抗膽堿能藥物在治療中的地位演示文稿

抗膽堿能藥物在治療中的地位演示文稿當前第1頁\共有44頁\編于星期一\0點（優(yōu)選）抗膽堿能藥物在治療中的地位當前第2頁\共有44頁\編于星期一\0點COPD:定義慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可預防和可治療的疾病，其特點是氣流受限，不完全可逆。氣流受限呈進行性發(fā)展的，與肺部對有害顆粒所產生的異常的炎癥性反應有關。盡管COPD主要影響肺臟，但同時也會產生嚴重的全身性后果。CelliBR,etal.EurRespirJ.2004;23(6):932-946;GOLDStatementAJRCCM2007.當前第3頁\共有44頁\編于星期一\0點COPD發(fā)病的危險因素營養(yǎng)情況傳染病社會經濟狀況人口老齡化吸煙職業(yè)接觸粉塵和化學品被動吸煙室內外的空氣污染GOLD2008當前第4頁\共有44頁\編于星期一\0點BarnesPJ(1999;2000)COPD發(fā)病機制：

包括氣道炎癥和迷走神經通路迷走神經通路肺泡巨噬細胞中性粒細胞肺泡壁受損（肺氣腫）氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）細胞因子(IL-8)CD8+

淋巴細胞蛋白酶有害物質

刺激迷走神經乙酰膽堿釋放平滑肌收縮氣道痙攣氣道炎癥通路當前第5頁\共有44頁\編于星期一\0點引自:HanselT/BarnesP.AnAtlasofCOPD.2004

氣道上皮中樞神經系統(tǒng)迷走神經副交感神經節(jié)AChAChACh炎癥細胞介質粘膜下腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細菌、病毒)氣道平滑肌收縮粘液分泌過多膽堿能神經張力增高是COPD發(fā)病機制中

主要的可逆因素BarnesPJ.MechanisminCOPD.Chest2000:117;10s-14s當前第6頁\共有44頁\編于星期一\0點BarnesPJ(1999)正常人COPD患者迷走神經張力抗膽堿能藥物氣道阻力

1/半徑4乙酰膽堿同等的迷走神經張力對COPD患者的氣道阻力具有更顯著的影響抗膽堿能藥物是COPD治療中最有效的支氣管擴張劑2

抗膽堿能藥物阻斷乙酰膽堿的作用，從而擴張氣道當前第7頁\共有44頁\編于星期一\0點膽堿能性氣道收縮在COPD發(fā)病機制中的地位膽堿能性氣道收縮引起COPD氣流受限，氣體陷閉，肺過度充氣的主要可逆機制抗膽堿能藥物作用機理思力華如何積極影響疾病進程主要內容當前第8頁\共有44頁\編于星期一\0點

可逆因素中央和外周氣道平滑肌

的收縮支氣管內炎癥細胞的聚集、粘液的分泌和血漿滲出物運動時肺動態(tài)充氣過度

不可逆因素

氣道纖維化性狹窄肺泡破壞使彈性回縮力減弱肺泡支撐破壞使小氣道關閉COPD治療主要針對可逆因素姚婉貞，徐永健，主編?！堵宰枞苑渭膊　?，北京大學醫(yī)學出版社，2007年，第一版當前第9頁\共有44頁\編于星期一\0點COPD氣流受限和氣體陷閉氣體交換異常粘液高分泌肺動脈高壓COPD的病理生理變化GOLD2008當前第10頁\共有44頁\編于星期一\0點氣道阻力增加（結構改變、分泌物阻塞、平滑肌收縮、肺泡牽張氣道開放力下降）肺泡彈性回縮力下降正常肺泡壁牽拉/牽張力COPD肺泡壁牽拉/牽張力減少呼氣流速受限的機制當前第11頁\共有44頁\編于星期一\0點COPD患者氣流受限的機制COPD患者因為肺泡彈性回縮力喪失、支持結構破壞以及小氣道狹窄而致氣流受限當前第12頁\共有44頁\編于星期一\0點COPD患者呼吸狀態(tài)當前第13頁\共有44頁\編于星期一\0點COPD患者動態(tài)過度充氣的演示IRV:補吸氣量；EELV：呼氣末肺容量當前第14頁\共有44頁\編于星期一\0點氣體陷閉(AirTrapping)是一種病理生理學現象，累及所有COPD患者，造成肺過度充氣(Hyperinflation)氣體陷閉發(fā)生于COPD患者靜態(tài)和動態(tài)呼吸頻率加快時，患者因氣流受限無法將吸入的氣體盡可能呼出氣流受限源于氣道狹窄、小氣道受壓提前閉合以及肺泡彈性回縮力減退氣體陷閉與COPD患者產生氣促感密切相關氣流受限與氣體陷閉關聯(lián)隨著COPD疾病進展，FEV1進行性下降，氣流受限與氣體陷閉也同時不斷加重氣流受限、氣體陷閉與COPD進展當前第15頁\共有44頁\編于星期一\0點氣體陷閉導致的COPD臨床后果呼出氣流受限氣體陷閉呼吸困難活動減退健康相關生活質量變差生理機能失調COPD致殘疾病進展死亡運動能力降低急性加重HRQoLFEV1不斷下降標志著COPD進展，呼出氣流受限進行性加重，氣體陷閉同時加重氣體陷閉也是COPD急性加重發(fā)作的動因之一當前第16頁\共有44頁\編于星期一\0點擴張氣道緩解氣體陷閉改善預后

