第3章-遺傳病的診斷與防治

第一節(jié)遺傳病的診斷

一般診斷遺傳學特殊診斷

出生前診斷按診斷方法按診斷時間臨床診斷癥狀前診斷當前第1頁\共有59頁\編于星期六\13點一般診斷方法病史采集、癥狀和體征檢查、實驗室檢查、輔助性器械檢查遺傳學特殊診斷方法染色體和性染色質(zhì)檢查、特殊酶和蛋白質(zhì)的生化分析、攜帶者檢出、系譜分析、產(chǎn)前診斷、基因診斷。

診斷方法當前第2頁\共有59頁\編于星期六\13點概念：醫(yī)務(wù)工作者根據(jù)患者已出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)進行疾病的診斷分析和遺傳方式的判斷，是遺傳病診斷的主要內(nèi)容。一、臨床診斷（臨癥診斷）按診斷時間當前第3頁\共有59頁\編于星期六\13點方法詢問病史、體格檢查系譜分析染色體和性染色質(zhì)的檢查生化檢查基因診斷當前第4頁\共有59頁\編于星期六\13點（一）詢問病史、體格檢查1.詢問病史婚姻史家族史生育史當前第5頁\共有59頁\編于星期六\13點2.癥狀和體征

案例

某嬰兒出生后母乳喂養(yǎng)，幾天后出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重，1星期之后出肝臟損害癥狀和黃疸、腹水。隨后，出現(xiàn)白內(nèi)障，并表現(xiàn)出智力發(fā)育障礙和生長發(fā)育障礙，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等癥狀。最終因肝功能衰竭或感染致死。

當前第6頁\共有59頁\編于星期六\13點案例分析

嬰兒出生后1~2星期出現(xiàn)黃疸并伴有嘔吐和肝脾腫大等癥狀，應(yīng)即懷疑患有半乳糖血癥。該病系半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏所致，為常染色體隱性遺傳。本癥可通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)患者。若能及時采取措施，嚴格限制嬰兒飲食中的半乳糖成分，則癥狀可得到較好的控制。

當前第7頁\共有59頁\編于星期六\13點(二)系譜分析

目的：是否為遺傳病患者？遺傳方式？注意事項：獲得完整、準確、詳細、可靠的資料

四要四不要要親自診查，不要只聽咨詢者口述；要使系譜中成員足夠多，不要系譜不完整；要注意患者及家屬心理狀態(tài)，不要使材料不真實；要注意遺傳異質(zhì)性等不典型系譜，不要輕率下結(jié)論；當前第8頁\共有59頁\編于星期六\13點案例單純性多指畸形(常顯)，共調(diào)查了115個家庭，子代中均有此種多指畸形，其中91對婚配類型為受累者×正常，24對為正常×正常。根據(jù)AD家系譜特點，理論上115個家庭中親代應(yīng)有115個患者，說明其中有24人是不外顯者。12123451234Ⅰ

ⅡⅢ

當前第9頁\共有59頁\編于星期六\13點案例有些遺傳病在出生時就已出現(xiàn)，是先天的。但有些遺傳病到一定發(fā)育階段才出現(xiàn)。如：黑蒙性白癡兒童時期面肩肱型肌營養(yǎng)不良2~45歲肢帶型肌營養(yǎng)不良青春期遺傳性舞蹈病15~60歲

當前第10頁\共有59頁\編于星期六\13點遺傳異質(zhì)性

概念：是指表現(xiàn)型一致的個體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型。

案例一對夫婦均為先天性聾啞(AR)，但所生子女全部正常

，為什么？當前第11頁\共有59頁\編于星期六\13點案例分析

先天性聾啞(常隱)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。夫婦均為聾啞，而所生子女全部正常，說明這對夫婦的聾啞基因缺陷不在同一位點。設(shè)：d和e分別代表著2個有關(guān)的隱性致病基因父親基因型母親基因型

ddEE×DDee

精子dEDe卵子

DdEe

子代他們的子女全是雜合子DdEe，每個基因位點上都有一個顯性的正常等位基因，因此都是正常聽覺。當前第12頁\共有59頁\編于星期六\13點(三)染色體和性染色質(zhì)的檢查1.染色體檢查(核型分析)

