中國(guó)慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診治指引2019

中國(guó)雌炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診治指南(2019完整版)慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP)是一類由免疫介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)感覺周圍神經(jīng)病，其病程呈慢性進(jìn)展或緩解復(fù)發(fā)，多伴有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離，電生理表現(xiàn)為周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯及異常波形離散，病理顯示有髓纖維多灶性脫髓鞘、神經(jīng)內(nèi)膜水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等特點(diǎn)。CIDP屬于慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronicacquireddemyelinatingpolyneuropathy，CADP)，是CADP中最常見的一種類型，大部分患者對(duì)免疫治療反應(yīng)良好。CIDP包括經(jīng)典型和變異型，后者包括：純運(yùn)動(dòng)型(puremotorCIDP)、純感覺型(puresensoryCIDP)、遠(yuǎn)端獲得性脫髓鞘性對(duì)稱性神經(jīng)病(distalacquireddemyelinatingsymmetric，DADS)、多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(multifocalacquireddemyelinatingsensoryandmotorneuropathy，MADSAM，或Lewis-Sumner綜合征)、局灶型(focalCIDP)等。CIDP見于各年齡段，好發(fā)于20-60歲，也有兒童發(fā)病甚至新生兒發(fā)病的報(bào)道。CIDP無性別傾向，男女發(fā)病比例相近。CIDP起病隱匿，癥狀進(jìn)展常在8周(或2個(gè)月)以上。但仍有約18%的患者呈急性或亞急性起病，癥狀進(jìn)展較快，在4-8周內(nèi)即達(dá)高峰，且對(duì)激素治療敏感這部分患者目前仍傾向歸類于CIDP稱作急性起病的CIDP(acuteonsetCIDP，A-CIDP)。CIDP可分為慢性進(jìn)展型和緩解復(fù)發(fā)型。發(fā)病年齡輕的，緩解復(fù)發(fā)型多見，預(yù)后較好；發(fā)病年齡大的，慢性進(jìn)展型多見，預(yù)后較差。臨床表一、經(jīng)典型CIDP經(jīng)典型CIDP約占50%以上，主要表現(xiàn)為對(duì)稱的肢體無力、感覺異常，偶可伴腦神經(jīng)受累、自主神經(jīng)癥狀和震顫。.運(yùn)動(dòng)癥狀:無力多累及四肢的近端和遠(yuǎn)端，但以近端肌無力為特點(diǎn)。四肢反射減低或消失，其中踝反射消失最多見。.感覺癥狀：主要表現(xiàn)為四肢麻木，罕見疼痛，體檢時(shí)可有手套襪子樣感覺減退，肢體的本體覺和振動(dòng)覺減退，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)異常和Romberg征陽(yáng)性。.腦神經(jīng)癥狀：CIDP的腦神經(jīng)受累較少，面癱僅占4%-15%，眼肌麻痹占4%-7%，支配延髓肌的腦神經(jīng)也偶可累及?？沙霈F(xiàn)視乳頭水腫。.自主神經(jīng)癥狀：可表現(xiàn)為體位性低血壓、大小便障礙和心律紊亂。CIDP中嚴(yán)重的自主神經(jīng)癥狀比較罕見。.肢體震顫：以雙手震顫為主，有報(bào)道高達(dá)一半CIDP患者可出現(xiàn)此癥狀，機(jī)制不明，可能與深感覺受累有關(guān)。震顫呈對(duì)稱或不對(duì)稱，多表現(xiàn)為姿勢(shì)性和(或)意向性震顫，頻率多為3-5Hz。該癥狀在朗飛結(jié)旁抗體-神經(jīng)束蛋白155(neurofascin155，NF155)抗體陽(yáng)性的CIDP患者中比較突出。二、變異型CIDP.純運(yùn)動(dòng)型：小于10%，僅表現(xiàn)為肢體無力而無感覺癥狀，激素治療可能加重。.純感覺型：約占10%-30%，僅表現(xiàn)為感覺癥狀，如麻木、疼痛、感覺性共濟(jì)失調(diào)等。2010年歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟(EuropeanFederationofNeurologicalSocieties，EFNS)關(guān)于CIDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，純感覺型CIDP還包括慢性免疫性多發(fā)性感覺神經(jīng)根病(chronicimmunesensorypolyradiculopathy，CISP)。