心率失常進展

心率失常進展第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二

心律失常藥物治療至今還是一個難題，使不少內科醫(yī)生望而生畏；1）難以判斷藥物治療效果；2）難以評價遠期治療，得/失之比；3）抗心律失常作用與促心律失常作用并存；4）開發(fā)的新藥（安全、有效）不多；5）到底哪些心律失常需要藥物治療。這就需要心內科長期經(jīng)驗的積累，也需要借鑒別人成功和失敗的經(jīng)驗。因此，要完整準確地講清楚這個題目是困難的。下面僅就當前這個方面的一些動態(tài)作一介紹。

第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（一）歷史與現(xiàn)狀

1、心律失常治療的現(xiàn)狀

（1）緩慢性心律失常——人工心臟起搏治療；

（2）快速性心律失常——射頻消融治療；

（3）致命性VT/Vf——ICD（埋藏式體內除

顫起搏器）

（4）薄弱環(huán)節(jié)——藥物治療。

第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二2、心律失常藥物的現(xiàn)狀

（1）過去沿用的藥物逐步被否定和淘汰

（2）新研制的藥物還未得到循證醫(yī)學的認可

（3）基礎電生理的發(fā)展為新藥的開發(fā)奠定了

良好的基礎

（4）預計藥物治療會有較快的發(fā)展。

第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二3、心律失常藥物治療的歷史

（1）50年代以前，奎尼丁為抗心律失常的主藥；

（2）50——60年代，普魯卡因酰胺為治療室性

心律失常的主藥；

（3）60年代，利多卡因在CCU中廣泛應用，心

得安、異搏定、胺碘酮推向臨床，心律失

常的藥物治療進入了一個新的時代；

第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（4）70年代合成英卡胺、氟卡胺把I類藥物的應

用推至全盛時期；

（5）70——80年代，利多卡因、心律平、胺碘

酮成為抗心律失常的主藥；

（6）90年代，CAST等試驗對I類藥物的作用有

所否定，藥物治療的注意力轉向III類藥物；

對III類藥的優(yōu)缺點有所評價，尚無定論。

第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（二）、進展

回顧心律失常治療的歷史和現(xiàn)狀

（1）心電圖解決了心律失常的診斷問題；

（2）臨床電生理研究解決了心律失常的發(fā)生機

制，并帶來了射頻消融治療的結果；

（3）人工心臟起搏，直流電復律和除顫解決了

藥物治療不能解決的問題；

（4）藥物治療是當今心律失常治療中的薄弱環(huán)節(jié)；

（5）應用分子生物學的方法研究心律失常，也許

是今后的方向之一，可能為藥物治療帶來新

的希望。

第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二近年來，心律失常藥物治療方面的進展有以下幾個方面：

1、基礎心臟電生理的進展。

（1）心肌細胞動作電位的離子流組成已清楚

0相INa

1相ItoIcLca

2相Ica-LIkurIkrIksIkur

3相IkrIks

4相Ik1IkachIkatp

第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（2）不同物種不同組織在通道組成上有區(qū)別：①人體心房肌有Ikur，心室肌無Ikur，發(fā)展Ikur阻滯劑治療AF；②豚鼠心肌Ikr、Iks均等；③人體Ikr占2/3，Iks占1/3，Ikr阻滯劑對人體影響大；④兔、貓只有Ikr，Iks缺失；⑤SAV、AVN的INa不發(fā)達或缺失，而Ik1也不足；⑥心房肌細胞Ikach，Ikado豐富，受迷走神經(jīng)影響大；⑦人心房肌Ito，Ikur均有，心室肌只有Ito。由此可見，要了解藥物作用的差別，或探索新的藥物必須先搞清基本電生理特征和物種、組織在基本電生理上的差別，才能正確地評價藥物。第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二（3）藥物作用的靶點和效應①鈉通道，Ina阻滯，降低自律性，減慢傳導；a、開放態(tài)，失活態(tài)阻滯b、使用依賴阻滯c、病態(tài)親和力增加，IC類應用危險性；d、鈉通道阻滯速率，IB、IA、IC。②鈣通道,Ica-L,Ica-Ta、平坦期電滾b、電機械偶聯(lián)c、（SAN）起搏細胞，AVN傳導細胞動作電流d、抗心房肌細胞電重構，Ica-T，有效防治AF③鈣通道，鉀流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二a、Ik依動力學、電壓依賴藥物反應不同，有Ikr，Iks，Ikur之別IkrIks激活電壓-50mv-最大半激活電壓-20mv+20mv到0mv出現(xiàn)內向整流+-線性電壓電流關系-+心率慢+-心率快+++第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二b、不同的Ik障礙擠成不同的疾患Iks缺失LQTs1Ikr缺失LQTs2c、電重構改變鉀流AF中降低瞬間外向鉀流，但AF的APD縮短是由1Ito下降，保持復極電壓增高，激活Ikr；2Ica-L下降，二者使AF的APD縮短。第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二④氯通道，Icla、正常靜息態(tài)Icl是內向，帶進負電荷，實際效果是外向電流，b、動作電位1，2相，Icl是外向，負電荷移出細胞外，實際效果是內向電流，c、Icl被cAMP激活，因此氯流也稱Icl、cAMP。⑤靶點特異性a、高度選擇性制劑，Ikr阻滯dofetilide，E4031，sematilide，almokalant，d-sotalol；Ib類利多卡因的選擇性也很強。b、選擇性不太強的制劑：Amiodarone，Elecainide，propafanone，Azimilide。第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二⑥電重構對靶點特異性的影響a、電重構后改變心肌組織對通道阻滯劑影響b、AF：Ito，Ica-L使APD縮短，減弱了通道阻滯劑延長APD的作用使III類抗顫藥物失效。c、心房擴張，Ito，Ica-L下降d、心衰心肌，Ito下降e、MI邊緣心肌：Ina，Ica下降