目的：確診染色體病

標本來源：外周血、絨毛膜、羊水中的脫落細胞、臍血、皮膚等組織

何人要做染色體檢查？當前第13頁\共有59頁\編于星期六\13點有下列情況之一時，建議做染色體檢查(1)有明顯智力發(fā)育不全、生長遲緩，或先天畸形。(2)習慣性流產(chǎn)。(3)原發(fā)性閉經(jīng)和女性不孕癥。(4)無精子癥及男性不育癥。(5)兩性內(nèi)外生殖器畸形者。(6)家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€體。(7)35歲以上的高齡孕婦，應(yīng)做產(chǎn)前診斷。(8)智力低下伴有大耳朵、大睪丸或多動癥者。(9)接觸各種致畸物質(zhì)者。

當前第14頁\共有59頁\編于星期六\13點案例某夫婦生有一兒子，其面容特殊，鼻梁低平，兩眼外眼角向上翹?？诔０霃?，流口涎。智力嚴重低下，無語言能力。請分析：本病是遺傳病嗎？要做哪些檢查？哪些人應(yīng)去做檢查？如果這對夫婦想生一個健康的孩子應(yīng)該怎么辦？當前第15頁\共有59頁\編于星期六\13點案例分析本病懷疑是先天愚型（21三體綜合征）。夫婦和患兒都要做染色體檢查?；純旱暮诵涂蔀橛坞x型,即47,XY,+21或易位型，即46，XY，-14，+t(14;21)。異常核型可能為新突變產(chǎn)生，也可能親代是平衡易位攜帶者。如果這對夫婦想生一個健康的孩子最好做產(chǎn)前染色體檢查。當前第16頁\共有59頁\編于星期六\13點2.性染色質(zhì)檢查

標本：皮膚或口腔上皮細胞、女性陰道上皮細胞、羊水細胞及絨毛膜細胞等。

目的

確定胎兒性別以助于X連鎖隱性遺傳病診斷協(xié)助診斷性染色體病

用于對兩性畸形的檢查。

項目

X染色質(zhì)Y染色質(zhì)當前第17頁\共有59頁\編于星期六\13點杜氏肌營養(yǎng)不良是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩，女孩不發(fā)病，只是攜帶者當前第18頁\共有59頁\編于星期六\13點(四)生化檢查

目的確診單基因病

方法應(yīng)用生化技術(shù)對蛋白質(zhì)和酶進行定性、定量分析。當前第19頁\共有59頁\編于星期六\13點案例本病屬于常染色體隱性遺傳。苯丙酮尿癥(PKU):患者由于缺乏苯丙氨酸羥化酶，使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，導致患者尿中苯丙酮酸增加。測得某人血清中苯丙氨酸濃度為0.7g/L(正常為0.01~0.03g/L)，說明什么？由于血清中苯丙氨酸濃度高于正常值，結(jié)合表現(xiàn)出來的體征，應(yīng)診斷為苯丙酮尿癥患者。當前第20頁\共有59頁\編于星期六\13點案例

一對夫婦為近親結(jié)婚，婚后生下一白化病孩子，在懷孕第二胎早期，測得胎兒酪氨酸酶陰性，請分析是保留胎兒還是終止妊娠，為什么？

白化病當前第21頁\共有59頁\編于星期六\13點案例分析白化病是AR遺傳病。該病因缺乏酪氨酸酶，不能形成黑色素，導致患者虹膜、皮膚、毛發(fā)缺乏色素、羞明。再生患兒的風險為1/4?，F(xiàn)測得第二胎酪氨酸酶陰性，說明此胎兒仍為白化病患兒。應(yīng)選擇終止妊娠。AaAaaa?當前第22頁\共有59頁\編于星期六\13點(五)基因診斷

概念：利用DNA重組技術(shù)，直接從DNA水平檢測人類遺傳性疾病的基因缺陷，因此，基因診斷又稱為DNA分析法。

優(yōu)點：直接從基因型推斷表現(xiàn)型，做出產(chǎn)前和發(fā)病前的早期診斷或現(xiàn)癥病人的診斷；不受取材細胞類型和發(fā)病年齡限制

當前第23頁\共有59頁\編于星期六\13點首創(chuàng)者美籍華裔科學家簡悅威（YW.Kan）在1976年首創(chuàng)。上世紀70年代，他發(fā)現(xiàn)地中海貧血癥源于基因缺失，因此獨創(chuàng)性地發(fā)明了DNA檢測技術(shù)，通過抽羊水為胎兒驗證的“產(chǎn)前診斷”誕生了，被譽為“基因診斷之父”。鑒于他出色的學術(shù)成就，2次獲諾貝爾獎提名。1996年，成為中國科學院第一個外籍院士。當前第24頁\共有59頁\編于星期六\13點常用方法