大多數(shù)感覺型CIDP患者的電生理存在亞臨床運(yùn)動(dòng)受累，隨訪若干年后部分患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。.DADS:約占10%,肢體的無力和（或）感覺障礙相對(duì)局限在肢體遠(yuǎn)端。部分以DADS為臨床表型的周圍神經(jīng)病可檢出IgM型M蛋白（多為抗髓鞘相關(guān)糖蛋白抗體），屬于單克隆丙種球蛋白病伴周圍神經(jīng)病范疇，激素治療無效，不能歸類于CIDP。而不伴M蛋白的DADS屬于CIDP變異型，對(duì)免疫治療敏感。NF155抗體陽(yáng)性的CIDP患者臨床以此型多見。.MADSAM或Lewis-Sumner綜合征：約占15%，主要表現(xiàn)為不對(duì)稱的感覺運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病，臨床頗似多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。╩ultifocalmotorneuropathy，MMN），但存在感覺癥狀，且未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體滴度升高。上肢常早于下肢受累，相對(duì)進(jìn)展緩慢，可伴面癱等腦神經(jīng)癥狀。電生理檢查可見多灶性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。.局灶型：約占2%，多累及單側(cè)臂叢或其分支，如若疼痛起病，臨床與臂叢神經(jīng)炎很相似，但局灶性CIDP電生理表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯。局灶型罕見，診斷難度也相對(duì)較大。另外，臨床會(huì)碰到部分病例使用靜脈丙種球蛋白治療效果不佳，且臨床為進(jìn)展性伴震顫。近年的研究發(fā)現(xiàn)，此類CIDP與郎飛結(jié)旁抗體-NF155抗體和接觸蛋白1（contactin-1，CNTN1）抗體相關(guān)。NF155抗體相關(guān)的CIDP約占7%，抗體以IgG4亞型為主。該類型多以青年起病，平均年齡在30歲左右，男性相對(duì)多見。臨床常表現(xiàn)為遠(yuǎn)端受累更為明顯的DADS可有感覺性共濟(jì)失調(diào)及3-5也低頻的姿勢(shì)性和（或）意向性震顫。腦脊液蛋白含量明顯升高。電生理表現(xiàn)為脫髓鞘改變。影像學(xué)可見神經(jīng)根增粗。由于抗體以IgG4亞型為主，因而丙種球蛋白療效差，血漿置換有效，激素部分有效。CNTN1抗體相關(guān)的CIDP約占2.4%，抗體同樣以IgG4亞型為主。該類型起病年齡較晚，老年人多見。臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展的運(yùn)動(dòng)障礙，常被誤判為吉蘭-巴雷綜合征（GBS）?？砂楦杏X性共濟(jì)失調(diào)。電生理檢查以脫髓鞘為主，可有早期軸索損害。血漿置換有效，激素部分有效，丙種球蛋白療效差。推薦意見：（1）經(jīng)典型CIDP:進(jìn)展在8周（或2個(gè)月）以上，核心癥狀為對(duì)稱的肢體無力，感覺異常，腱反射減低或喪失。（2）變異型：癥狀可不對(duì)稱或相對(duì)局限在遠(yuǎn)端，或僅影響運(yùn)動(dòng)或感覺。（3）結(jié)旁抗體相關(guān)CIDP:對(duì)丙種球蛋白療效差、震顫和感覺性共濟(jì)失調(diào)癥狀突出、腰椎穿刺蛋白含量明顯升高的需要考慮結(jié)旁抗體相關(guān)CIDP。（4）除伴IgM型M蛋白的DADS外，大多數(shù)CIDP使用激素治療有效。輔助檢查一,電生理檢查運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定提示周圍神經(jīng)存在脫髓鞘性病變，在非嵌壓部位出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯或異常波形離散對(duì)診斷脫髓鞘病變更有價(jià)值。通常選擇一側(cè)的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)進(jìn)行測(cè)定。神經(jīng)電生理檢測(cè)結(jié)果必須與臨床表現(xiàn)相一致。電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)：至少要有2根神經(jīng)均存在下述參數(shù)中的至少1項(xiàng)異常：①遠(yuǎn)端潛伏期較正常值上限延長(zhǎng)50%以上；②運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較正常值下限下降30%以上；③F波潛伏期較正常值上限延長(zhǎng)20%以上［當(dāng)遠(yuǎn)端復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAP）負(fù)相波波幅較正常值下限下降20%以上時(shí)，則要求F波潛伏期延長(zhǎng)50%以上］或無法引出F波；④運(yùn)動(dòng)神經(jīng)部分傳導(dǎo)阻滯：周圍神經(jīng)常規(guī)節(jié)段近端與遠(yuǎn)端比較，CMAP負(fù)相波波幅下降50%以上；⑤異常波形離散：周圍神經(jīng)常規(guī)節(jié)段近端與遠(yuǎn)端比較CMAP負(fù)相波時(shí)限增寬30%以上。