神經(jīng)病學(xué)-遺傳性共濟(jì)失調(diào)

遺傳性共濟(jì)失調(diào)1定義

遺傳性共濟(jì)失調(diào)(hereditaryataxia，HA)是一組以慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性??；世代相傳的遺傳背景、共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)及小腦損害為主的病理改變是三大特征。2

HA主要累及脊髓、小腦和腦干。脊神經(jīng)、顱神經(jīng)、交感神經(jīng)、基底核、丘腦、丘腦下部及大腦皮質(zhì)均可累及，可伴有其他系統(tǒng)如眼、聽力、前庭、心臟、內(nèi)分泌及皮膚等異常。共濟(jì)失調(diào)步態(tài)最先出現(xiàn)且逐漸加重，最終使患者臥床，臨床癥狀復(fù)雜、交錯(cuò)重疊，即使同一家族也可表現(xiàn)高度異質(zhì)性，分類困難。34分類

由于受累部位的組合不同，分類困難，文獻(xiàn)報(bào)道有60多種分類。可按常染色體顯性、隱性遺傳分類，或按病變部位分類，或按發(fā)病早、晚分類，或按基因分類等。

Harding建議（1983）按發(fā)病年齡、遺傳形式、特殊生化異常進(jìn)行分類，目前被廣泛接受。5

（一）早發(fā)性共濟(jì)失調(diào)20歲前起病，生化缺陷不清。

1、弗里德賴希（Friedreich）共濟(jì)失調(diào)，常染色體隱性遺傳。

2、非弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)，包括類似Friedreich共濟(jì)失調(diào)，但跟膝反射保留；伴性腺萎縮；伴肌陣攣發(fā)作；伴視神經(jīng)萎縮和智能低下；伴耳聾；伴白內(nèi)障和智能低下者等。

6（二）晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)生化缺陷不清。

1、常染色體顯性遺傳小腦共濟(jì)失調(diào)（ADCA）。此型可再分為四型。

2、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（1）發(fā)作性肌顫動(dòng)共濟(jì)失調(diào)（2）發(fā)作性眼球震顫共濟(jì)失調(diào)7（三）生化缺陷明確的共濟(jì)失調(diào)

常見的有：VitE缺乏；無β和低β-脂蛋白血癥；線粒體腦肌??；氨基酸尿癥；肝豆?fàn)詈俗冃?；腦白質(zhì)營養(yǎng)不良；節(jié)苷脂沉積病等。8

1、弗里德賴希Friedreich共濟(jì)失調(diào)（早發(fā)性）為常染色體隱性遺傳，常于兒童或青春期起病。發(fā)病年齡越早，病情越重。遺傳基因定位于9號(hào)染色體長臂上，95%的患者均為GAA三核苷酸復(fù)制過度引起的frataxin缺乏而致病。正常人GAA三核苷酸復(fù)制小于42次，而患者則復(fù)制達(dá)66-1700次之多。臨床表現(xiàn)9

FRDA基因的表達(dá)有高度的組織特異性，最易受累部分為心臟、肝臟、骨骼肌和胰腺；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最高表達(dá)部位為脊髓和小腦下部。Frataxin蛋白位于線粒體膜下，因此線粒體的功能異常和自由基毒性是本病的病因。10

本病常于8-15歲起病，亦見于嬰兒和25歲之后，共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)不穩(wěn)，特別是晚間獨(dú)自步行困難，常為本病首發(fā)癥狀。數(shù)年后逐步出現(xiàn)軀干、手臂的不協(xié)調(diào)，跳躍步態(tài)或假性舞蹈指劃動(dòng)作。11

體格檢查可見雙下肢深感覺缺失，腱反射消失?？砂橐m套型感覺缺失。眼球運(yùn)動(dòng)異常，呈跳動(dòng)式震顫，25%患者可有視神經(jīng)萎縮。常見括約肌功能障礙，神經(jīng)癥，癡呆，骨骼畸形，脊柱側(cè)凸，駝背，弓形足。此外，85%患者可伴心肌受累。12

實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液正常。心電圖和超聲心動(dòng)圖提示特征性的心肌肥厚。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，無明顯的感覺誘發(fā)電位異常。頭顱MRI可見輕度小腦、脊髓萎縮。13