COPD治療的核心呼出氣流受限氣體陷閉呼吸困難活動減退健康相關生活質量變差生理機能失調COPD致殘疾病進展死亡運動能力降低急性加重HRQoL呼吸困難好轉活動增加健康相關生活質量變差糾正生理機能失調COPD運動能力改善減少急性加重HRQoL擴張氣道緩解氣體陷閉HRQoL↑COPD治療的核心當前第17頁\共有44頁\編于星期一\0點膽堿能性氣道收縮在COPD發(fā)病機制中的地位膽堿能性氣道收縮引起COPD氣流受限，氣體陷閉，肺過度充氣的主要可逆機制抗膽堿能藥物作用機理思力華如何積極影響疾病進程主要內容當前第18頁\共有44頁\編于星期一\0點正常人COPD患者迷走神經張力抗膽堿能藥物氣道阻力

1/半徑4乙酰膽堿BarnesPJ(1999)同等的迷走神經張力對COPD患者的氣道阻力具有更顯著的影響迷走神經張力增高是造成COPD氣道狹窄最主要的可逆因素當前第19頁\共有44頁\編于星期一\0點思力華(噻托溴銨)治療6周時肺功能參數ICFVCFEV1TLCFRC*P<0.01,?P<0.001

vs安慰劑?*SVCRV?????思力華?–安慰劑(L)Maltaisetal.Chest2005;128:1168-78增加深吸氣量(IC)210mL改善氣體陷閉增加FEV1230mLFVC410mL擴張支氣管當前第20頁\共有44頁\編于星期一\0點輕度FEV1≥80%預計值

中度FEV1

80-50%預計值重度FEV150-30%預計值

極重度

FEV1<30%預計值避免高風險因素接種疫苗

按需加入短效支氣管擴張劑常規(guī)加入一個或多個長效支氣管擴張劑加康復治療若有伴有反復急性加重,加吸入型糖皮質激素伴有慢性呼吸衰竭需長期氧療或考慮手術治療GOLD2008支氣管擴張劑是控制COPD癥狀的核心治療措施(A級證據)當前第21頁\共有44頁\編于星期一\0點首選思力華（噻托溴銨）長期維持治療

強效緩解氣體陷閉膽堿能神經張力增高是COPD發(fā)病機理中的主要可逆因素持續(xù)非特異性炎癥致膽堿能張力增高COPD患者氣道中M受體表達增加思力華?(噻托溴銨)是一個強效、長效抗膽堿支氣管擴張劑針對性抗膽堿作用機制，強效擴張氣道，緩解氣體陷閉針對性抗膽堿作用機制，支擴療效優(yōu)于LABA/LABA+ICS用藥安全性優(yōu)于LABA/LABA+ICS其他支擴劑缺少氣體陷閉研究，沒有完整研究數據當前第22頁\共有44頁\編于星期一\0點M3受體擴張支氣管迷走神經乙酰膽堿氣道阻塞長效擴張支氣管阻斷M3受體思力華?M1受體起信息傳遞作用，促進膽堿能神經反射，從而引起支氣管收縮M2受體抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張M3受體介導乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多思力華?高度特異性的長效M3受體阻滯劑思力華?一天一次，24小時持續(xù)擴張氣道，保持氣流通暢思力華?：獨一無二的M3受體阻斷機制，能持續(xù)24小時保持氣道通暢，同時減少粘液分泌1,21、CasaburiR,MahlerDA,JonesPW,etal.Along-termevaluationofonce-dailyinhaledtiotropiuminchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ.2002;19:217-224.2、DisseB,SpeckGA,RomingerKL,etal.Tiotropium(Spiriva):mechanisticalconsiderationsandclinicalprofileinobstructivelungdisease.LifeSci1999;64(6/7):457-464.當前第23頁\共有44頁\編于星期一\0點膽堿能性氣道收縮在COPD發(fā)病機制中的地位膽堿能性氣道收縮引起COPD氣流受限，氣體陷閉，肺過度充氣的主要可逆機制抗膽堿能藥物作用機理思力華如何積極影響疾病進程主要內容當前第24頁\共有44頁\編于星期一\0點COPD治療目標緩解癥狀改善運動耐受性改善健康狀況預防和治療病情加重短期GOLD2008長期

預防和治療并發(fā)癥預防疾病進展降低死亡率更好地生活，延長壽命當前第25頁\共有44頁\編于星期一\0點

思力華?

