胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)理與診斷課件

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)理與診斷

1腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)理2腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素3腹膜轉(zhuǎn)移的診斷4腹膜轉(zhuǎn)移的分期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的定義與概述早期診斷難發(fā)生率高生存期短接近20%的胃癌患者在術(shù)前或術(shù)中即被診斷有腹膜轉(zhuǎn)移。超過50%的患者在實(shí)施了根治性切除手術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移2。腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性的患者5年生存率僅為12.3%腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者5年生存率僅為8.3%3。腹膜轉(zhuǎn)移以微轉(zhuǎn)移為主,從腹腔內(nèi)癌細(xì)胞存在到形成肉眼腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)需要6-8個(gè)月，現(xiàn)行的診斷方式早期檢出率低1。1.MontoriG,etal.IntJSurgOncol.2014;2014:912418.2.YonemuraY,etal.EurJSurgOncol.2006;32(6):602-606.3.NashimotoA,etal.GastricCancer.2013;16(1):1-27.所謂的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，是指胃癌原發(fā)灶癌細(xì)胞經(jīng)血行或淋巴腹膜轉(zhuǎn)移或腹膜直接種植生長(zhǎng)所致的癌癥轉(zhuǎn)移形式。3腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)理：種子-土壤學(xué)說

1.FidlerIJ.NatRevCancer.2003Jun;3(6);453-8.

腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移發(fā)生取決于：腫瘤細(xì)胞（種子）和腹膜（土壤）的微環(huán)境種子：腫瘤細(xì)胞土壤：腹膜4腹膜自身特異性結(jié)構(gòu)易于“播種”A活性炭染色的淋巴孔B電子顯微鏡下的淋巴孔淋巴孔是指毛細(xì)淋巴管在漿膜的開口處，連接腹膜下淋巴管和乳斑區(qū)淋巴孔在遠(yuǎn)端播種中至關(guān)重要，而淋巴孔僅特異性的分布于橫膈膜、腸系膜、網(wǎng)膜和盆腔腹膜的漿膜表面，在肝、脾、胃和小腸的漿膜表面均不分布1-2。Al-ShammaaHA,etal.WorldJGastroenterol.2008;14(8):1159–1166.YonemuraY,etal.EurJSurgOncol.2006;32(6):602-6.5乳斑區(qū)是癌細(xì)胞定植的主要場(chǎng)所腹膜乳斑是腹膜上由免疫細(xì)胞圍繞血管網(wǎng)組成的特殊免疫結(jié)構(gòu),屬于一種次級(jí)淋巴器官。它由巨噬細(xì)胞聚集圍繞著血管網(wǎng)構(gòu)成的，在腹腔內(nèi)主要集中在大網(wǎng)膜上。乳斑具有亞中孔樣結(jié)構(gòu),此處缺乏連續(xù)的間皮細(xì)胞層（腹膜孔結(jié)構(gòu)），其特異的生理功能及其局部脈管系統(tǒng)是游離腫瘤細(xì)胞定植的主要原因。非特異性脂酶染色的乳斑形態(tài)

小鼠腹腔接種綠色熒光蛋白標(biāo)記的胃癌腫瘤細(xì)胞2-3周后顯示：腫瘤僅定植于腹膜大網(wǎng)膜的乳斑區(qū)。免疫組織化學(xué)進(jìn)一步證實(shí)：常規(guī)腹膜無(wú)腫瘤細(xì)胞定植。MochizukiY,etal.ClinExpMetastasis.2004;21(1):39-47.6

