緒論天然藥化演示文稿

緒論天然藥化演示文稿當前第1頁\共有38頁\編于星期日\11點優(yōu)選緒論天然藥化當前第2頁\共有38頁\編于星期日\11點NewmanD.J.J.Nat.Prod.,2012,75,311–335疫苗4%生化藥物14%全合成30%天然產物5%天然產物結構修飾物23%天然產物模擬合成10%基于天然產物藥效團全合成4%基于天然產物模擬物藥效團全合成10%1981–2010年間全世界推出的1355個藥物小分子新化學實體中，有64%可追溯到天然產物；因此，從天然資源中尋找有顯著生物活性的天然產物是發(fā)現(xiàn)新藥先導化合物的重要途徑。當前第3頁\共有38頁\編于星期日\11點ChemistryofNaturalProducts第一章

緒論（Generation）當前第4頁\共有38頁\編于星期日\11點

本章內容第一節(jié)概述第二節(jié)天然藥物化學研究的作用和意義第三節(jié)天然藥物化學的簡要發(fā)展歷程第四節(jié)天然藥物化學成分的主要類型簡介當前第5頁\共有38頁\編于星期日\11點第一節(jié)概述1.1天然藥物化學研究內容（重點）

1.天然藥物化學：是運用現(xiàn)代科學理論和方法研究天然藥物中化學成分的一門學科。

2.研究內容：主要指天然藥物的化學成分（多為有效成分）的結構特點、理化性質、提取分離方法、結構鑒定、結構改造及生合成途徑。當前第6頁\共有38頁\編于星期日\11點人參銀杏芍藥山茱萸海藻紅樹林1.2天然藥物來源或研究對象天然藥物的來源包括：植物、動物、礦物、微生物等。當前第7頁\共有38頁\編于星期日\11點海綿珊瑚軟體天然藥物的來源于動物，研究最多的是海洋動物當前第8頁\共有38頁\編于星期日\11點雄黃冬蟲夏草天然藥物的來源于礦物和微生物微生物抗生素主要是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學物質。當前第9頁\共有38頁\編于星期日\11點1.3天然藥物化學中的相關術語有效成分:天然藥物中具有一定的生理活性、能代表天然藥物臨床療效的單一化合物。無效成分：是指與有效成分共存的其他成分，如植物中普遍存在的無明顯生理活性的化合物。

生物活性成分：是經過藥效試驗或生物活性試驗，證明對機體有一定生理活性的成分。當前第10頁\共有38頁\編于星期日\11點注意：①

有效成分和無效成分的劃分不是絕對的。鞣質在多數(shù)天然藥物中被視為無效成分；但在地榆、五倍子等中藥中因具有收斂、止血和抗菌消炎等作用則視為有效成分。②

多種臨床用途的天然藥物，其有效成分也有多個。如：鴉片中含有：嗎啡（morphine）鎮(zhèn)痛罌粟堿（papaverine）解痙[胃痙攣、支氣管炎

可待因（codeine）止咳當前第11頁\共有38頁\編于星期日\11點2.1闡明中藥的藥效物質基礎2.2

建立和完善天然藥物的質量評價標準2.3

改進天然藥物制劑劑型——二次開發(fā)2.4

創(chuàng)新藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)2.5.擴大藥源第二節(jié)研究天然藥物的意義和作用當前第12頁\共有38頁\編于星期日\11點2.1闡明天然藥物的藥效物質基礎探索天然藥物防治疾病機理麻黃功效：發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫物質基礎：麻黃堿—腎上腺素樣作用收縮血管、興奮中樞—發(fā)汗去甲麻黃堿—松弛支氣管平滑肌————平喘偽麻黃堿——升壓、利尿———————消腫當前第13頁\共有38頁\編于星期日\11點闡明天然藥物炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的變化——闡明炮制原理改進炮制工藝制定炮制規(guī)范或標準如：延胡索——醋炒——

增加生物堿溶出——增效烏頭類——蒸煮——水解雙酯型生物堿——減毒即：烏頭堿——蒸煮——烏頭原堿當前第14頁\共有38頁\編于星期日\11點2.2建立和完善天然藥物的質量評價標準中藥材、制劑中有效成分的質量——臨床療效建立科學、靈敏的質控標準科學——質控標準和藥效的相關性有效成分——科學的質控指標中藥指紋圖譜技術當前第15頁\共有38頁\編于星期日\11點2.3改進天然藥物制劑劑型——二次開發(fā)劑型選擇

——有效成分的溶解性、酸堿性、揮發(fā)性、穩(wěn)定性等水溶性好——注射液雙黃連/參脈顆粒劑板藍根難溶于水——片、膠囊、滴丸等制劑工藝優(yōu)化——有效成分的理化性質制劑穩(wěn)定性——有效成分的理化性質—合適PH、適當包裝當前第16頁\共有38頁\編于星期日\11點2.4創(chuàng)新藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)創(chuàng)新藥物研發(fā)的必要性入世后化學藥品受到專利保護，仿制須向創(chuàng)新轉軌新的藥品注冊法，單純改變劑型已不能按新藥申報創(chuàng)新藥物研究的關鍵切入點：先導化合物的發(fā)現(xiàn)從天然藥物中發(fā)現(xiàn)先導物、創(chuàng)制新藥——世界公認的有效途徑從中藥中發(fā)現(xiàn)先導物的優(yōu)勢數(shù)千年臨床實踐——療效確切豐富的資源——結構、活性的多樣性

