關于乳腺癌術后生存情況與患者年齡的研究生存分析結(jié)課論文

《生存分析結(jié)課論文》——關于乳腺癌術后生存情況與患者年齡的研究 班級：姓名：學號：

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摘要本文討論45歲以上乳腺癌患者的術后生存狀況。對44名45歲以上的乳腺癌患者的資料進行回顧性分析，按年齡分為兩組，其中A組（<50歲,25例），B組（≥50歲，19例），探討乳腺癌患者術后生存情況與患者年齡間的關系。結(jié)果有統(tǒng)計學意義(P<0．01)。年齡是乳腺癌的一個獨立預后變量，但乳腺癌的其他影響患者生存狀況因素如：臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、手術方式對乳腺癌患者的影響也是不容忽視的。關鍵詞生存分析乳腺癌年齡Kaplan-Meier估計Nelson-Aalen估計Cox模型

1.問題的提出乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，在歐美國家，乳腺癌占女性惡性腫瘤的25%-30%.乳腺癌常發(fā)病于停經(jīng)婦女，我國則常見于絕經(jīng)前婦女，45—50歲發(fā)病率較高。中老年婦女是乳腺癌發(fā)病的主要對象。發(fā)病年齡較歐美國家年輕10歲左右。由文獻報道年齡是一個對復發(fā)率有影響的獨立因素，年齡在45-50歲的患者復發(fā)率增加，為比較不同年齡乳腺癌術后生存狀況的差別。本文從生存狀況變化的角度做生存性分析，探討乳腺癌術后生存情況與患者間年齡關系。2.數(shù)據(jù)的來源選取患乳腺癌的44名婦女，初治均為手術治療，分為兩組。A組為年齡在45歲到50歲的患者，B組為年齡在50歲以上的患者。5年后得到下列復發(fā)時間。時間（月）數(shù)據(jù)來源于《生存數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計方法》A組45916121310232829313247414157627410013920+258+269+B組8101012142048707599105162169195220161+199+217+245+3.模型方法介紹和總結(jié)3.1生存時間函數(shù)描述生存時間分布規(guī)律的函數(shù)主要有生存函數(shù)、死亡概率函數(shù)、概率密度函數(shù)和危險率函數(shù)。為了后文敘述方便，這里主要介紹生存函數(shù)和危險率函數(shù)。3.1.1生存函數(shù)在描述生存規(guī)律的數(shù)量指標中，以往常用的指標是某個特定時間的生存率（例如：3年生存率、5年生存率）。這一指標的主要缺陷為不能反映整個生存規(guī)律，一個理想的指標應該是任意時間的生存率，即生存率是任意時刻t的函數(shù)。其意義是研究個體生存時間長于t的概率。若令T為生存期，s(t)為任意時刻t的生存率，得 （3.1）則稱為生存率函數(shù)，簡稱生存函數(shù)。從T的分布函數(shù)可知，（3.2）將對在直角坐標系作圖畫出生存率曲線，陡峭的生存曲線表示低的生存率或的生存時間。另外，從圖上可粗略估計出中位生存時間，即生存曲線上取生存率為50%時所對應的時間。3.1.2危險率函數(shù)（HazardFunction）如果我們考慮已活到t時刻的患者，在時間t附近的瞬間死亡危險性，根據(jù)數(shù)學上極限性質(zhì)，可表示為：h(t)= (3.3)則稱h(t)為危險率函數(shù)。即相當于條件瞬間死亡率。3.1.3S(T)與h(t)的關系其中，稱H(t)為累計危險率函數(shù)。生存函數(shù)和危險率函數(shù)在不同的生存時間分布中（例如Weibull、loglogistic等）有著特定的函數(shù)形式。