根據(jù)下列條件可對(duì)本病做出判斷：（1）青春期起病；（2）進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)伴下肢腱反射消失；（3）巴賓斯基征陽性；（4）病程5年以上，并有家族史；（5）有明顯骨骼畸形，脊柱側(cè)凸，駝背，雞胸，弓形足。但注意與其它病鑒別。142、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)與Machado-Joseph病（晚發(fā)性）為常染色體顯性遺傳?；蚨ㄎ坏囊延?0種亞型，其中臨床癥狀具有特征者7種?；颊呤瑱z中均發(fā)現(xiàn)橄欖、小腦和橋腦部位神經(jīng)元缺失，脊髓小腦束、椎體束和后索變性。類型不同，脊髓前角、中腦、基底核、大腦、小腦皮質(zhì)的神經(jīng)元可缺失。15

主要臨床特點(diǎn)：共濟(jì)失調(diào)步態(tài)（表現(xiàn)走路搖晃、突然跌倒），雙手笨拙、意向性震顫，不同程度構(gòu)音障礙，或眼肌麻痹、眼球震顫、視神經(jīng)萎縮、椎體束征陽性，癡呆，肌肉抽搐，周圍神經(jīng)病，肌萎縮，遠(yuǎn)端感覺缺失等。16

實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液正常，或蛋白偏低?；蚍治隹梢姴煌潭鹊娜塑账釓?fù)制和基因異常。部分患者可見神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腦干誘發(fā)電位異常。頭顱MRI可見腦干、小腦或橄欖核萎縮。部分可見橋腦的十字征。17

根據(jù)典型臨床表現(xiàn)，腦脊液正常，或蛋白偏低?；蚍治隹梢姴煌潭鹊娜塑账釓?fù)制和基因異常。部分患者可見神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腦干誘發(fā)電位異常。頭顱MRI可見腦干、小腦或橄欖核萎縮。部分可見橋腦的十字征。18

根據(jù)典型臨床表現(xiàn)，陽性家族史一般診斷本病并不困難。不同的臨床表現(xiàn)類型依賴于基因分析予以肯定。但是在診斷過程中特別是散發(fā)病例的診斷中應(yīng)考慮酒精中毒，藥物中毒，多發(fā)性硬化、副癌綜合征、多系統(tǒng)萎縮等相鑒別。19

3、遺傳性痙攣性截癱（HSP）與弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)一樣，均屬三核苷酸復(fù)制過度所引起，70%-80%為常染色體顯性遺傳。已知有三個(gè)不同的基因位點(diǎn)。本病的主要病理改變?yōu)樽刁w束的軸束變性和后柱內(nèi)脊髓小腦束變薄，而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和周圍神經(jīng)不受累及。20臨床主要表現(xiàn)為：（1）進(jìn)行性雙下肢步行困難，雙下肢呈痙攣步態(tài)，不能跑步，剪刀步，伴視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮、癡呆和皮膚病變等。（2）雙下肢腱反射亢進(jìn)，在“++++”以上，或巴賓斯基征陽性；（3）30%-50%的患者出現(xiàn)雙下肢震動(dòng)覺減退，伴尿頻、尿急、尿失禁等。21

本病的實(shí)驗(yàn)室檢查常無明顯異常，腦脊液和神經(jīng)電生理檢查正常，脊髓MRI可見脊髓萎縮。根據(jù)典型病史，臨床特征和MRI結(jié)果，可做臨床診斷。但應(yīng)與脊髓慢性疾病，如多發(fā)性硬化、頸椎病、脊髓空洞癥、脊髓血管畸形等相鑒別。22

除由特異生化缺乏引起的共濟(jì)失調(diào)外，本病尚無有效治療措施。VitB12、Vit

E缺乏，低或無β-脂蛋白血癥擬進(jìn)行補(bǔ)充治療；其他類型擬進(jìn)行對(duì)癥治療和康復(fù)治療。治療23

常用方法：（1）安坦1-2mg，2-3次/天，注意可能出現(xiàn)幻覺；（2）胞磷膽堿鈉片0.4g，3次/天；（3）巴氯芬5-10mg，2-3次/天，降低肌張力有效；（4）18氨基酸250ml靜滴，1/日，14天一個(gè)療程，部分患者可緩解癥狀；（5）康復(fù)治療：針灸、按摩等；（6）干細(xì)胞治療。24干細(xì)胞基礎(chǔ)研究