改善肺功能(FEV1)

影響COPD疾病進程的核心因素思力華?改善FEV1COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC影響COPD的臨床進程減少急性加重改善呼吸困難改善活動受限糾正生理機能失調提高運動能力提高健康相關生活質量當前第26頁\共有44頁\編于星期一\0點噻托溴銨PM

(n=35)Time(hours)9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴銨AM

(n=37)安慰劑(n=33)FEV1(L)P<0.01tiotropiumAMandPMversus

placeboCalverleyPetal.Thorax(2003)思力華(噻托溴銨)24小時持續(xù)擴張氣道當前第27頁\共有44頁\編于星期一\0點6121824303642481.10第30天(穩(wěn)態(tài))001月數*********87-103mL1.001.201.301.401.50支氣管擴張劑應用前

FEV1(L)

噻托溴銨

n=2494對照組n=2363基線TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54UPLIFT研究證實思力華(噻托溴銨）持續(xù)4年顯著穩(wěn)定改善患者FEV1

谷值(P<0.001)

當前第28頁\共有44頁\編于星期一\0點研究證實，FEV1與COPD急性加重具有相關性FEV1<50%是COPD急性加重的危險因素FEV1%預計值與COPD急性加重的比值比(OR)為1.26(p<0.001)VincentS.FanCOPD:2007,4:29–39COPD無急性加重的天數>29%23-29%<23%01002003004000.000.250.500.751.00天FEV1與COPD急性加重發(fā)作的相關性當前第29頁\共有44頁\編于星期一\0點思力華?

減少急性加重

影響COPD疾病進程的其它相關因素

影響COPD的臨床進程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動受限提高運動能力提高健康相關生活質量思力華?

改善FEV1糾正生理機能失調當前第30頁\共有44頁\編于星期一\0點UPLIFT研究證實與對照組相比,

思力華?使首次急性加重的發(fā)生時間顯著延后思力華?組(N=2986)對照組(N=3006)兩組差異(月)中位數(95%CI)中位數(95%CI)中位首次急性加重時間(月)16.7

(14.9,17.9)12.5

(11.5,13.8)-4.1延長患者首次急性加重時間4.1個月

TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.當前第31頁\共有44頁\編于星期一\0點UPLIFT研究證實與對照組相比,

思力華?顯著降低患者急性加重次數思力華?均值(SE)對照組均值(SE)相對危險比95%CIP-值#急性加重次數/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.81,0.91<0.001與對照組相比,思力華?降低14%的年急性加重次數TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.當前第32頁\共有44頁\編于星期一\0點UPLIFT研究證實與對照組相比,思力華?

顯著減少患者因急性加重導致的住院風險風險比=0.86,(95%CI,0.78,0.95)p=0.002

(log-ranktest)急性加重住院概率（％）月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.降低急性加重住院風險14%當前第33頁\共有44頁\編于星期一\0點

思力華?

改善呼吸困難

影響COPD疾病進程的其它相關因素COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動受限糾正生理機能失調提高運動能力提高健康相關生活質量影響COPD的臨床進程思力華?

改善FEV1改善健康狀況當前第34頁\共有44頁\編于星期一\0點TDI總評分的臨床意義-1

輕度惡化–由于氣促加劇而從事較輕工作和/或減少日?；顒訒r間，包括任何比目前情況減退的表現0

無變化

–沒有因氣促所致的活動能力改變+1

輕度改善–由于氣促改善活動能力可以恢復至減退前水平或日常生活自理的能力比過去提高TDI總評分改善達到1分或以上，才具有臨床意義的改善WitekTJJr,MahlerDA.AmJRespirCritCareMed.2001:163:A316.當前第35頁\共有44頁\編于星期一\0點

長期使用思力華?

持續(xù)緩解呼吸困難

為期1年思力華?研究：1765092260344安慰劑(n=325)噻托溴銨(n=507)*P<0.0001*****天TDI總評分均值ΔT-P=1.14CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)TDI評分改變-0.50.00.51.01.5當前第36頁\共有44頁\編于星期一\0點

思力華?

提高運動耐力

影響COPD疾病進程的其它相關因素影響COPD的臨床進程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動受限糾正生理機能失調提高運動能力提高健康相關生活質量思力華?

改善FEV1當前第37頁\共有44頁\編于星期一\0點*P<0.05,**P<0.01*基線=1分7秒

(13.6%)=1分45秒(21.4%)8分12秒**思力華(n=96)安慰劑(n=91)AdaptedfromO’Donnell

etal.

EurRespirJ(2004)思力華組運動耐受時間顯著提高，從8分提高到10分思力華?

顯著提高COPD患者的運動耐受時間891011-5051015202530354045天運動耐受時間(分)當前第38頁\共有44頁\編于星期一\0點

思力華?

提高健康相關生活質量

影響COPD臨床進程的其它相關因素影響COPD的臨床進程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動受限糾正生理機能失調提高運動能力提高健康相關生活質量思力華?改善FEV1當前第39頁\共有44頁\編于星期一\0點圣-喬治呼吸問卷(SGRQ)

癥狀

–

呼吸道癥狀導致的不適感

活動 –

呼吸困難對體力活動及運動能力的干擾

影響

–

疾病相關社會心理影響

總評分

–

健康狀況的總體情況分值下降意味著