腹膜微環(huán)境改變形成“土壤”轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)（ECM）合成，參與其生成與成熟ECM可為?1-整聯(lián)蛋白和CD44H提供配合基促使癌細(xì)胞浸潤(rùn)并黏附于腹膜1.AhmedN,etal.ClinExpMet.2005;22:391–402.2.BorderWA,etal.NEnglJMed.1994;331:1286–1292.3.MargettsPJ,etal.PeritDialInt.2005;25:S15–S174.HironobuL.CurrOpinRheumatol.2002;14:681–685.MiyazonoK,etal.CancerSci.2003;94:230–234.72腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素3腹膜轉(zhuǎn)移的診斷4腹膜轉(zhuǎn)移的分期1腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)理腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子1術(shù)前腫瘤大小腫瘤類型(淺表/隆起型對(duì)潰瘍/彌散型)組織學(xué)(分化良好/中度/差及粘液型)CA19-9白蛋白淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）術(shù)后T分期(T1/T2/T3/T4)N分期(N-/N+)TNM分期(I/II/III/IV)淋巴管浸潤(rùn)靜脈浸潤(rùn)1.OhiM,etal.AnticancerRes.2015;35(6):3511-8.術(shù)前和術(shù)后臨床病理學(xué)特征與腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)系秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)術(shù)前和術(shù)后因素與腹膜轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，上述是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素9腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子1腹膜轉(zhuǎn)移術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)因素的多元分析

1.OhiM,etal.AnticancerRes.2015;35(6):3511-8.變量OR95%CIP腫瘤類型（潰瘍型、彌散/淺表型、隆起型）16.933.79-75.610.0002組織學(xué)（中度分化、粘液型、與低度/良好分化）7.661.0-59.670.05CA19-9（>37/≤37U/ml）2.851.26-6.460.012淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（≤1,110/>1,110×103/ml）3.701.42-9.620.0074界定高危人群，有助于腹膜轉(zhuǎn)移的盡早診斷多變量回歸模型進(jìn)一步驗(yàn)證術(shù)前因素與腹膜轉(zhuǎn)移的相關(guān)性10腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子11.OhiM,etal.AnticancerRes.2015;35(6):3511-8.將術(shù)前腫瘤生物學(xué)特征和血清標(biāo)志物聯(lián)合檢查，鑒別腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的曲線下面積（AUC）值的可能性接近90%，具有極高的敏感性和特異性。術(shù)前腫瘤生物學(xué)特征包括：原發(fā)灶的大小、形態(tài)和位置血清標(biāo)志物包括：癌胚抗原（CEA）、糖類抗原CA199、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）11漿膜分型1漿膜分型

外觀形態(tài)

正常型

胃癌底部相應(yīng)處漿膜的色澤、形態(tài)與非癌底部漿膜完全一樣；輕輕觸捏漿膜亦無(wú)凹陷出現(xiàn)

反應(yīng)型

胃癌漿膜呈灰白色，或淺暗紅色，表面光滑或輕微粗糙，邊界不清

結(jié)節(jié)型

胃癌漿膜面有數(shù)個(gè)明顯突起，呈結(jié)節(jié)狀，多如黃豆大小

腱狀型

癌底部漿膜光滑發(fā)亮呈腱膜樣外觀，邊界不清楚，漿膜改變范圍大于胃腔內(nèi)癌底大小

多彩彌漫型

漿膜面呈暗灰色、暗紅色或暗紅與灰白、淡黃相間，漿膜面上偶可見數(shù)個(gè)粟粒大小微?；蚺轄钗?，有時(shí)可有彎曲、纖細(xì)的血管網(wǎng)爬行，漿膜改變范圍廣泛，呈彌漫狀，境界甚難確定

苔狀型

呈不規(guī)則片狀、白色稍突起的矮絨狀，宛如苔蘚，或呈點(diǎn)狀彌散的小白粒

1.SunZ,etal.AnnSurgOncol2011;18:1068–108012漿膜分型的預(yù)后價(jià)值11.SunZ,etal.AnnSurgOncol2011;18:1068–1080按肉眼漿膜分型，接受潛在根治性手術(shù)患者的生存曲線：a.所有胃癌患者（P<0.001）；b.腹腔脫落癌細(xì)胞檢查陽(yáng)性的胃癌患者（P=0.493）；c.腹腔脫落癌細(xì)胞檢查陰性的胃癌患者（P<0.001）手術(shù)后時(shí)間（月）手術(shù)后時(shí)間（月）手術(shù)后時(shí)間（月）c生存率b生存率a生存率反應(yīng)型結(jié)節(jié)型腱狀型多彩彌漫型反應(yīng)型結(jié)節(jié)型腱狀型多彩彌漫型反應(yīng)型結(jié)節(jié)型腱狀型多彩彌漫型133腹膜轉(zhuǎn)移的診斷4腹膜轉(zhuǎn)移的分期1腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)理2腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷影像學(xué)檢查診斷性腹腔鏡檢查腹腔脫落癌細(xì)胞檢查腹水細(xì)胞分子生物學(xué)分析血清標(biāo)記物檢測(cè)15影像學(xué)檢查：