3.2.1生存函數(shù)的估計非參數(shù)法對生存數(shù)據(jù)的分布型沒有相應的要求，因而適用面比較廣。醫(yī)學研究中，大量的生存數(shù)據(jù)其分布是不規(guī)則、不確定或未知分布，因而常用非參數(shù)法估計生存率。根據(jù)樣本含量的大小可分別選擇壽命表法或乘積限估計法。Nelson-Aalen估計在有刪失的情況下，可以根據(jù)累積死亡率與生存函數(shù)的關系來估計累積死亡力函數(shù)H(t)。這時估計式為：。另外有一個累積死亡力估計式，它與以乘積限估計式為基礎的估計式相比，具有更好的小樣本性質(zhì)，這一估計式由Nelson建議，然后由Aalen重新發(fā)現(xiàn)并加以改進，這就是Nelson-Aalen估計式，即在最大的時間觀察范圍內(nèi)的定義如下：該估計式的方差可以從下式得到：以累積死亡率的Nelson-Aalen估計式為基礎，生存函數(shù)的另一個估計式為：。Nelson-Aalen估計式在分析數(shù)據(jù)時主要有以下兩方面的應用，其一是在選擇事件發(fā)生時間的參數(shù)模型方面的應用，其二是為死亡率h(t)提供粗估計，這些估計值是Nelson-Aalen估計式的斜率。乘積限估計法當數(shù)據(jù)個體較少時，為充分利用每個數(shù)據(jù)的信息，必須采用更為精確的估計方法。這些估計方法中應用最多、效率較高的是Kaplan-Meier在1958年提出的乘積限估計(Product-limitestimator)。因而此法又稱Kaplan-Meier法。乘積極限法適用于離散數(shù)據(jù)，它用于建立時刻t上的生存函數(shù)。它的原理是根據(jù)時刻及其之前各時間點上的條件生存率的乘積，來估計時刻的生存函數(shù)和它的標準誤。設代表個觀察對象的生存時間，設為時刻之前生存的個體數(shù)目，即危險集的大小，再設表示生存時間的截尾性質(zhì)，。又令表示觀察對象在時刻的條件生存率，即對于，有：，其中那么，觀察對象在時刻時的條件死亡率如下：對于，Kaplan-Meier法定義時刻上的生存函數(shù)和它的標準誤的估計公式如下：該法的基本思想與壽命表法基本相同，所不同的是將生存時間（包括截尾數(shù)據(jù)）逐個由小到大依次排列，并對其中的每個死亡點進行死亡概率、生存概率和生存率進行估計。3.2生存率估計與組間比較3.2.2生存率的組間比較在醫(yī)學隨訪研究中，通常將病人按隨機化方法分配到兩種或多種治療組中，然后隨訪觀察和比較其生存時間的長短和生存率的大小，以此來考察各種治療方案的優(yōu)劣；或者分析和比較同一治療方案下具有不同特征病人的生存率的大小，以此來探討影響這種療法的因素。因此，生存率組間比較實際上是兩條或多條生存曲線的比較。生存率的假設檢驗方法有參數(shù)法和非參數(shù)法兩類。參數(shù)法要求生存時間已知服從于某種概率分布，對實際資料擬合分布并求得其相應的參數(shù)，然后通過比較不同組的分布參數(shù)來比較生存率是否相同。非參數(shù)法對資料的分布沒有要求，適用面比較廣。常見的有Log-rank檢驗、Wilcoxon檢驗（Gehan檢驗）和似然比檢驗，似然比檢驗要求資料服從指數(shù)分布才有效。這里主要介紹Log-rank檢驗和Wilcoxon檢驗兩種方法。1.對數(shù)秩和檢驗log-rank檢驗Log-rank檢驗是Mantel等人在1966年提出的，這種方法是在組間生存率相同的檢驗假設（H0）下，對每組生存數(shù)據(jù)依據(jù)在各個時刻尚存活的患者數(shù)和實際死亡數(shù)計算期望死亡數(shù)，然后將期望死亡數(shù)與實際死亡數(shù)進行比較，作假設檢驗。這種方法可適合兩組或多組生存率比較。這種方法在兩組生存率比較時，計算比較簡單。