醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)講義 10 生化遺傳學(xué)

Chapter10

生化遺傳學(xué)

（biochemistrygenetics）

授課教師：馬朋辦公室：實(shí)驗(yàn)A樓513室聯(lián)系電話：6913225

生化遺傳學(xué)用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝關(guān)系，從而闡明基因的基本功能及其表達(dá)過程的一個(gè)遺傳學(xué)分支學(xué)科。生化遺傳學(xué)可為某些分子病和先天性代謝缺陷的治療提供理論基礎(chǔ)。分子?。╩oleculardiseases）——是指由于基因突變而造成的非酶蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病。

如血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、免疫球蛋白缺陷癥等。先天性代謝缺陷（inbornerrorsofmetabolism）

——是指由于基因突變而造成的酶分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病。

如糖代謝缺陷、氨基酸代謝缺陷、核酸代謝缺陷等。第一節(jié)血紅蛋白疾病血紅蛋白疾?。貉t蛋白分子合成異常引起的疾病。包括血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y(jié)構(gòu)異常。

如：鐮形細(xì)胞貧血癥、高鐵血紅蛋白癥

地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成速度降低。如：α地中海貧血、β地中海貧血一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化

1．血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白（hemoglobin,Hb）:紅細(xì)胞攜帶、運(yùn)輸氧氣和二氧化碳的載體。由珠蛋白和血紅素輔基組成。

每個(gè)血紅蛋白分子是由4個(gè)亞單位構(gòu)成的四聚體。每個(gè)亞單位由l條珠蛋白肽鏈和1個(gè)血紅素輔基構(gòu)成。血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)每個(gè)亞單位

1個(gè)血紅素(heme)輔基

1條珠蛋白(globin)肽鏈

α：141個(gè)氨基酸

β：146個(gè)氨基酸

δ

Gγ：在第136位上為甘氨酸者

γ

Aγ：136位上為丙氨酸者ε

ζ

四聚體

4個(gè)血紅素輔基

4條珠蛋白肽鏈

2條α鏈(α或ζ)

2條非α鏈(β或ε、δ、Gγ、Aγ)

四個(gè)這樣形成的血紅蛋白分子就有這幾種類型：

HbGowerl(ζ2ε2)HbGower2(α2ε2)

HbPortland(ζ2γ2)

HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）

HbA(α2β2)

約97%HbA2(α2δ2)約2%胚胎血紅蛋白

成人紅細(xì)胞中血紅蛋白

2.血紅蛋白的發(fā)育變化在人體發(fā)育的不同階段，血紅蛋白的組成彼此各不相同，上述各種血紅蛋白先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律地相互更替，其合成呈現(xiàn)嚴(yán)格的消長過程。人體中珠蛋白是由珠蛋白基因家族編碼的，珠蛋白基因家族包括兩個(gè)珠蛋白基因簇，即：珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇（二）珠蛋白基因α-LCR（α位點(diǎn)控制區(qū)）Ψζ1ζ2Ψα1α2α1θ1.珠蛋白基因簇定位于16p13.33，由6個(gè)相關(guān)的基因組成。每條16號染色體有2個(gè)基因，正常二倍體細(xì)胞有4個(gè)基因，每個(gè)基因表達(dá)的珠蛋白數(shù)量相同。珠蛋白基因簇基因簇排列先后與發(fā)育過程的表達(dá)順序有關(guān)。2.珠蛋白基因簇

定位于11p15.5。每條11號染色體只有1個(gè)基因，正常二倍體細(xì)胞有2個(gè)基因。β珠蛋白基因簇的排列先后也與發(fā)育過程的表達(dá)順序相關(guān)。

每個(gè)二倍體細(xì)胞內(nèi)基因和基因數(shù)量之比是2：1，正常人體中珠蛋白和珠蛋白的分子數(shù)量相等，正好構(gòu)成HbA(22)，說明基因的表達(dá)效率是基因的兩倍。指由于珠蛋白基因上堿基發(fā)生改變，再由相應(yīng)的mRNA上編碼氨基酸的密碼子變異而產(chǎn)生的血紅蛋白。這些變異如果使血紅蛋白分子的功能、溶解度和穩(wěn)定性發(fā)生異常，就會導(dǎo)致血紅蛋白病的發(fā)生。最常見且最具臨床意義的血紅蛋白變異型是鐮狀細(xì)胞血紅蛋白（HbS）、血紅蛋白M、血紅蛋白H和不穩(wěn)定血紅蛋白等。二、異常血紅蛋白（abnormalhemoglobin）

遺傳方式：常染色體隱性(AR)遺傳。分子機(jī)制：患者珠蛋白基因的第6位密碼子由正常的GAG變成了GTG，使其編碼的鏈N端第6位的谷氨酸被纈氨酸所取代，形成HbS。（一）鐮形細(xì)胞貧血癥（sicklecellanemia）

