化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日藥物怎樣到達作用部位？

有多少藥物能到達目的地？

如何產(chǎn)生作用？

第二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日給藥藥效藥劑相藥物動力相藥效相第三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日藥物作用過程的三個階段第四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)

藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系一、藥物的轉(zhuǎn)運

第五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)運分布吸收代謝排泄藥效作用過程持效時間第六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日吸收

藥物的分配系數(shù)、離解度

分布

不同的藥物與各組織的親和力不同

消除

排泄、生物轉(zhuǎn)化（代謝）第七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日二、影響藥物到達作用部位的因素

到達作用部位的藥物濃度和哪些因素有關(guān)？

藥物分子因素——藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)。藥物在其中運行的生物學(xué)因素——藥物分子與細胞內(nèi)體液，與生物聚合物等相互作用。

以上兩種因素決定了藥物的吸收、分布和消除特征，決定了藥物的生物利用度。

第八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日（一）、藥物吸收1.藥物的分配系數(shù)

P=C生物相/C水相P=Co/Cw非水相目前廣泛采用溶劑性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氫鍵及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的正辛醇。

第九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日分子結(jié)構(gòu)的改變將對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。因P值較大，常用lgP。

πX=lgPX-lgPH

π疏水常數(shù)，lgPX、lgPH分別為取代后和取代前分子的分配系數(shù)1.藥物的分配系數(shù)

第十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日脂肪族和芳香族取代基的疏水常數(shù)，π取代基芳香系統(tǒng)脂肪系統(tǒng)C6H5-n-C4H9-CH2＝CH－Br--NO2-COOH2.132.001.000.94-0.28-0.282.132.001.000.60-0.82-1.26第十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日是不是分配系數(shù)越大越好呢？

水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質(zhì)都是水溶液。藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（又稱親水性）。而藥物要通過脂質(zhì)的生物膜（包括各種細胞膜、線粒體和細胞核的外膜等），需要一定的脂溶性（又稱親脂性）。

藥物的分配系數(shù)影響藥物的吸收第十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日

各類藥物因作用不同，對脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。

第十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日2.藥物的解離度

多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。

離子型不易通過細胞膜，其原因是（1）水是極化分子，與離子間產(chǎn)生靜電引力，進行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質(zhì)的細胞膜，（2）細胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質(zhì)的組成部分氨基酸可解離為羧基負離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運行。

第十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日

弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。即藥物本身的酸堿性及藥物吸附時所處環(huán)境的pH值有關(guān)。

2.藥物的解離度第十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日酸性藥物類：lg[HA]/[A-]=pKa-pH2.藥物的解離度堿性藥物類：lg[B]

/[HB＋]=pH-pKa第十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日3.藥物pKa值與其吸收

弱酸性藥物如阿司匹林(pKa=3.5)在胃中（pH?1.2）99%以上以分子形式存在，故可被胃吸收（35％）；而在腸道中（pH≈7～8），其吸收率為零。

弱堿性藥物如奎寧(pKa=8.4)，pH＝1時，在胃中吸收率為零；而在pH?7－8時，其吸收率為41～54％。第十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日3.藥物在其他部位的吸收除腸胃外，其他部位如肺、眼、皮膚肌肉都能吸收藥物。體內(nèi)不同部位對藥物吸收所需分配系數(shù)不同腸胃吸收：lgP＝0.5～2.0口腔吸收：lgP＝4～5.5皮膚吸收：lgP〉2.0第十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日（二）藥物向生物作用部位的分布

藥物進入血液后，必然要找一條道路到達生物作用部位。身體由各種各樣的組織組成，藥物與各種組織的親和力是不同的。因此藥物的組織分布必然對其生物活性產(chǎn)生巨大的影響。藥物在體內(nèi)各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì)。如：1）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。

2）不同藥物在血漿與腦脊液間的分布也差異很大。

3）藥物在血漿與脂肪之間的分布，這種分布影響藥物作用的強度和持續(xù)時間。4）藥物的分布還可能穿越胎盤。第十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日（三）、藥物的蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合藥物不容易通過細胞膜，沒有藥理活性，不能發(fā)揮治療作用。

藥物的蛋白結(jié)合對藥物作用強度有很大的影響。

藥物和蛋白的結(jié)合還會影響藥物作用的持續(xù)時間。（可逆藥物蛋白結(jié)合）

第二十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日（四）藥物從體內(nèi)的消除

藥物從體內(nèi)的消除對于藥物脫離其作用部位是非常重要的。藥物消除通常涉及若干同時發(fā)生的過程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉(zhuǎn)化。

1.藥物的腎排泄

腎排泄對水溶性藥物和已被生物轉(zhuǎn)化的藥物的消除起主要作用。它涉及腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌3個過程。