干細(xì)胞是一群尚未完全分化的、具有自我復(fù)制和分化能力的全能或多功能細(xì)胞，也是組織和器官的發(fā)生、生長、修復(fù)和再生的源泉細(xì)胞。干細(xì)胞在一定條件下，可以分化為多種功能細(xì)胞或組織器官（如神經(jīng)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞等），在體內(nèi)代替受損的細(xì)胞，從而達(dá)到功能重建的目的。什么是干細(xì)胞？25干細(xì)胞的特性

（1）干細(xì)胞是起源細(xì)胞，是形成人體內(nèi)各種組織、器官的原始細(xì)胞。（2）干細(xì)胞有潛力成為人體內(nèi)任何一種細(xì)胞，在一定條件下，可分化成多種功能細(xì)胞。

如：肌肉、骨骼、肝、心肌、神經(jīng)等200多種人體細(xì)胞、組織和器官。（3）干細(xì)胞廣泛地存在于人體的各個(gè)組織中。

如：早期胚胎、胎盤及其附屬物、臍血、骨髓血、外周血和成年人組織中等。2627干細(xì)胞的分類1、按其發(fā)育階段的不同分類

①胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcell)②成體干細(xì)胞(somaticstemcell)2、按其分化潛能的大小分類

①全能干細(xì)胞（totipotentstemcells）

②多能干細(xì)胞（pluripotentstemcells）

③單能干細(xì)胞（unipotentstemcells）28可塑性示意圖29（二）干細(xì)胞可以治療的疾病肝硬化免疫系統(tǒng)疾病糖尿病（足）、脈管炎心血管病心肌梗死骨股頭壞死肌營養(yǎng)不良小兒腦癱神經(jīng)系統(tǒng)骨折、脊髓損傷皮膚燒傷抗衰老各種細(xì)胞損傷性疾病

（一）患者凌道新，男性，44歲，江蘇籍，主因漸進(jìn)性雙下肢無力、行走不穩(wěn)、語言不利6年余入院。患者2005年無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，行走不穩(wěn)，踩棉花感，患者未重視，后逐漸出現(xiàn)雙下肢萎縮，伴腰部酸脹，下肢肌肉跳痛，說話吐字不清加重，2006年在上海曙光醫(yī)院診斷為：遺傳性共濟(jì)失調(diào)。典型病例31

2009年起患者不能獨(dú)走，伴背部酸脹，四肢麻木，怕冷?；颊咴蛐凶卟环€(wěn)多次摔傷，骨折?；颊呒易逯心赣H、姥姥、姨媽均因該病去世，一表弟亦患此病。查體：患者共濟(jì)失調(diào)步態(tài)，腱反射亢進(jìn)，四肢肌張力較高。患者曾于2010年9月在我科行細(xì)胞治療一個(gè)療程，同時(shí)輔助活血化瘀藥物及巴氯芬片，現(xiàn)患者雙下肢無力好轉(zhuǎn)，可獨(dú)走，扶助下爬樓梯，說話吐字不清明顯好轉(zhuǎn)，體重增長5Kg。查體：肌張力較前降低。32

（二）患者魏殿松，男性，40歲，天津籍，主因行走不穩(wěn)、飲水嗆咳3年余加重伴語言不利2年余于2010年10月入院?；颊?007年6月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，行走不穩(wěn)，飲水嗆咳，就診于天壇醫(yī)院行頭顱核磁示：小腦萎縮。診斷為：遺傳性共濟(jì)失調(diào)?；颊唛g斷應(yīng)用營養(yǎng)神經(jīng)藥物，效果不明顯。上述癥狀呈進(jìn)行性加重。33

患者亦曾因行走不穩(wěn)多次摔傷，骨折?；颊呒易逯写蠊?、二伯患此病。查體：患者共濟(jì)失調(diào)步態(tài)，腱反射亢進(jìn)，四肢肌張力較高?；颊咴?010年10月在我科行細(xì)胞治療一個(gè)療程，現(xiàn)患者雙下肢無力好轉(zhuǎn)，可獨(dú)走，飲水嗆咳消失，說話吐字不清明顯好轉(zhuǎn)。查體：肌張力較前降低。34

（三）患者金淑琳，女性，20歲，浙江籍，主因走路不穩(wěn)2年半，加重伴飲水嗆咳半年余于2011年1月入院?；颊?008年6月因右腳扭傷，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“夾板固定”，一個(gè)月后走路不穩(wěn)，夜間加重，易摔倒，易疲勞，有僵硬感，上