Log-rank檢驗的漸進平均值E和方差V：分別為實驗組和對照組在第K時間間隔第i個病人死亡前生存的人數(shù)，分別為實驗組和對照組在第K時間間隔第i個病人死亡前的死亡危險率，為第k個時間間隔的死亡人數(shù)。設，則，其中，，，將log-rank統(tǒng)計量的分布視作N（E，1），有：根據(jù)區(qū)間上兩組概率分配向量中的治愈率，很容易求出所需總樣本含量：式中，為試驗組和對照組的事件發(fā)生率。在隨訪研究中，樣本含量除受統(tǒng)計學要求及治療效果影響外，還有許多不確定性影響因素，例如患者入組、失訪、治愈時間的分布，患者在試驗階段的依從性，以及是否滿足比例風險等等。Log-rank檢驗除考慮最后結(jié)局，還考慮了出現(xiàn)結(jié)局的時間，并充分利用失訪資料所提供的不完全信息。對于具體的試驗，本法都能擬合一個獨特的生存過程，較好反應實際情況，應用靈活，因此是一種有效、可行的樣本含量估計方法，能更好適應臨床試驗的復雜性和多樣性，巧妙解決多種復雜因素并存對樣本含量的影響問題。2.Wilcoxon檢驗法當g=1,2,…,g,…,m時,Wilcoxon檢驗法χ2統(tǒng)計量計算公式仍可表示為:χ2=sˊv-1sυ=m-1其中sˊ=(s1,s2,…,sg,…,sm-1),sˊ為向量s的轉(zhuǎn)置。Sg的計算公式為：sg= (11.21)V為（m-1）(m-1)矩陣，記為V=[Vgh](m-1)(m-1)Vgh的計算公式為：Vgh= (11.22)上面sg和vgh計算公式中wi為權(quán)重,這里wi=nI。3.兩種檢驗方法的比較Logrank檢驗法和Wilcoxon檢驗法實際上可以用統(tǒng)一公式來表示，即Wilcoxon檢驗法的公式，公式中的權(quán)重wi=1時為Logrank檢驗法，wi=ni時為Wilcoxon檢驗。因而可以發(fā)現(xiàn)，Logrank檢驗對生存時間較長的個體在檢驗中權(quán)重較大，對生存時間較短的個體在檢驗中權(quán)重較小，在生存率（曲線）比較中，這種方法對尾部較為敏感；而Wilcoxon檢驗則與Logrank檢驗相反，對生存時間較短的個體在檢驗中權(quán)重較大，比較中對數(shù)據(jù)的頭部的差別較為敏感。從理論和實踐中均發(fā)現(xiàn)，當生存資料的各死亡點的危險率在兩組或多組間成比例時，Logrank檢驗的效率高于Wilcoxon檢驗法，宜選用Logrank檢驗。當生存資料各時點的危險率服從其他狀態(tài)時，Wilcoxon檢驗法效率高于Logrank檢驗，宜選用Wilcoxon檢驗法。4.Cox模型像通常的回歸分析一樣，人們也希望能建立起生存時間（因變量或反映變量）隨危險因素（自變量或協(xié)變量）變化的回歸過程，以便對危險因素的作用大小有一個全面的了解和掌握，并根據(jù)危險因素的不同取值對生存概率進行預測。由于很難獲得準確的生存時間，前述目的較難直接實現(xiàn)。1972年Cox提出了比例危險模型，簡稱Cox模型。由于此模型在表達形式上與參數(shù)模型相似，但在對模型中的各參數(shù)進行估計時卻不依賴于特定的假設，所以又稱為半?yún)?shù)模型。設是影響生存時間t的k個危險因素。設為i名受試者在時刻t的風險率，即t時刻外后一瞬間的死亡速率。又設表示不受危險因素x的影響下，在時刻t的風險率，又稱為基準風險率或基準函數(shù)。其模型的具體形式如下：式中，為第i名受試者生存到t時刻的危險率函數(shù)，是當所有的危險因素（即）不存在時的基礎危險率函數(shù)，是可能與生存時間有關的m個危險因素所構(gòu)成的向量。