Hb由原來帶負(fù)電的極性谷氨酸變?yōu)椴粠щ姷姆菢O性疏水纈氨酸，電荷改變,出現(xiàn)疏水區(qū)域，導(dǎo)致溶解度下降→HbS聚合形成凝膠化的棒狀結(jié)構(gòu)→紅細(xì)胞變成鐮刀狀→血粘性增加→栓塞→痛性危象。同時(shí)，變形能力降低→擠壓時(shí)易破裂→溶血性貧血。雜合子（HbAHbS）不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低時(shí)可引起部分細(xì)胞鐮變。紅細(xì)胞鐮刀狀改變正常紅細(xì)胞形狀鐮形細(xì)胞貧血癥鐮形細(xì)胞鐮狀細(xì)胞貧血發(fā)病機(jī)制（二）血紅蛋白M?。ǜ哞F血紅蛋白癥）正常：珠蛋白（特定組氨酸）+Fe2++O2

基因突變替代Fe3+高鐵血紅蛋白

（影響攜氧能力，使組織細(xì)胞供氧不足，產(chǎn)生紫紺癥狀。）

遺傳方式：呈AD遺傳。Chapter10

生化遺傳學(xué)

（biochemistrygenetics）

授課教師：馬朋辦公室：實(shí)驗(yàn)A樓513室聯(lián)系電話：6913225第一節(jié)血紅蛋白疾病血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y(jié)構(gòu)異常。

如：鐮形細(xì)胞貧血癥、高鐵血紅蛋白癥

地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成速度降低。如：α地中海貧血、β地中海貧血三、地中海貧血（thalassemia）

患者由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對過多，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，稱為地中海貧血。

類型：按照合成速率降低的珠蛋白鏈類型，可以把地中海貧血區(qū)分為多種不同的類型：α地中海貧血：α珠蛋白鏈合成減少β地中海貧血：β珠蛋白鏈合成減少γ地中海貧血：γ珠蛋白鏈合成減少δβ地中海貧血：δ和β鏈合成減少以此類推（一）α地中海貧血（α-thalassemia）

按照α珠蛋白鏈合成速率降低的程度，α地中海貧血又可以區(qū)分為不同的類型：

名稱基因型缺失基因

α鏈的合成胎兒水腫綜合征α0/α0

--/--

0%HbH病α+/α0

α-/--

25%標(biāo)準(zhǔn)型α地貧αA/α0

αα/--50%α+/α+

α-/α-靜止型α地貧αA/α+

αα/α-75%正常

αA/αA

αα/αα

100%1.Bart’s胎兒水腫綜合征發(fā)病機(jī)制：

基因型：α0/α0

;基因缺失：--/--患兒發(fā)病于胎兒期，由于不能合成α鏈，γ鏈便聚合為γ四聚體（γ4），稱為HbBart’s。HbBart’s（γ4）具有很高的氧親合力，在氧分壓低的組織中，不易釋放出氧，造成組織缺氧。

臨床癥狀：這種胎兒全身水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名Bart’s胎兒水腫綜合征，多于妊娠30～40星期時(shí)死亡或早產(chǎn)，且早產(chǎn)兒于產(chǎn)后半小時(shí)內(nèi)即死亡。2.HbH病

發(fā)病機(jī)制：基因型：α0/α+；基因缺失：--/-α由于4個(gè)α珠蛋白基因中有3個(gè)缺失或缺陷，使α鏈的合成受到嚴(yán)重影響，大量的β-珠蛋白鏈過剩而聚合為β四聚體——HbH（β4）。

HbH的氧親合力高，在正常的生理?xiàng)l件下不易釋放出氧。

HbH不穩(wěn)定，易解體生成游離的β鏈，沉淀聚積，形成H包涵體，附著于紅細(xì)胞膜上，使紅細(xì)胞膜受損，導(dǎo)致慢性溶血性貧血。

臨床癥狀：1周歲左右便出現(xiàn)HbH病的臨床癥狀,患兒有貧血，多數(shù)患者伴有肝脾腫大及輕度黃疸。少數(shù)患者病情較重，并有骨骼變化及特殊貧血面容。感染和服用氧化性藥物及妊娠均可使貧血加重。3.標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血

發(fā)病機(jī)制：基因型：αA/α0；基因缺失：--/αα或基因型：α+/α+；基因缺失：-α/-α均缺失2個(gè)α基因。由于能合成相當(dāng)量的α珠蛋白鏈，所以僅表現(xiàn)出輕度溶血性貧血或無癥狀。4.靜止型α地中海貧血

