中藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

中藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展【摘要】根據(jù)近年來國內(nèi)外有關(guān)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)理、病理形態(tài)改變及中醫(yī)中藥對(duì)本病的干預(yù)研究的文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析整理、歸納和總結(jié)，以綜述近年來中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展情況。結(jié)果提示，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜多變，中醫(yī)藥在探尋其發(fā)病機(jī)理及藥物的作用機(jī)理方面取得較大進(jìn)展。由此得出結(jié)論，糖尿病周圍神經(jīng)病變除高血糖作為本病發(fā)生的始動(dòng)因素外，血管、代謝、自身免疫障礙、基因表達(dá)異常及環(huán)境等諸多因素均參與了本病的發(fā)生發(fā)展，并且這些因素共同作用相互影響。中醫(yī)藥重視整體調(diào)節(jié)，宏觀的辨證論治，其作用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的多個(gè)環(huán)節(jié)，其前景是可喜的，今后應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，為臨床提供療效更佳的治療方案。

【關(guān)鍵詞】糖尿病周圍神經(jīng)病變實(shí)驗(yàn)研究發(fā)病機(jī)理中醫(yī)藥治療綜述

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，隨著糖尿病發(fā)病率的不斷上升，其發(fā)病趨勢(shì)亦在不斷增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率高達(dá)60%～90%。它主要表現(xiàn)為肢體對(duì)稱性感覺及運(yùn)動(dòng)障礙等,由于發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明,臨床上自然缺乏有效的治療手段。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理主要與高血糖所致的微血管損傷、代謝障礙和自身免疫障礙、基因表達(dá)異常有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)藥對(duì)此病的治療主要是通過對(duì)具體某一環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，并且其藥物的副作用和昂貴價(jià)格限制了臨床的推廣。近年來中醫(yī)藥在治療該病上顯示出其明顯的優(yōu)勢(shì),從多個(gè)角度闡述了治療上的作用機(jī)理,在糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)理的驗(yàn)證和推測(cè)方面起到了很大的推動(dòng)作用。

中醫(yī)藥對(duì)DPN動(dòng)物模型血糖的干預(yù)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已通過大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)高血糖是本病發(fā)病的始動(dòng)因素。英國糠尿病前瞻性研究(UKPDS)證實(shí)嚴(yán)格控制血糖對(duì)糖尿病患者的并發(fā)癥尤其是神經(jīng)病變會(huì)起到很好的預(yù)防和緩解作用。中醫(yī)藥在此方面進(jìn)行了較多的深入研究。郭氏等［1］在溫筋通對(duì)鏈脲佐菌素糖尿病大鼠血糖及坐骨神經(jīng)終末期糖基化終產(chǎn)物的影響的研究中發(fā)現(xiàn)：溫筋通對(duì)鏈脲佐菌素(STZ)糖尿病大鼠血糖有明顯的降低作用，并有效地抑制終末期糖基化終產(chǎn)物，推測(cè)溫筋通可能通過降低血糖、抑制終末期糖基化終產(chǎn)物在神經(jīng)組織中的形成,從而預(yù)防糖尿病周圍神經(jīng)病變。張氏等［2］運(yùn)用糖脂平治療糖尿病大鼠1個(gè)月后，結(jié)果表明不同劑量的糖脂平對(duì)糖尿病大鼠的血糖有顯著降低作用，并認(rèn)為糖脂平對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)病變有一定防治效果,其作用途徑與其降血糖作用與改善神經(jīng)組織內(nèi)糖醇代謝有關(guān)。衡先培等［3］通過運(yùn)用糖絡(luò)通治療DPN大鼠，觀察到其可降低血糖及糖化血紅蛋白，認(rèn)為其改善糖尿病神經(jīng)病變大鼠坐骨神經(jīng)機(jī)理與降血糖有關(guān)。高鐵祥等［4］運(yùn)用復(fù)方苦蕎麥對(duì)STZ糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變進(jìn)行干預(yù)，并測(cè)定體重、血糖、血漿胰島素、血栓素B2、6酮前列腺素F1α。結(jié)果顯示復(fù)方苦蕎麥能明顯地改善STZ糖尿病大鼠的癥狀，有效降低空腹血糖，促進(jìn)胰島素分泌；明顯降低TXB2含量，升高6ketoPGF1α，明顯減輕STZ糖尿病大鼠神經(jīng)病變，作用明顯優(yōu)于消渴丸組。從而得出結(jié)論：復(fù)方苦蕎麥對(duì)DPN具有早期防治作用，其主要是通過降低血糖來預(yù)防DPN。