Meta分析顯示CT的診斷價(jià)值最高1一項(xiàng)meta分析比較四種影像學(xué)檢查的敏感性和特異性BrJRadiol.2013;86(1029):20130290.中國(guó)實(shí)用外科雜志.2000;20(1):57.中外健康文摘.2009;6(22)237-240.優(yōu)點(diǎn)：無(wú)創(chuàng)，相對(duì)廉價(jià)缺點(diǎn)：準(zhǔn)確率不高；一項(xiàng)薈萃分析顯示影像檢查的特異度和敏感度不穩(wěn)定54.WorldJGastroenterol.2011;17(35):3986-3993.5.BMCGastroenterol.2011;11:19.影像學(xué)檢查敏感性(95%CI)特異性(95%CI)診斷比值比(95%CI)US0.09(0.03-0.21)0.99(0.96-1.00)10.63(1.54-73.36)EUS0.34(0.10-0.69)0.96(0.87-0.99)13.07(6.42-26.62)CT0.33(0.16-0.56)0.99(0.98-1.00)66.18(27.28-160.53)PET0.28(0.17-0.44)0.97(0.83-1.00)12.49(2.22-70.10)胃腸道動(dòng)態(tài)造影檢查：判斷腸梗阻及腸系膜受累攣縮情況，完善腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（PCI）評(píng)分16腹腔鏡探查±腹腔細(xì)胞沖洗檢測(cè)

是各大指南認(rèn)可的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診斷工具

推薦術(shù)前影像學(xué)提示T3和/N+、準(zhǔn)備直接手術(shù)者進(jìn)行腹腔鏡檢查適用于考慮放化療或手術(shù)的T1b以上患者，不適用于擬行姑息切除者應(yīng)合并腹腔沖洗檢測(cè)推薦對(duì)T3以上及懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人常規(guī)行診斷性腹腔鏡檢查，配合腹腔沖洗腹腔鏡±腹腔細(xì)胞沖洗檢測(cè)用于所有考慮為潛在可根治手術(shù)的患者1NCCNGuidelinesVersion3.2015.2.GastricCancer.2011;14:101-112.3.AnnOncol.2010;21(Suppl5):v50-4.17優(yōu)點(diǎn)：對(duì)腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估，了解腹膜轉(zhuǎn)移的分布和大小，進(jìn)而指導(dǎo)制定臨床治療策略獲得確鑿的組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)依據(jù)，可用于評(píng)估輔助治療療效及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展缺點(diǎn)：有創(chuàng)，僅能進(jìn)行二維評(píng)估診斷性腹腔鏡檢查：優(yōu)缺點(diǎn)1NCCNGuidelinesVersion3.2015.2.GastricCancer.2011;14:101-112.3.AnnOncol.2010;21(Suppl5):v50-4.4.WorldJGastroenterol.2014;20(38):13783-790.18腹水細(xì)胞分子生物學(xué)分析傳統(tǒng)的腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞是形成腹膜轉(zhuǎn)移的先決條件和胃癌的獨(dú)立預(yù)后不良因素最新版日本《胃癌處理規(guī)約》(第14版)已明確把腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞作為Ⅳ期胃癌的獨(dú)立診斷指標(biāo)

一直作為診斷腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)1.張賢坤等.中國(guó)腫瘤臨床.2008;35(15):895-899.2.日本胃癌學(xué)會(huì)：胃癌處理規(guī)約（第14版）.可發(fā)現(xiàn)肉眼無(wú)法識(shí)別的微轉(zhuǎn)移，但敏感性低19腹水細(xì)胞分子生物學(xué)分析1檢測(cè)方法檢測(cè)指標(biāo)優(yōu)缺點(diǎn)CEA、CA-125、CK20、CKl9、E-鈣粘素、?1-整聯(lián)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、Ⅳ型膠原及層粘連蛋白、VEGF，及預(yù)測(cè)因子磷酸絲氨酸磷酯酶(L3-PP)、多巴脫羧酶(DCC)、FABPl、MUC2、TFF等

