病理基礎(chǔ)的異質(zhì)性特異性37-90%敏感性46-88%預(yù)測AD混雜有相當(dāng)多的非AD患者，影響對早期干預(yù)有效性的評價新的診斷標(biāo)準(zhǔn)將不再使用MCI的概念34編輯版ppt三、修訂現(xiàn)階段診斷標(biāo)準(zhǔn)的迫切所在現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性對非AD癡呆認(rèn)識的提高對AD表型認(rèn)識的提高檢測早期干預(yù)效果的需要MCI概念中存在的問題AD新的生物標(biāo)記

35編輯版pptAD新的生物標(biāo)記MRI：內(nèi)顳葉萎縮的發(fā)生率PET：腦組織糖代謝顯像、特異性老年斑顯像等老年斑顯像劑：1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰(18F-FDDNP)和匹茲堡復(fù)合物B(

PittsburghCompound-B,PIB)

CSF：Aβ42、t-tau、p-tau等改變反映AD的分子病理特征ADMCINor71-96%59-78%29%36編輯版ppt腦脊液的生物標(biāo)記物敏感性>85-94%特異性83-100%三者結(jié)合標(biāo)記物敏感性特異性Aβ1-42

↓86％90%總tau(t-tau)↑81%90%磷酸化tau(p-tau231或p-tau181)↑80%92%LancetNeurol,2003

37編輯版ppt四、AD的修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)ProbableAD:A+B、C、D或E中至少一項核心癥狀A(yù).早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認(rèn)試驗中不能顯著改善或恢復(fù)正常情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認(rèn)知改變一起出現(xiàn)38編輯版ppt四、AD的修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)ProbableAD支持特征B.存在內(nèi)顳葉萎縮MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪挲g人群的常模）C.腦脊液生物標(biāo)記異常Aβ1-42

降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在D.PET的特殊表現(xiàn)雙側(cè)顳葉糖代謝減低其它有效的配體，如FDDNP預(yù)見AD病理的改變E.直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導(dǎo)致的AD39編輯版ppt四、AD的修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)病史突然起病早期出現(xiàn)下列癥狀：步態(tài)不穩(wěn)、癲癇、行為異常臨床特點局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征：偏癱、感覺缺失、視野損害早期的錐體外系體征其它疾病狀態(tài)嚴(yán)重到足以解釋記憶和相關(guān)癥狀非AD癡呆嚴(yán)重的抑郁腦血管病中毒或代謝異常（要求特殊檢查證實）MRI的FLAIR或T2加權(quán)相內(nèi)顳葉信號異常與感染或血管損害一致40編輯版ppt確定標(biāo)準(zhǔn)臨床和組織病理（腦活檢或尸檢）證實為AD，病理須滿足NIA-Reagan標(biāo)準(zhǔn)臨床和遺傳學(xué)（染色體１,14,21突變）證實為AD四、AD的修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)41編輯版pptAD初步診斷要點:對于60歲以上老年人,包括記憶為主的多種認(rèn)知功能下降并影響到日常生活能力起病隱襲,緩慢進展沒有局部神經(jīng)系統(tǒng)癥狀42編輯版ppt五、新舊標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別新標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)早期診斷，確定了早期臨床特征和生物標(biāo)記物新標(biāo)準(zhǔn)的特異性使其不再使用possibleAD這一層次的診斷新標(biāo)準(zhǔn)中不包括非典型臨床表現(xiàn)，如局灶體征：失語、視空間功能障礙等新標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上依賴影