中醫(yī)藥對(duì)DPN動(dòng)物模型代謝的影響

1.中醫(yī)藥對(duì)多元醇通路的影響研究

在多元醇代謝途徑中，醛糖還原酶是一種高度底物依賴酶，當(dāng)組織中葡萄糖大量增加時(shí)，AR被激活，催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?，后者?jīng)山梨醇脫氫酶氧化為果糖，而神經(jīng)組織中無果糖激酶，不能分解果糖，因此大量的山梨醇、果糖在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)堆積，造成神經(jīng)纖維內(nèi)滲透壓增高，導(dǎo)致神經(jīng)纖維水腫、變性、壞死。而在此過程中醛糖還原酶、Na+K+ATP酶也起到關(guān)鍵的作用。因此有效抑制山梨醇、醛糖還原酶、Na+K+ATP酶對(duì)治療DPN將起到較好的作用。

單味中藥及其有效成分對(duì)多元醇通路的影響研究有報(bào)道［5］從《本草綱目》所載的“烏金石”中提取的有效成分黃腐酸鈉、富含黃酮甙的軟蒺藜能夠使糖尿病大鼠神經(jīng)組織中山梨醇含量、醛糖還原酶明顯降低。張氏等［6］采用熒光光度法對(duì)14種中藥或中藥成分進(jìn)行大鼠AR抑制作用的體外篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)甘草、黃芪、丹參、龍膽草、黃芩甙、水飛薊賓及葛根素等對(duì)AR有明顯的抑制作用。日本學(xué)者［7］也發(fā)現(xiàn)甘草、芍藥、桂皮、蒼術(shù)在體外能夠抑制AR。此外，中藥槐米中提取的槲皮素［8］也能夠使糖尿病大鼠神經(jīng)組織中山梨醇含量、醛糖還原酶明顯降低，神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善。丁氏等［9］用12%黃精水煎液連續(xù)10d按6g/kg給小鼠灌胃，可顯著提高小鼠Na+K+ATP酶的活性，與對(duì)照組比較有顯著差異()。