當(dāng)CMAP負(fù)相波波幅不足正常值下限20%時(shí)，檢測(cè)傳導(dǎo)阻滯的可靠性下降。（2）感覺神經(jīng)傳導(dǎo)：可以有感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和（或）波幅下降。（3）針電極肌電圖：通常正常，繼發(fā)軸索損害時(shí)可出現(xiàn)異常自發(fā)電位、運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬和波幅增高，以及運(yùn)動(dòng)單位丟失。二、腦脊液檢查80%-90%患者存在腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，蛋白質(zhì)通常在0.75-2.00g/L，偶可高達(dá)2.00g/L以上。約1/3的MADSAM腦脊液蛋白正?；蜉p度升高。三，^清抗體檢測(cè)血尿免疫固定電泳和游離輕鏈在CADP中是必要的檢測(cè)項(xiàng)目，可以幫助鑒別M蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病。臨床疑似結(jié)旁抗體相關(guān)CIDP，需要進(jìn)行基于細(xì)胞的間接免疫熒光檢測(cè)法（cell-basedassays犯勺NF155、CNTN1等抗體檢測(cè)。四■神經(jīng)影像周圍神經(jīng)超聲可以對(duì)臂叢以及神經(jīng)干進(jìn)行測(cè)定，沿神經(jīng)走行連續(xù)掃描時(shí)，在部分患者可見神經(jīng)橫截面積節(jié)段性增粗，也有表現(xiàn)為普遍輕微增粗或正常者，可能與CIDP病程、嚴(yán)重程度等因素有關(guān)。在MRI的T2相可見神經(jīng)根和神經(jīng)叢粗大，增強(qiáng)MRI可有神經(jīng)根強(qiáng)化（圖1）。MRI改變不具特異性，但在電生理檢查不確定的情況下，對(duì)受累部位的定位有幫助。圖1:臂叢神經(jīng)磁共振成像（MRI）特點(diǎn)。正常臂叢神經(jīng)MRI（左）；慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病臂叢MRI見臂叢神經(jīng)增粗（右）五、腓腸神經(jīng)活體組織檢查（活檢）臨床懷疑CIDP但電生理檢查結(jié)果表現(xiàn)為髓鞘伴軸索或軸索損害時(shí)，需要行神經(jīng)活檢。神經(jīng)活檢并非常規(guī)檢查，主要用于鑒別診斷。CIDP主要病理改變?yōu)橛兴枭窠?jīng)纖維出現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘，軸索變性，雪旺細(xì)胞增生并形成洋蔥球樣結(jié)構(gòu)，單核細(xì)胞浸潤(rùn)等；結(jié)旁抗體相關(guān)CIDP尚可發(fā)現(xiàn)髓鞘攀結(jié)構(gòu)與軸膜脫離現(xiàn)象，但無巨噬細(xì)胞侵入。神經(jīng)活檢還可以鑒別血管炎性周圍神經(jīng)病、遺傳性周圍神經(jīng)病和獲得性淀粉樣神經(jīng)病。推薦意見：必須完善神經(jīng)電生理，腰椎穿刺和免疫固定電泳檢查。神經(jīng)電生理符合脫髓鞘改變，腰椎穿刺見蛋白細(xì)胞分離，需要考慮CIDP。結(jié)合臨床表現(xiàn)和免疫治療的反應(yīng)有條件的可以進(jìn)行結(jié)旁抗體檢測(cè)。神經(jīng)活檢主要用于鑒別診斷。診斷和鑒別診斷CIDP的診斷目前仍為排除性診斷。符合以下條件的可考慮本?。海?）癥狀持續(xù)進(jìn)展超過8周，慢性進(jìn)展或緩解復(fù)發(fā)；（2）臨床表現(xiàn)為不同程度的對(duì)稱性肢體無力，少數(shù)為非對(duì)稱性（如MADSAM），近端和遠(yuǎn)端均可累及，四肢腱反射減低或消失，伴有深、淺感覺異常；（3）腦脊液蛋白-細(xì)胞分離；（4）電生理檢查提示周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯或異常波形離散；（5）除外其他原因引起的周圍神經(jīng)??；（6）除伴IgM型M蛋白的DADS外，大多數(shù)患者使用激素治療有效。常見的其他慢性多發(fā)性周圍神經(jīng)病有代謝性、營(yíng)養(yǎng)障礙性、藥物性、中毒性、血管炎性周圍神經(jīng)病，多以軸索受累為主，只要有規(guī)范的電生理檢查和血生化檢查，加上詳細(xì)詢問病史，鑒別并不難，其中的血管炎性周圍神經(jīng)病多表現(xiàn)為多數(shù)單神經(jīng)病，臨床上也易與典型的CIDP鑒別。這里從脫髓鞘的角度出發(fā)，對(duì)易與CIDP混淆的其他CADP和遺傳性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病進(jìn)行鑒別。一.POEMS（Polyneuropathy,Organomegaly,Endocrinopathy,Mprotein，SkinabnormalitySyndrome）相對(duì)意義未明的單克隆Y球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofunknownsignificance，MGUS）伴周圍神經(jīng)病，POEMS更為常見，它的命名體現(xiàn)了疾病的特點(diǎn)，即多發(fā)性周圍神經(jīng)?。