中國(guó)腫瘤臨床.2008;35(15):895-899放射免疫分析法(RIA)、單抗免疫細(xì)胞化學(xué)(ICC)染色法、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)及檢測(cè)mRNA水平的RT—PCR方法和實(shí)時(shí)熒光定量RT—PCR方法優(yōu)點(diǎn)：敏感性較傳統(tǒng)腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查高，且可預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移缺點(diǎn)：缺乏公認(rèn)的分子標(biāo)志物，腹腔液標(biāo)本采集和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)高，操作復(fù)雜，費(fèi)用高，易有假陽(yáng)性20CA125+CEA+CA19-9聯(lián)合檢測(cè)

可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的篩查方法CA125預(yù)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移：靈敏度為55％，特異度為100％，準(zhǔn)確率為76％1CA125濃度一旦>35μg/L，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的概率大大增加1中國(guó)實(shí)用外科雜志2015;35(10)1068-1071CA125+CEA+CA19-9血清CA125+癌胚抗原（CEA）+CA19-9聯(lián)合檢測(cè)可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的首選篩查方法2聯(lián)合檢測(cè)可將腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度提高到69.1%不能作為確診依據(jù)，僅可輔助診斷HeCZ.BMCGastroenterol.2013;1387.214腹膜轉(zhuǎn)移的分期1腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)理2腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素3腹膜轉(zhuǎn)移的診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分期/評(píng)分系統(tǒng)日本胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分期Gilly腹膜轉(zhuǎn)移分期系統(tǒng)(Lyon評(píng)分)休格貝克腹膜癌指數(shù)(PCI)23日本胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分期（推薦）PX：有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移不明者P0：無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移P1：有腹膜轉(zhuǎn)移日本胃癌處理規(guī)約（第14版）日本胃癌處理規(guī)約（第13版）PX：有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移不明者P0：無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移P1：僅附近腹膜轉(zhuǎn)移P2：遠(yuǎn)隔少數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移P3：遠(yuǎn)隔多數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移注：僅卵巢轉(zhuǎn)移列為P2日本胃癌處理規(guī)約（計(jì)劃）1.日本胃癌學(xué)會(huì)：胃癌處理規(guī)約（第14版）.2.MontoriG,etal.IntJSurgOncol.2014;2014:912418.PX：有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移不明者P0：無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移P1a：局限性轉(zhuǎn)移（至僅局限在胃、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、橫結(jié)腸膜前葉、胰腺膜、脾臟等附近的腹膜）P1b：轉(zhuǎn)移至上腹部（橫結(jié)腸到臟側(cè)的腹膜）P1c：轉(zhuǎn)移至中下腹部P1x：確定腹膜轉(zhuǎn)移，但無(wú)法判斷具體分布24日本胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分期（推薦）CYX：未行腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查CY0：腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)癌細(xì)胞CY1：腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查有癌細(xì)胞CY1是M1，殘留度R1(cy+)腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查(CY)1.日本胃癌學(xué)會(huì)：胃癌處理規(guī)約（第14版）.2.MontoriG,etal.IntJSurgOncol.2014;2014:912418.25休格貝克腹膜癌指數(shù)(PCI)如圖所示：PCI指數(shù)首先將腹膜分為13個(gè)區(qū)，即0-13區(qū)評(píng)估每個(gè)區(qū)域的分?jǐn)?shù)：LSO(0分)未見腫瘤；LS1(1分)腫瘤直徑＜0.5cm；

LS2(2分)腫瘤直徑＞0.5--＜5cm；

LS3(3分)腫瘤直徑≥5cm或腫瘤融合對(duì)所有區(qū)域進(jìn)行分?jǐn)?shù)累加，給予0-39分的打分。YonemuraY,etal.WorldJGastrointestOncol2010;2(2):85-97.LS0未見腫瘤LS1腫瘤＜0.5cmLS2腫瘤＜5cmLS3腫瘤≥5cm或腫瘤融合26PCI與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性