第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二2、關于抗心律失常藥物的分類

至今抗心律失常藥物不過二十余種，歷來應用Willims分類，把抗心律失常藥物分為：

I類：以鈉通道阻抗滯為主，通過減慢傳導達到抗心律失

常目的；

II類：β受體阻滯劑，通過β受體阻滯到抗心律失常目的；

Ⅲ類：鉀通道阻滯劑，通過延長有效不應期達到抗心律失

常目的；

Ⅳ類：鈣通道阻滯劑，心肌細胞有的電活性為鈣依賴，抑

制鈣內流起抗心律失常作用。

第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二

但是，Willims分類具有明顯的不足；

（1）任一具體的抗心律失常藥物，并不像

Willims分類那么簡單，一個藥物有時作

用于多種通道，多種受體；

（2）通道阻滯劑起抗心律失常作用，但通道

和受體的激動劑也起抗心律失常作用；

（3）有些新藥不能按Willims分類歸于任何一

類抗心律失常藥；

（4）該分類并不能把常用的一些抗心律失常

藥都包括在內。

第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二由此產生了“SicilianGamkit”新的抗心律失常藥物分類：

1）Siciliam分類不再把抗心律失常藥物分成幾

類，它僅列出了藥物作用的位點，如胺碘酮

對鈉通道、鈣通道、鉀通道、α受體、β受

體都有阻滯作用，不過以鉀通道阻滯最強。

第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二2）另外，還指出了藥物與通道不同狀態(tài)結合的親和力，通道有靜息態(tài)、激活態(tài)和失活態(tài)，如奎尼丁與激活狀態(tài)的鈉通道親和力最強。

第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二3）分類中也說明了藥物通道或受體結合后的解離常數(shù)；如從鈉通道阻滯到恢復所需的時間常數(shù)，分恢復快的鈉通道阻滯劑（小于300ms）如莫雷西嗪，恢復慢的（大于1500ms）如氟卡尼，恢復中等的（200——1500ms）如心律平。

第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二4）該分類中也包括了通道的激動劑，α、β、M2、P受體的阻滯劑或激動劑，還包括了對離子泵作用的藥物?？梢奡iciliam分類比Willims分類復雜得多，使初學者不易掌握。

第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二有鑒于此，有些學者建議在Willims分類的基礎上進行改良，制定一既實用又容易掌握的抗心律失常藥物的分類。

第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二實用抗心律失常藥物的分類

類別 作用通道或受體 復極時間 代表藥物

IA Na++通道阻滯++ 延長+ Quinidine.Procainamide.

IB Na++通道阻滯+ 縮短 Lidocaine,Phenytoin,

Mexilatine,Tocainide

IC Na++通道阻滯+++ 不變 Propafenone,Flecainide,

IB/IC Na++通道阻滯+++ 縮短 Moricizine

II β-阻滯 不變

心臟選擇性 Atenolol,metaprolol,Esmlol 非心臟選擇性 Nadlol,Propraolol,Sotalol

第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二

III Ikr阻滯 延長+++Dofetilide(III),Sotalol(II/III),

Amiodarone(I/II/III)

Ina（2相)激活延長++ Ibutilide(III)

NE排空+Ikr阻滯延長+++ Bretylium(NE下降/III)

IV Ca++內流阻滯 不變 Verapamil,Diltiazem,Bepridil.

其它 鉀通道開放劑 縮短 Adenosine

M2受體阻滯 縮短 Atropine

Na+/K+泵阻滯 縮短 Digoxin

第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二3、理想的抗心律失常的藥物

1）提高致顫閾值，抑制心速誘發(fā)。

2）抑制觸發(fā)因素，如控制室早，減慢竇律。

3）對病態(tài)組織敏感性增加，如利多卡因對缺

血心肌。

4）對多種心率都有效。

第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二5）合適的藥物動力學，吸收快，半衰期長。

6）口服和靜注同樣有效。

7）對心律失常和心律失常標志（QT延長、

QRS寬）同樣有效。

8）對心臟副作用小。

9）正性頻率依賴作用。

10）心臟選擇性離子通道阻滯。

第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二4、心律失常治療目標

1）糾治傳導異常

2）糾治復極異常

3）阻滯伸展激活通道，該通道在左心衰、血

管心臟重構和心律失常中發(fā)揮作用。

第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二心律失常種類 機制 易損點 代表藥物1、不相稱竇速 正常自律性增高 降低4相除極β阻滯劑 某些特性VT Na+阻滯劑2、異位房速 異常自律性增高 提高最大舒M2激動劑張期電位（過極化）Na+、Ca++ 降低4相除極 阻滯劑3、加速性室性異常自律性增高降低4相除極Ca++、自主節(jié)律 Na+阻滯劑4、尖端扭轉性EAD觸發(fā)活性縮短APDβ激動劑，VT 抑制EAD抗迷走藥物，