腎小管分泌是主動轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運，又稱逆流轉(zhuǎn)運，其轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，特點是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運到較高的一側(cè)。

第二十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日2.藥物的膽汁排泄

藥物的膽汁排泄經(jīng)歷肝細胞、膽和腸。有的藥物經(jīng)肝腸循環(huán)可重吸收。膽汁排泄主要是消除這樣一些有機陰離子和陽離子，即在腸pH條件下解離，不能被重吸收的離子。

3.生物轉(zhuǎn)化

體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化分兩步進行。第一步反應(yīng)使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)例外反而活化，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程；第二步與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后總是使藥物活性降低或滅活并使極性增加。

各藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個代謝產(chǎn)物。

第二十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日三、構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，從而決定其藥物動力學(xué)行為。

第二十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日第二十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日第二十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日

藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的。當藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱表觀分布容積。它的藥理意義在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。血藥濃度越高，Vd越小。

Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度β消除速率常數(shù)Vd表觀分布容積

藥物Css/mg.L-1β/h-1Vd/LA9.71.8214B15.01.6510C25.00.9810三種藥物的藥物動力學(xué)參數(shù)第二十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日

第二節(jié)藥效相的構(gòu)效關(guān)系（Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicphase）

藥物按作用方式可分為兩大類：

1.結(jié)構(gòu)非特異性藥物

2.結(jié)構(gòu)特異性藥物

第二十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日1.結(jié)構(gòu)非特異性藥物

有些藥物的作用主要與藥物的理化性質(zhì)如解離度、溶解度、表面張力等有關(guān)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)缺乏特異性。例如口服硫酸鎂，Mg2+和SO42-不易被腸壁吸收，在腸內(nèi)造成高滲，阻止水分自腸道吸收而起導(dǎo)瀉作用。靜注甘露醇高滲注射液，對周圍組織有脫水作用，可清除腦水腫或肺水腫?？诜顾崴幦缛杷徭V可中和胃酸，治療消化性潰瘍?？诜钚蕴?，具有吸附胃腸內(nèi)有害物質(zhì)的作用，用于食物中毒?？鼓[瘤藥物氮芥，可與癌細胞及正常細胞相互作用，產(chǎn)生藥效及毒副作用。

第二十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日2.結(jié)構(gòu)特異性藥物

大多數(shù)藥物屬于特異性藥物（Specificdrug）,它們的生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，能與機體生物大分子的特定功能基團結(jié)合，產(chǎn)生一系列生理生化效應(yīng)。這些藥物大部分作用于受體。有些通過影響遞質(zhì)或激素的釋放和分泌起作用。如利血平耗竭神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）貯存而發(fā)揮降壓作用；大劑量黃體酮抑制腺垂體黃體生成素（LH）抑制排卵。有些藥物影響體內(nèi)活性物質(zhì)而起作用，如阿斯匹林（乙酰水楊酸）能抑制體內(nèi)前列腺素的合成從而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛及抗血小板聚集等作用。還有些藥物影響離子通道，如抗心律失常藥，改變心肌電生理而起作用。大多數(shù)藥物通過與特異性受體結(jié)合而起作用，所謂受體是細胞膜、胞漿和胞核內(nèi)的一些能與生物活性分子如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、藥物相互作用的分子。其中蛋白質(zhì)是最重要的一類藥物受體。

第二十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日一、藥物—受體的相互作用

藥物分子必須滿足兩個要求：一是到達體內(nèi)受體，二是與受體部位發(fā)生特異的相互作用。

受體是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。自從Langley提出受體學(xué)說100年后，受體已被證實為客觀存在的實體，類型繁多，作用機制多已被闡明，現(xiàn)在受體已不再是一個空泛籠統(tǒng)的概念。受體分子在細胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。受體僅是一個“感覺器”，對相應(yīng)配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。

第三十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy）

1.藥物—受體的親和力

ΔG=-RTlnKK增大，系統(tǒng)釋放能量，說明藥物和受體鍵合，形成復(fù)合物。藥物和受體相互作用的鍵的類型和強弱。

第三十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日藥物與受體相互作用的類型和強度鍵的類型

ΔG/kJ.mol-1鍵的類型

ΔG/kJ.mol-1共價鍵-(170~420)離子鍵-(21~42)偶極鍵-(4~29)氫鍵-(4~29)疏水作用鍵-4范德華力-(2~4)第三十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日藥物與受體的疏水作用第三十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合第三十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日2．

藥物的內(nèi)在活性

第三十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日藥物—受體相互作用關(guān)系藥物類型

親和力復(fù)合物

內(nèi)在活性激活基K1＞K2無活性K1＜K2拮抗劑K1＞K2部分激動劑K1＞K2＋K3較大－－＋K3＝0＋K3較小第三十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日3.影響藥效強弱的因素分析