當前第17頁\共有38頁\編于星期日\11點2.5擴大藥源植物化學分類學原理：

親緣關系近的植物含有相同或相似的化學成分黃連素：黃連——小檗科、防己科、蕓香科植物當前第18頁\共有38頁\編于星期日\11點第三節(jié)簡要發(fā)展歷程及趨勢3.1大體分為以下3個階段：原始和萌芽階段（——18世紀末）學科真正形成階段（19世紀）學科迅速發(fā)展時期（20世紀——）

當前第19頁\共有38頁\編于星期日\11點文明的進步——對疾病、天然藥物的認識趨于客觀

1575年，《醫(yī)學入門》，沒食子酸抗菌,抗病毒,抗腫瘤

1711年，

清，洪遵，《集驗方》，樟腦

1769-1786，舍勒，酒石酸（食品中添加的抗氧化劑﹐可使食物具有酸味）苯甲酸、乳酸、蘋果酸、沒食子酸原始和萌芽階段（——18世紀末）當前第20頁\共有38頁\編于星期日\11點

學科真正形成階段（19世紀）特點一：以化學成分的發(fā)現(xiàn)和分離為主

1806，阿片——————嗎啡（morphine）

1820，金雞納樹皮———奎寧(quinine)1828,煙草——————煙堿（nicotine）

1885，麻黃——————麻黃堿（ephedrine）吐根堿、士的寧、小檗堿，阿托品、可卡因等當前第21頁\共有38頁\編于星期日\11點特點二：結構鑒定以化學方法為主氧化、還原等降解反應——推導結構碎片合成、全合成————證明結構1803年，從鴉片中分離得到純品1881年，從嗎啡的鋅粉蒸餾中分離出菲1925年，提出嗎啡分子的結構式1952-1956年，Gates完成嗎啡的全合成，最終確定嗎啡的分子結構當前第22頁\共有38頁\編于星期日\11點特點三：生源合成途徑、本質的揭示生源前體的識別：萜類——異戊二烯生物堿——氨基酸途徑當前第23頁\共有38頁\編于星期日\11點

學科迅速發(fā)展時期（20世紀——）特點一：色譜技術用于天然化合物的分離和純化

1906，碳酸鈣為吸附劑，石油醚為洗脫劑；

1931，氧化鋁、碳酸鈣為吸附劑，

1940，提出了液液色譜法，如逆流分配

1952，提出氣液色譜理論

20世紀60年代，高效液相色譜出現(xiàn)天然化合物的分離向高效、快速、微量發(fā)展當前第24頁\共有38頁\編于星期日\11點當前第25頁\共有38頁\編于星期日\11點特點二:波譜技術用于天然化合物的結構鑒定

UV：表征分子中的共軛體系IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一臺紅外光譜儀

MS：20世紀，質譜儀

EI、CI，F(xiàn)AB，ESI，ESI-TOFNMR：1953，30MHZ的連續(xù)波核磁共振儀

70年代，脈沖傅立葉變換核磁共振儀

1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHz當前第26頁\共有38頁\編于星期日\11點沙海葵毒素西加毒素當前第27頁\共有38頁\編于星期日\11點特點三：研究深度、廣度、速度發(fā)生了革命性的變化

深度、廣度：機體內源活性物質，微量、水溶性、大分子

速度：嗎啡————1806-1956（150年）

利血平———1952-1956（4年）

生物堿：1952前100年，95個；

1952-1962，1107個；

1962-1972，3443個；

現(xiàn)在每年1000個的速度增加。當前第28頁\共有38頁\編于星期日\11點2.2我國天然藥物研究發(fā)展現(xiàn)狀天然產物化學先驅趙承嘏，早在上世紀30年即對麻黃、延胡索等常用中藥有效成分進行了研究。新中國建立后至今，我國在對天然藥物及中藥復方研究方面取得了很大成就。如：心血管藥物川芎嗪自中藥川芎嗪中得到，現(xiàn)已人工合成供制劑及臨床；舉世矚目的抗瘧疾新藥青蒿素，被公認為從中藥中發(fā)掘出的新化學實體藥物。當前第29頁\共有38頁\編于星期日\11點2.3天然藥物研究趨勢疾病譜、醫(yī)療模式、藥物結構的改變傳染、感染性疾病身心疾病、現(xiàn)代病治療

預防、保健、治療、康復化藥化藥、天然藥國際市場對天然藥物的需求日益增大

2010年全球植物藥銷售額，500億美元天然藥物銷售額年增長幅度，歐共體，30%

美國，20%

日本，15%當前第30頁\共有38頁\編于星期日\11點4.天然藥物化學成分的主要類型簡介按組成元素、骨架母核劃分：生物堿糖和苷醌類苯丙素黃酮萜類甾體類化合物有機酸鞣質氨基酸、蛋白質和酶當前第31頁\共有38頁\編于星期日\11點是一類存在于生物體內含N的具有顯著生理活性的有機化合物，有堿性，可與酸結合成鹽。游離生物堿難溶于水，成鹽后可溶于水。生物堿是中藥中最重要的有效成分之一。1.

生物堿類(Alkloids)當前第32頁\共有38頁\編于星期日\11點(1)糖：植物光合作用的主要產物，占植物體50%－80%,是植物細胞和組織的重要營養(yǎng)物質和支持物質，也是人體的重要營養(yǎng)成分。糖分類：單糖，低聚糖，多糖單糖：化學通式為Cn(H