核酸分子雜交

PCR擴增特殊電泳技術(shù)當前第25頁\共有59頁\編于星期六\13點核酸分子雜交原理是具有一定同源性的兩條核酸單鏈在一定條件下根據(jù)堿基互補的原則可以形成雙鏈.將已知的特定基因（如先天性遺傳疾病的某些特定基因）用同位素標記，制備成基因探針，利用分子雜交技術(shù)，基因探針可與同源序列互補形成雜交體，以此檢測組織細胞內(nèi)有無特定基因或DNA片段，如臨床上已應(yīng)用于產(chǎn)前診斷遺傳性疾病。當前第26頁\共有59頁\編于星期六\13點核酸分子雜交示意圖當前第27頁\共有59頁\編于星期六\13點二、癥狀前診斷概念：指在某些遺傳病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前所作的診斷

應(yīng)用：常染色體遲發(fā)顯性遺傳病癥狀出現(xiàn)前的診斷，以便在婚育方面早作準備，預防悲劇的發(fā)生。主要技術(shù)：家系調(diào)查和系譜分析，各種臨床檢查和實驗室檢查，DNA診斷技術(shù)的應(yīng)用

明確診斷：只有DNA檢查，即基因診斷當前第28頁\共有59頁\編于星期六\13點常見幾種顯性遺傳病的癥狀前診斷疾病診斷方法診斷目的家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉病

乙狀結(jié)腸鏡檢查、RFLP檢查遺傳咨詢、早期結(jié)腸切除家族性高膽固醇血癥脂類檢查、突變基因篩查遺傳咨詢、預防冠心病成人多囊腎超聲檢查、突變基因篩查遺傳咨詢、早期治療強直性肌營養(yǎng)不良肌電圖、基因篩查遺傳咨詢當前第29頁\共有59頁\編于星期六\13點三、出生前診斷產(chǎn)前診斷當前第30頁\共有59頁\編于星期六\13點第二節(jié)遺傳病的治療當前第31頁\共有59頁\編于星期六\13點一、手術(shù)治療

1.切除家族性結(jié)腸息肉癥的息肉（常顯）、睪丸女性化患者的隱睪切除；遺傳性球形紅細胞增多癥和α-珠蛋白生成障礙性貧血的脾臟切除。

當前第32頁\共有59頁\編于星期六\13點一、手術(shù)治療

2.修補室間隔缺損、房間隔缺損等先天性心臟病都可采用手術(shù)修補。

室間隔缺損房間隔缺損當前第33頁\共有59頁\編于星期六\13點

3.整形唇裂、腭裂、并指(趾)、白內(nèi)障、先天性幽門狹窄、外生殖器畸形等病，均可經(jīng)手術(shù)得到矯正。

當前第34頁\共有59頁\編于星期六\13點4.移植

是利用正常器官和組織替換病損的器官或組織。如多囊腎患者的腎切除和異體腎移植；β-珠蛋白生成障礙性貧血和鐮形細胞貧血癥的骨髓移植。當前第35頁\共有59頁\編于星期六\13點二、藥物治療

原則是“補其所缺，去其所余”

1.補其所缺

①先天性無丙種球蛋白血癥患者，補充丙種球蛋白②糖尿病患者，補充胰島素③抗維生素D性佝僂病患者，補充大劑量維生素D和磷酸鹽④垂體性侏儒患兒，補充生長激素等。

當前第36頁\共有59頁\編于星期六\13點

2.去其所余

對代謝造成的代謝產(chǎn)物過多而導致中毒的先天性代謝病患者，可采取有效方法將這些“毒物”排出，或抑制其生成量。例如：肝豆狀核變性患者，可用藥物（D-青霉胺或二鹽酸三乙烯四胺(TTD)清除體內(nèi)過剩的銅離子。當前第37頁\共有59頁\編于星期六\13點三、飲食治療

原則是“禁其所忌”，要盡早診斷，盡早治療①苯丙酮尿癥患者，應(yīng)限制苯丙氨酸的攝入②葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥患者，應(yīng)嚴格禁食蠶豆和接觸蠶豆花粉，嚴禁服用伯氨喹、阿司匹林等藥物，便可避免溶血性貧血的發(fā)生；③半乳糖血癥患者，禁食乳制品④高膽固醇血癥患者限制膽固醇的攝入當前第38頁\共有59頁\編于星期六\13點四、基因治療1.概念：指運用重組DNA技術(shù)，將正?；?qū)胗腥毕莼蚧颊叩募毎腥?，使細胞恢復正常功能，達到根治遺傳病的目的。是人類征服遺傳病的有效手段。當前第39頁\共有59頁\編于星期六\13點