1）藥物-受體相互作用方式

構(gòu)象誘導(dǎo)：藥物使受體的三級結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，激發(fā)細胞級聯(lián)效應(yīng)。如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合，則產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變。

構(gòu)象選擇：受體以兩種可互變的形式共存，并達到某種平衡，在兩種形式中只有其中一種形式能引起生理刺激，并產(chǎn)生效應(yīng)第三十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日2）親和力，藥效強弱與親和力的大小并不一致，必須考慮內(nèi)在活性強弱的因素3.影響藥效強弱的因素分析

第三十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日3）受體數(shù)量。對內(nèi)在活性較低的激動劑的影響更顯著，藥物活性愈低對受體的變化愈敏感。

3.影響藥效強弱的因素分析

受體數(shù)量減少對不同藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)的影響（a）分別為對照及受體數(shù)量減少后的劑量－效應(yīng)曲線強激動劑弱激動劑第三十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日（二）藥物作用的靶和機理

從藥物小分子對生物“大分子”作用位點角度來討論藥物作用機理，基本可分為作用于受體、作用于酶、作用于核酸三類.神經(jīng)系統(tǒng)藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等多作用于相應(yīng)的受體；化學(xué)治療藥物、抗感染藥、抗寄生蟲藥多作用于病原體的酶系統(tǒng)；抗癌藥、抗病毒藥多作用于核酸。

第四十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日作用機理（舉例說明）：

1.H2受體與H2受體拮抗劑（H2receptorantagonists）

組胺是內(nèi)源性配體，當作用于H2受體時，能刺激胃酸分泌，分泌過多會引發(fā)胃潰瘍。第四十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日2．作用于離子通道和膜的藥物

興奮性細胞膜兩側(cè)離子呈不對稱分布，Na+、K+和Ca2+的流動引起神經(jīng)纖維脈沖的傳導(dǎo)、細胞的收縮及分泌。相關(guān)藥物能控制離子通道的關(guān)閉和開啟，調(diào)節(jié)離子的流動和分布，產(chǎn)生某些功能及治療作用。

第四十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日1）局麻藥如普魯卡因作用于神經(jīng)細胞膜的Na＋通道，減少Na＋的內(nèi)流阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)2．作用于離子通道和膜的藥物2）強心苷（洋地黃毒苷）可抑制ATP酶，使細胞內(nèi)鈉離子增加，從而導(dǎo)致鈉離子和鈣離子的交換，使細胞內(nèi)觸發(fā)性鈣離子增多，它與肌質(zhì)網(wǎng)的鈣離子庫相互作用，導(dǎo)致胞質(zhì)游離鈣離子的凈增加，鈣離子促進了心肌的收縮。3）鈣拮抗劑。鈣離子通道是控制鈣離子從細胞外進入細胞質(zhì)的一條重要通道，這些通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如硝苯地平和維拉帕米能阻斷鈣離子通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)，可用于治療心絞痛第四十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日3.黃嘌呤氧化酶及其抑制劑

嘌呤化合物的代謝紊亂會導(dǎo)致尿酸增多，尿酸在關(guān)節(jié)、腎和結(jié)締組織中的蓄積，引起痛風病。尿酸是嘌呤降解的最終產(chǎn)物。

第四十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日4.作用于細胞壁的藥物

肽聚糖是細菌壁的主要結(jié)構(gòu)成分，它是網(wǎng)狀大分子。

PBP（青霉素結(jié)合蛋白）是負責鏈與鏈之間交聯(lián)的酶。β—內(nèi)酰胺抗生素具有與底物相似的構(gòu)象，它作為錯誤底物與酶反應(yīng)，中止正常的交聯(lián)。第四十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性

（一）藥效團

在藥物—受體相互作用生成復(fù)合物過程中，第一步就是藥物與受體的識別。受體必須去識別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì)。這種特征化的三維的結(jié)構(gòu)要素的組合稱為藥效團。

1）具有相同藥理作用的類似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。

2）化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機理鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。如雌酮和雌二醇是體內(nèi)的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀異黃素則來自植物。不同的來源及不同的結(jié)構(gòu)卻具有雌激素活性。

受體的識別與分子上官能團的靜電、疏水和大小等性質(zhì)，官能團在三度空間的位置和方向有關(guān)。

第四十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日（二）立體因素對藥理活性的影響

1.光學(xué)異構(gòu)

1）光學(xué)異構(gòu)體具有等同的活性強度受體對藥物的對映體無選擇性，手性碳不是主要的作用部位。

第四十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期日2）活性強弱不同

第四十八頁，共五十八頁，編輯于20