ㄋ枨拭撌橹鳎⑴K器腫大（如肝、脾、淋巴結(jié)腫大）、內(nèi)分泌異常（糖尿病、甲狀腺功能低下等）、M蛋白（通常為IgG型，入輕鏈增多）和皮膚改變（膚色發(fā)黑）等等。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子升高可協(xié)助診斷。還可以行骨髓穿刺和扁平骨攝片，以除外潛在的骨硬化性骨髓瘤。二.MMNMMN是一種僅累及運(yùn)動(dòng)的不對(duì)稱的CADP。成人男性多見，初為不對(duì)稱的上肢遠(yuǎn)端無力，漸及上肢近端和下肢，也可下肢起病。受累肌分布呈現(xiàn)多數(shù)單神經(jīng)病的特點(diǎn)。肌電圖有特征性表現(xiàn)，即多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。顯然，MMN與典型的CIDP不難區(qū)別，但與MADSAM（Lewis-Sumner綜合征）卻很相似，兩者的鑒別點(diǎn)在于：前者無感覺癥狀、血清中可檢出IgM型抗GM1抗體、靜脈丙種球蛋白治療有效而激素?zé)o效；后者伴感覺癥狀、血清中無抗6乂1抗體、激素治療有效。所以目前均傾向?qū)⑶罢擢?dú)立列出，而將后者歸為變異型CIDP。三、MGUS伴周圍神經(jīng)病CADP可見于MGUS，最多見的是IgM型MGUS，與CIDP略有不同的是，MGUS伴發(fā)的周圍神經(jīng)病感覺癥狀重于運(yùn)動(dòng)癥狀，遠(yuǎn)端受累更明顯，約50%患者抗髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelinassociatedglycoprotein,MAG)抗體陽(yáng)性。IgM型MGUS伴周圍神經(jīng)病對(duì)一般免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療反應(yīng)差，用利妥昔單抗治療可能有效。偶爾IgG型或IgA型MGUS亦可伴發(fā)CADP,其臨床和電生理特點(diǎn)與CIDP無異。免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)M蛋白是MGUS伴周圍神經(jīng)病診斷的關(guān)鍵。四■惡性腫瘤伴發(fā)周圍神經(jīng)病惡性腫瘤伴發(fā)的周圍神經(jīng)病為非腫瘤直接浸潤(rùn)所致，而是通過免疫介導(dǎo)導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病，因此臨床表現(xiàn)為GBS或CIDP。何杰金淋巴瘤較為常見，當(dāng)周圍神經(jīng)病癥狀出現(xiàn)在淋巴瘤診斷之前時(shí)，較難與CIDP鑒別。五.Refsum病Refsum病是因植烷酸氧化酶缺乏引起植烷酸沉積而導(dǎo)致的遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺周圍神經(jīng)病，可發(fā)生在青少年或成人，主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、耳聾、視網(wǎng)膜色素變性及魚鱗皮膚等，腦脊液蛋白明顯升高，易誤診為CIDP。血漿植烷酸明顯增高可診斷該病。推薦意見：CIDP的診斷從某種意義上來說是除外診斷。臨床、電生理和實(shí)驗(yàn)室檢查符合，并除外上述常見的鑒別診斷及其他原因所致的CADP時(shí)，可以診斷CIDP。一、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療治療首選糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）（純運(yùn)動(dòng)型CIDP首選IVIG），如兩者均無效，可考慮血漿置換（或雙膜法血液過濾）。朗飛結(jié)旁抗體相關(guān)CIDP患者首選血漿置換，也可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療。.糖皮質(zhì)激素使用方法:對(duì)于癥狀較為嚴(yán)重的患者可選用激素短期沖擊后改口服的方法，其他患者選擇激素口服治療。甲潑尼龍500-1000mg/d靜脈滴注，連續(xù)3-5d后改為潑尼松1-1.5mg/kg/d晨頓服。維持1-2個(gè)月后漸減，一般每2-4周減5-10mg/d，至20mg/d后每4-8周減5mg/d，或小劑量維持。或者口服潑尼松1-1.5mg/kg/d晨頓服。維持和減量方法同前。3個(gè)月癥狀無改善可認(rèn)為激素治療無效。在使用激素過程中注意補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀和保護(hù)胃黏膜。一般激素療程在1.5-2.0年左右。.IVIG使用方法：400mg/kg/d靜脈滴注，連續(xù)5d，每月1次，一般需要連續(xù)治療3個(gè)月，3個(gè)月后癥狀完全緩解或穩(wěn)定時(shí)可停用，改善不充分或無法使病情穩(wěn)定時(shí)可每月復(fù)治1次（劑量可減半）或使用小劑量激素維持。.血漿置換（或雙膜法血液過濾）：一般一個(gè)療程