4SAS程序及結(jié)果輸出1.Kaplan-Meier和Nelson-Aalen程序：dataa;inputt@@;ift<0thencensor=1;elsecensor=0;/*如果時間小于0，為刪失變量賦值為1，否則賦值為0*/if_n_<20thengroup='A';elsegroup='B';/*前二十五個數(shù)據(jù)為A組，剩下的為B組*/t=abs(t);/*t的標準化*/cards;459161213102328293132474141576274100139-20-258-2698101012142048707599105162169195220-161-199-217-245;proclifetestmethod=plnelsonplots=(s,ls,lls);/*利用lifetest過程進行生存分析并作生存函數(shù)圖，pl為Kaplan-Meier，nelson為Nelson-Aalen*/timet*censor(1);/*制定時間變量和刪失變量，指出刪失變量時刪失變量的取值*/stratagroup;/*指定分組變量*/run;結(jié)果第一列至第八列分別是生存時間、累積生存率、死亡概率、累計生存率標準誤、累積危險率、累積危險標準誤差、已觀測到的失效時間的例數(shù)、尚未觀測到的失效或截尾例數(shù)。有*號者表示截尾觀測值。給出A組生存時間四分位數(shù)、點估計及95%可信區(qū)間，生存時間均數(shù)及其標準誤。結(jié)果表示，A組患者的平均生存期為33.368個月。給出B組生存時間四分位數(shù)、點估計及95%可信區(qū)間，生存時間均數(shù)及其標準誤。結(jié)果表示，平均生存期為122.731個月。為兩者患者總?cè)藬?shù)、死亡數(shù)、截尾數(shù)和截尾百分比。層間等效檢驗中，p值均小于0.0001，拒絕原假設（），認為方差不齊性。以下是Kaplan-Meier法作出的生存函數(shù)圖：為兩組患者的生存分布函數(shù)曲線。兩條曲線在開始時重疊，A組在100個月終止，B組在260個月終止。A組生存率下降顯著高于B組，說明B組比A組生存時間長。是-LogS(t)對生存時間T的散點圖，呈非直線趨勢，說明生存時間不呈指數(shù)分布。是Log（-LogS(t)）對LogT的散點圖，兩條線分別近似直線，說明生存時間近似呈Weibull分布。是各組生存函數(shù)曲線齊性檢驗。依次給出秩次統(tǒng)計量、Logrank統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣、Wilcoxon統(tǒng)計量的協(xié)方差矩陣、各組生存函數(shù)一致性檢驗結(jié)果等?？偨Y(jié)論：結(jié)果表明此資料不服從指數(shù)分布，近似服從Weibull分布，故宜選用logrank法的結(jié)果，兩條生存曲線分布有顯著性差異（p<0.05）。B組患者的生存時間顯著長于A組患者。2.cox模型dataa;/*定義數(shù)據(jù)集*/inputgroupmonth;censor=(month<0);/*時間小于0的值賦給刪失變量*/months=abs(month);/*把變量標準化*/cards;141519116112113110123128129131132147141141157162174110011391-201-2581-26928210210212114220248270275299210521622169219522202-1612-1992-2172-245;procphregdata=a;/*利用PHREG過程做Cox模型*/modelmonths*censor(1)=group;/*建立生存時間months，截尾指示變量為censor的COX模型，censor取0時表示刪失*/run;結(jié)果SAS系統(tǒng)PHREG過程模型信息數(shù)據(jù)集WORK.A因變量months刪失變量censor刪失值1結(jié)值處理BRESLOW讀取的觀測數(shù)使用的觀測數(shù)4242事件和刪失值個數(shù)匯總合計事件刪失刪失