Ca++阻滯劑； Mg++；β阻滯劑

5、抗心律失常藥物選擇第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二5、洋地黃引起DAD觸發(fā)活性降低Ca++負荷，Ca++阻滯劑；

的心律失常 抑制DADNa+阻滯劑

6、某些自律性DAD觸發(fā)活性降低Ca++負荷Ca++阻滯劑

介導VT抑制DADNa+阻滯劑

7、I型AFL Na+依賴折返 房的Na+阻滯劑

長應激間隙 抑制傳導和（IB類除外）

應激性

8、環(huán)行性心速

（WPS） 同上 同上 同上

9、持續(xù)單形性Na+依賴折返抑制傳導和應激性室的Na+阻滯劑

VT長應激間隙

10、II型AFL Na+依賴折返延長不應期 K+阻滯劑

短應激間隙

第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二11、房顫 Na+依賴折返延長不應期 K+阻滯劑

短應激間隙

12、環(huán)行性心速Na+依賴折返延長不應期 胺碘酮

（WPW）短應激間隙 Sotalol

13、多形性VT，Na+依賴折返 奎尼丁，普酰胺

持續(xù)單形性VT短應激間隙 延長不應期雙異丙吡胺

14、束支折返 Na+依賴折返延長不應期奎尼丁，普酰胺，

短應激間隙 雙異丙吡胺

15、室顫 Na+依賴折返延長不應期溴芐胺

短應激間隙

16、AVN折返Ca++依賴折返抑制傳導和Ca++阻滯劑

心速 應激性

17、環(huán)形性心速Ca++依賴折返抑制傳導和Ca++阻滯劑

（WPW） 應激性

18、異搏定敏感Ca++依賴折返抑制傳導和Ca++阻滯劑

VT 應激性

第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二6、延長復極控制心律失常藥物的前途

1）現(xiàn)在常用藥物：胺碘酮、Sotalol

2）Sotalol：CAST試驗表明它優(yōu)于I類藥物。

ESVEM實驗防治VT/VF猝死優(yōu)于I類藥物。

有效地控制心臟術后AF。

控制心律失常復發(fā)優(yōu)于I類藥物。

3）胺碘酮：對利多卡因因無效的VT/VF有效；

對EF下降和心功能不全的VT有效、安全、

降低猝死率、優(yōu)于其它I、III類藥物；維

持竇律優(yōu)于其它抗心律失常藥物。

第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二4）靜注與口服胺碘酮的區(qū)別?？诜返馔笥?個月，電復律后SAN可能被抑制但臨時靜注胺碘酮后電復律、SAN不會受抑制。

靜脈口服

延長復極時間（房和室）±++++

減慢傳導速度（房和室）++++

減慢竇律++++

延長AVN傳導++

延長AVN不應期+++++

延長心房肌不應期±+++

延長心室肌不應期±+++

非競爭性α-，β-阻滯劑+++

第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二7、純III類藥物應用前景：

1）純III類藥物：指導阻滯延遲整流性鉀流的藥

物，尤其阻滯IKr為主的藥物；

2）純III類藥物的特征：

(1）選擇性延長復極時間和不應期；

(2）提高房和室的致顫閾值；

(3）降低室的除顫閾值；

(4）減少VT率，防止VT惡化成VF；

(5）減少電刺激誘發(fā)VT/VF的發(fā)生率；

(6）對室早有弱的抑制作用；

(7）無或極少有負性肌力作用；

(8）對復極時間表現(xiàn)反轉使用依賴；

(9）可誘發(fā)Tdp。第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二可見純III類藥物存在Achille’sheel問題，如何發(fā)展這類藥物？

3）開發(fā)Iks阻滯劑：

(1)胺碘酮非純III類藥物；

(2)Azimilide阻滯Iks也阻滯Ikr；

(3)Iks阻滯的表現(xiàn)：

a.正性頻率依賴

b.心速時藥效發(fā)揮作用大

c.極少產生Tdp,不產生EAD

第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二8、心律失常治療，主要有三個問題：

1）早搏治療，消除或緩解癥狀：

(1)房性早搏，一般不需治療，

僅對哪些可能觸AF/AFL

或PSVT者需加以控制，常用

小劑量β阻滯劑，強化治療可

選IA和III類藥物，Ic類藥物

不主張應用。第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期二

(2）室性早搏，治療中最混亂的問題，無章可依，現(xiàn)在的原則：

a.無器質性心臟病者，室早不增加危險性，藥物治療的危險/安全比值不支技藥物治療。也有報告，在無