中藥復(fù)方對(duì)多元醇通路的影響研究梁氏等［10］運(yùn)用筋脈通對(duì)糖尿病大鼠治療后,糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度增快,坐骨神經(jīng)和紅細(xì)胞山梨醇濃度、坐骨神經(jīng)醛糖還原酶明顯降低,和對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜)，并認(rèn)為筋脈通改善糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度與抑制坐骨神經(jīng)和紅細(xì)胞山梨醇濃度、坐骨神經(jīng)醛糖還原酶的活性有關(guān)。梁曉春等［11］用具有溫筋通脈功效的桂辛通中藥復(fù)方與醛糖還原酶抑制劑氨基胍相比較，結(jié)果：用桂辛通治療后,糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度增快,坐骨神經(jīng)組織山梨醇濃度降低,與糖尿病未治療組及氨基胍組比較有顯著差別。紅細(xì)胞SNS、AR與糖尿病未治療組比較亦明顯降低,但與氨基胍組比較無顯著差別(P＞)。因此認(rèn)為桂辛通對(duì)防治糖尿病神經(jīng)病變有一定的作用，可能與抑制多元醇代謝途徑的激活有關(guān)。熊氏等［12］報(bào)道了芪桃片(由黃芪、當(dāng)歸、熟地、桃仁、知母、白芍、虎杖、桂枝等組成)對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)山梨醇通路和超微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果顯示高血糖導(dǎo)致神經(jīng)組織葡萄糖、果糖和山梨醇堆積，肌醇減少，Na+K+ATP酶活性下降，外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；超微結(jié)構(gòu)可見軸索及軸索內(nèi)線粒體腫脹變性等改變,用芪桃片治療后可使外周神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)改善。宋氏等［13］采用鏈脲菌素制備動(dòng)物模型，給予糖尿?qū)?由大黃、黃連素、肉桂組成)灌胃治療，結(jié)果顯示該藥能降低血糖，升高胰島素，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低山梨醇濃度和紅細(xì)胞濾過指數(shù)及縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間，提示糖尿?qū)幨峭ㄟ^多環(huán)節(jié)、多途徑治療糖尿病。張效科等［14］采用STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠模型,灌服消渴通痹顆粒2月，并與彌可保對(duì)比后，觀察大鼠血糖、體重、紅細(xì)胞山梨醇、Na+K+ATP酶、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化，結(jié)果顯示消渴通痹顆粒能降低糖尿病大鼠紅細(xì)胞中山梨醇含量、升高Na+K+ATP酶活性、增加坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，綜合療效優(yōu)于彌可保。其得出結(jié)論：消渴通痹顆粒有防治糖尿病大鼠周圍神經(jīng)早期病變的作用,其可能機(jī)制與抑制多元醇代謝亢進(jìn)途徑等有關(guān)。

2.中醫(yī)藥對(duì)DPN動(dòng)物模型蛋白非酶糖基化的干預(yù)

高濃度的葡萄糖可使神經(jīng)蛋白發(fā)生糖基化，研究證實(shí)試驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物坐骨神經(jīng)和股神經(jīng)具有明顯的非酶糖基化蛋白。外周神經(jīng)髓鞘蛋白發(fā)生糖基化，可使髓鞘完整性被破壞。軸突的逆行運(yùn)輸出現(xiàn)障礙，干擾神經(jīng)蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致快慢軸突異常，蛋白質(zhì)運(yùn)動(dòng)減少，軸突萎縮，最終形成神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

單藥及其有效成分對(duì)DPN動(dòng)物模型蛋白非酶糖基化的干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究［8］表明運(yùn)用黃芩甙、水飛薊賓、槲皮素可明顯抑制糖尿病大鼠周圍神經(jīng)的蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的形成，改善糖尿病鼠軸突萎縮，減輕有髓神經(jīng)脫髓鞘等病理變化。Odetti等［15］證明了蘆丁抑制AGEｓ的作用與氨基胍相同,還能抗氧化和抑制醛糖還原酶活性。李氏等［16］用同位素3H標(biāo)記的葡萄糖與人血清白蛋白作用的體外非酶糖基化反應(yīng)體系,證明丹參對(duì)HSA糖基化有明顯抑制作用并且該作用有量效關(guān)系。同時(shí)用過碘酸鈉氧化法來測(cè)定甲醛的釋放量，證明了丹參對(duì)非酶糖基化的抑制作用，并非與HSA中的NH2的直接作用而阻礙了葡萄糖與HSA結(jié)合所致,其具體作用機(jī)制尚待探討。

中藥復(fù)方對(duì)DPN動(dòng)物模型蛋白非酶糖基化的干預(yù)溫筋通［17，18］可明顯減少糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的含量，其作用和氨基胍相似，并能夠使糖尿病大鼠蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物受體mRNA表達(dá)下調(diào)。