百分比4235716.67收斂狀態(tài)滿足收斂準則(GCONV=1E-8)。模型擬合統(tǒng)計量準則沒有

協(xié)變量具有

協(xié)變量-2LOGL214.126210.155AIC214.126212.155SBC214.126213.711為輸入數(shù)據(jù)信息。從這里可以看出截尾事件和終點時間。本例截尾數(shù)據(jù)14例。檢驗全局零假設:BETA=0檢驗卡方自由度Pr

>

卡方似然比3.971110.0463評分4.000710.0455Wald3.869310.0492最大似然估計值分析參數(shù)自由度參數(shù)

估計值標準

誤差卡方Pr

>

卡方危險

比group1-0.701100.356423.86930.04920.496為模型的檢驗結(jié)果，從結(jié)果可以看出，模型較好的擬合了研究數(shù)據(jù)，有統(tǒng)計學意義（p<0.05）。為參數(shù)檢驗結(jié)果以及幾個描述統(tǒng)計量。輸出結(jié)果包括參數(shù)估計值、標準誤、Wald值、p值、相對危險比。變量group在統(tǒng)計學上有顯著性差異（p=0.0492）。HR=0.496。根據(jù)參數(shù)估計值，可寫出一下Cox回歸方程：基于單片機和DSP的卷繞控制器數(shù)據(jù)采集和通訊設計基于MSP430單片機的柴油發(fā)電機監(jiān)控器的設計基于CPLD/FPGA和單片機的爆速儀設計基于單片機控制的晶閘管中頻感應電源的研制基于十六位單片機的電力設備故障在線監(jiān)測裝置的設計與算法研究基于SPCE061A單片機的語音識別系統(tǒng)的研究基于PIC單片機的生物機能實驗裝置的研究基于MotorolaMC68HC08系列單片機演示系統(tǒng)的設計與實現(xiàn)基于TCP/IP協(xié)議的單片機與INTERNET互連的設計與實現(xiàn)基于嵌入式實時操作系統(tǒng)和TCP/IP協(xié)議的單片機測控系統(tǒng)AVR8位嵌入式單片機在車載全球定位系統(tǒng)顯示終端中的應用基于AVR單片機的250WHID燈電子鎮(zhèn)流器的研究基于單片機的TCP/IP技術研究及應用基于P87C591單片機的CAN總線應用層協(xié)議的研究基于單片機實現(xiàn)對二級倒立擺的控制C8051FXXX系列單片機仿真器的研制基于80C196MC單片機控制的變頻調(diào)速及配料控制系統(tǒng)的應用研究基于單片機的膠印機控制系統(tǒng)開發(fā)研究基于凌陽單片機的二次壓降全自動測量儀的研制基于單片機的超聲測距系統(tǒng)基于MOTOROLA單片機的專用電池組智能充電儀全站儀動態(tài)測量的研究以及其與單片機在軌道式龍門吊實時檢測中的應用一種基于80C196KC單片機的新型電子負載的設計基于單片機的對講系統(tǒng)的研究開發(fā)基于單片機的微波加熱瀝青路面再生修復機溫度控制器的開發(fā)與研究基于單片機ATmega128的嵌入式工業(yè)控制器設計基于單片機的壓電閉環(huán)微位移控制系統(tǒng)的研究基于單片機的高壓靜電除塵整流設備的自動監(jiān)控系統(tǒng)設計采用W78E58單片機的酸堿濃度檢測技術基于單片機的糧庫溫度監(jiān)控系統(tǒng)設計基于單片機控制的微型軸流式血泵外磁驅(qū)動系統(tǒng)研究基于AVR單片機的電動自行車控制系統(tǒng)研究基于PIC單片機的配電網(wǎng)綜合參數(shù)測控儀研究全自動包裝機的單片機控制研究基于單片機系統(tǒng)的Java虛