2.類型根據(jù)靶細胞的不同可分（1）生殖細胞基因治療是將正常基因?qū)牖颊呱臣毎?、受精卵或胚體內(nèi)，治療生殖細胞中的基因缺陷，使有害基因消失

優(yōu)點：不僅能使生殖細胞受精后產(chǎn)生正常個體，且能使該個體的后代也免除患遺傳病的痛苦，是最理想的治療遺傳病的途徑。

當前第40頁\共有59頁\編于星期六\13點

（2）體細胞基因治療將正?；?qū)牖颊叩捏w細胞，以糾正基因缺陷，并使之表達，從而達到治療效果。常選用靶細胞造血干細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、肝細胞、腎細胞和內(nèi)皮細胞等。

缺點：體細胞基因治療只限于治療某種被選擇的細胞，并不能阻斷遺傳病基因傳給后代。。當前第41頁\共有59頁\編于星期六\13點在目前發(fā)現(xiàn)的遺傳病中，適用于基因治療者主要是單基因或一簇相連鎖基因缺陷引起的蛋白質(zhì)或酶的缺失。這在20世紀80年代已開始進入臨床嘗試階段。

①腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥的基因治療：本病是常染色體隱性遺傳病，罕見。1990年在美國進行，治療對象是一名4歲美國女孩，采用的是基因添加法，開創(chuàng)了國際首例人類基因治療試驗，并獲得成功。當前第42頁\共有59頁\編于星期六\13點

②血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）的基因治療本病是X連鎖隱性遺傳病。中國第一個基因治療項目，1992年治療兩例（雙胞胎），一例成功，一例無效。同樣采用的是基因添加法。當前第43頁\共有59頁\編于星期六\13點

基因治療剛剛起步，已經(jīng)顯示出強大的生命力。全世界已進行基因治療的遺傳病有血友病、ADA缺乏癥、囊性纖維化、苯丙酮尿癥、家族性高膽固醇血癥等，還有免疫缺陷癥、腫瘤、艾滋病、乙型肝炎、血管疾病等。基因治療盡管困難重重，但正在逐一被克服。當前第44頁\共有59頁\編于星期六\13點第三節(jié)遺傳病的預防遺傳咨詢

環(huán)境保護遺傳病的普查和登記產(chǎn)前診斷新生兒篩查

攜帶者的檢出婚前檢查當前第45頁\共有59頁\編于星期六\13點一、環(huán)境保護注意畸形兒的產(chǎn)生婦女在孕早期尤其應(yīng)該注意避免接觸致畸劑和誘變劑，以防生出先天畸形兒。孕期病毒感染也可誘發(fā)畸形，如風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、梅毒螺旋體和弓形體稱之為生物五大致畸因子。此外，酒精和尼古丁對生殖細胞也有損傷作用。

當前第46頁\共有59頁\編于星期六\13點星期六嬰兒即“酒后嬰兒”，西方一些國家叫“星期六嬰兒”，意思是指星期六夜生活酗酒之后懷孕并生下的孩子。據(jù)統(tǒng)計，這種致畸、致殘或智商受到影響的情況比較多見，男性過量飲酒后，酒精會對精子的形態(tài)和數(shù)量產(chǎn)生損害。如果這時導致女方懷孕，生下的孩子不健康因素就會增多。當前第47頁\共有59頁\編于星期六\13點二、遺傳病的群體普查

1.遺傳病的普查指對某一地區(qū)（或人群）進行遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質(zhì)性等情況。普查的人群應(yīng)具有代表性，要包括不同年齡、不同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農(nóng)村、城市）等。當前第48頁\共有59頁\編于星期六\13點

個人背景資料病情及檢出依據(jù)發(fā)育史婚姻史生育史登記時要求內(nèi)容準確、全面，至少包括：當前第49頁\共有59頁\編于星期六\13點2、遺傳篩查

對某地區(qū)（人群）的某基因位點進行普查。及早發(fā)現(xiàn)帶有致病基因的個體以及該基因在該人群中的分布情況（基因頻率），以發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)病規(guī)律及流行特點。當前第50頁\共有59頁\編于星期六\13點遺傳篩查的基本條件：（1）