針刺對(duì)DPN動(dòng)物模型蛋白非酶糖基化的干預(yù)朱氏等［19］研究運(yùn)用針灸來治療糖尿病大鼠，糖尿病大鼠分為模型對(duì)照組、針刺治療組和胰島素治療組，另設(shè)正常組，針刺組取雙側(cè)脾俞(BL20)、腎俞(BL23)、足三里(ST36)、三陰交(SP6)，隔日手針1次，每次30分鐘.取平補(bǔ)平瀉手法，隔5分鐘運(yùn)針1分鐘，結(jié)果顯示，在12星期末針刺組和胰島素組的大鼠血糖均比模型組明顯降低(P＜)；模型組坐骨神經(jīng)AGEs水平比正常組明顯升高，而針刺組和胰島素組均比模型組明顯降低(P＜),與正常組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞)。實(shí)驗(yàn)表明，在糖尿病的早期給與針刺或胰島素治療可以防止坐骨神經(jīng)AGEs含量的異常增加和積聚,使之接近正常水平。說明電針可以通過遏制AGEs的形成和積聚，防治糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。

中醫(yī)藥對(duì)血管因素的干預(yù)研究

實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均得到證實(shí)，糖尿病人或動(dòng)物體內(nèi)普遍存在大血管和微血管病變，微血管病變主要為血液流變學(xué)障礙及氧自由基過多所致的脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，透明變形，糖蛋白沉積，管腔狹窄，從而導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧，繼而促使糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證實(shí)運(yùn)用具有改善血液流變學(xué)和抗自由基的藥物可促進(jìn)神經(jīng)組織的血供，提高神經(jīng)組織的傳導(dǎo)速度。

中藥在此方面的研究頗多，已證實(shí)多數(shù)活血化瘀藥同時(shí)具有改善血液流變學(xué)和抗自由基的作用。張氏等［20］對(duì)銀杏葉的提取物EGB24/6促進(jìn)大鼠坐骨神經(jīng)的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果銀杏葉提取物EGB24/6治療組在2、4、6周坐骨神經(jīng)功能指數(shù)的恢復(fù)率、電生理的小腿三頭肌潛伏期最大誘發(fā)電位的恢復(fù)率、組織學(xué)的神經(jīng)內(nèi)血管記數(shù)、血管截面積、血管平均直徑、有髓纖維直徑、有髓纖維截面積，均優(yōu)于對(duì)照組，超微結(jié)構(gòu)觀察有髓神經(jīng)纖維的髓鞘密度、成熟度也優(yōu)于對(duì)照組，變性纖維數(shù)目少于對(duì)照組。從而表明銀杏葉提取物有促周圍神經(jīng)生長(zhǎng)及功能恢復(fù)的作用，認(rèn)為銀杏葉提取物作用機(jī)制主要是通過擴(kuò)張神經(jīng)滋養(yǎng)血管，改善血液流變學(xué)，從而改善神經(jīng)組織的灌流,提高神經(jīng)組織的傳導(dǎo)速度。宋氏等［21］通過通絡(luò)糖泰對(duì)AlloxanDPN干預(yù)，結(jié)果顯示通絡(luò)糖泰對(duì)實(shí)驗(yàn)性DPN大鼠的異常血糖、糖化血紅蛋白(HbAIC)、血糖過氧化脂質(zhì)(LPO)、坐骨神經(jīng)組織中蛋白激酶(PKCβ1)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(NT3)、粘附因子(ICAM1)等指標(biāo)均有明顯改善作用,認(rèn)為通絡(luò)糖泰改善神經(jīng)病變的機(jī)制主要通過改善高血糖狀態(tài)，改善微循環(huán)，糾正三大物質(zhì)代謝和抑制凝血，改善胰島素抵抗，從而減少胰島素抗體，減少神經(jīng)營養(yǎng)因子消耗，即減少NT3的消耗，發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)作用及抑制粘附分子(adhesionmolecdles，AMS)增高，從而減弱了單核內(nèi)皮細(xì)胞“粘著”到血流細(xì)胞成分特別是單核細(xì)胞上，從而減少了由單核細(xì)胞被激活所造成的血小板粘附、血栓形成及血管平滑肌細(xì)胞增生、微血管阻塞，并最終提高神經(jīng)組織的傳導(dǎo)速度。楊氏等［22］運(yùn)用從中藥烏金石中提取的有效成分黃腐酸鈉對(duì)由鏈脲佐菌素所致的Ｗister糖尿病大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，電鏡結(jié)果顯示，對(duì)照組神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管管腔規(guī)則，管壁較光滑，糖尿病組神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管管腔變形、狹窄,內(nèi)皮細(xì)胞腫脹向管腔內(nèi)突出，絨毛樣突起和吞飲泡顯著增多，基底膜增厚而黃腐酸鈉治療組上述改變較輕，因此提示黃腐酸鈉改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病神經(jīng)纖維變性可能與其改善神經(jīng)內(nèi)膜微循環(huán)有關(guān)。基因表達(dá)異常及中醫(yī)藥干預(yù)的影響

近年來，學(xué)者逐漸將研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到對(duì)DPN的基因水平的研究。何氏等［23］通過用RTPCR法檢測(cè)2型糖尿病周圍神經(jīng)病變和正常人群外周血單個(gè)核細(xì)胞中醛糖還原酶mRNA水平，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病周圍神經(jīng)病變外周血單個(gè)核細(xì)胞中醛糖還原酶mRNA水平表達(dá)量明顯增加。梁氏［17］運(yùn)用溫筋通對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，成模后將大鼠隨機(jī)分為模型組、氨基胍組、預(yù)防組和治療組。預(yù)防組與治療組分別在制模后不同時(shí)間給予灌胃并與正常對(duì)照組比較。結(jié)果顯示：糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)終產(chǎn)物受體RAGEmRNA表達(dá)較正常對(duì)照組增強(qiáng)(P＜),溫筋通預(yù)防組、治療組及氨基胍預(yù)防組大鼠坐骨神經(jīng)RAGEmRNA表達(dá)較糖尿病未治療組降低(P＜～)。因此梁氏推測(cè)溫筋通可能通過調(diào)節(jié)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)RAGEmRNA的異常表達(dá)，減輕AGEs對(duì)坐骨神經(jīng)的損傷。于氏等［24］以RTPCR法觀察糖末寧對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子mRNA表達(dá)的影響。將成模大鼠按血糖層次隨機(jī)分為模型組、糖末寧組、彌可保組，并以正常大鼠做空白對(duì)照組。結(jié)果顯示，與正常組比較，糖尿病各組NGFmRNA均顯著下降(P＜)。糖末寧組及彌可保組與糖尿病模型組比較NGFmRNA表達(dá)升高(P＜)，但糖末寧組與彌可保組間差異無顯著性,說明糖末寧及彌可保對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)NGFmRNA表達(dá)均具有上調(diào)作用。

問題與展望

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，除高血糖作為本病發(fā)生的始動(dòng)因素外，血管、代謝、自身免疫障礙、基因表達(dá)異常及環(huán)境等諸多因素均參與了本病的發(fā)生發(fā)展，并且這些因素共同作用相互影響。目前的研究多是著眼于導(dǎo)致和作用于糖尿病神經(jīng)病變的某一環(huán)節(jié)，學(xué)者們根據(jù)各自的觀察結(jié)果對(duì)其發(fā)病機(jī)理及其藥物作用機(jī)理提出不同的見解，但是關(guān)鍵的機(jī)制尚有待深入闡明。中醫(yī)藥重視整體調(diào)節(jié)，宏觀的辨證論治，其作用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的多個(gè)環(huán)節(jié)，其前景是可喜的，但目前的中醫(yī)藥干預(yù)研究尚有待深入研究，以期進(jìn)一步開發(fā)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，為臨床提供療效更佳的治療方案。

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