基因型：αA/α+；基因缺失：-α/αα缺失1個(gè)α基因由于只有一個(gè)基因缺失或突變，故臨床上無癥狀。（二）β地中海貧血（β-thalassemia）按照β珠蛋白鏈合成速率降低的程度，可以區(qū)分為：

β0地中海貧血：完全不能合成β鏈β+地中海貧血：能部分合成β鏈

臨床上根據(jù)患者溶血性貧血的嚴(yán)重程度，將β地中海貧血分為：重型中間型輕型1.重型β地中海貧血基因型：可能是β0/β0、β+/β+、δβ0/δβ0

或β0/β+。發(fā)病機(jī)制：患者不能合成β鏈，或合成量很少，結(jié)果α鏈便大大“過?！倍两档郊t細(xì)胞膜上，改變膜的性能，引發(fā)嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，同時(shí)它們可與代償性表達(dá)的γ鏈組合成HbF（α2γ2）。

臨床特征：患兒出生后幾個(gè)月便可出現(xiàn)溶血反應(yīng)。由于組織缺氧，促進(jìn)紅細(xì)胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頜前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。2.中間型β地中海貧血基因型：通常為β+（高F）/β+（高F）或β+/δβ+病人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。3.輕型β地中海貧血

基因型：主要是β+/βA、β0/βA或δβ0/βA等。患者的HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）可代償性增高。無任何臨床癥狀。四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機(jī)制

無論是血紅蛋白病還是地中海貧血，都是由珠蛋白基因突變所致。血紅蛋白病的分子機(jī)制：絕大多數(shù)是由于點(diǎn)突變所致；少數(shù)是由于基因缺失和融合基因造成。

（一）點(diǎn)突變1.單個(gè)堿基替代

HbS—β6(谷→纈），A→T

HbG—α20(谷→谷胺），G→C這是血紅蛋白疾病最常見的一種突變類型，見于絕大多數(shù)血紅蛋白病和β地中海貧血。2.移碼突變

由于珠蛋白基因中發(fā)生1、2個(gè)堿基的丟失或嵌入，致使后面的堿基排列依次位移，導(dǎo)致重新編碼，使珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)或合成速率改變。

移碼突變有可能導(dǎo)致肽鏈的延長或縮短。

…137138139140141142143…

HbA…ACCUCCAAAUACCGUUAAGCU…

…蘇絲賴?yán)揖K止HbW…ACCUCAAAUACCGUUAAGCUG…146

…蘇絲

門冬胺蘇纈賴亮…例如：HbWayne，138位絲氨酸密碼子UCC丟失1個(gè)C，結(jié)果142位UAA→AAG（賴氨酸），α鏈有146個(gè)氨基酸。3.密碼子的缺失和嵌入是密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或嵌入。它和移碼突變不同：除了突變區(qū)缺失或嵌入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正常。發(fā)生原因：減數(shù)分裂時(shí)，同源染色體發(fā)生錯(cuò)配和不等交換。例如：

HbLyon—

β

·····□□□□□□□□□□□□□□□···15

161718192021

β·····□□□□□□□□□□□□□···

15192021缺失或插入部分氨基酸。4.無義突變

是指突變使編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，因此蛋白質(zhì)鏈的合成便提前終止。例如：HbMckees-Rock，其β鏈只有144個(gè)氨基酸殘基。5.終止密碼子突變由于終止密碼子（UAA，UAG或UGA）的DNA序列發(fā)生突變，珠蛋白鏈的合成就不在正常的位置上終止，而繼續(xù)合成至新的終止密碼子，因此生成了延長的異常珠蛋白鏈。

例如：HbConstantSpringα鏈有172個(gè)氨基酸…140141142143144…HbA…UACCGUUAAGCUGGA…

…酪精終止HbCS…UACCGUCAAGCUGGA…172

…酪精谷酰胺丙甘…

該突變基因轉(zhuǎn)錄的mRNA不穩(wěn)定。

（二）基因缺失和融合基因1.基因缺失是α地中海貧血形成的主要原因。缺失型α地中海貧血包括兩種類型：

α+地中海貧血α0地中海貧血α+地中海貧血有兩種類型的缺失：左側(cè)缺失—僅缺失α2基因。右側(cè)缺失—缺失了α2基因的3′端和αl基因5′端，形成了由αl基因的3′端和α2基因的5′端構(gòu)成的融合基因。

α0地貧包括4種類型的基因缺失:①缺失區(qū)包括ζ﹑ψζ﹑ψαl﹑α2﹑αl基因的5’端非編碼區(qū)及第1至第56氨基酸密碼子在內(nèi)共約25kb的片段，殘余的αl基因無功能；(地中海地區(qū)常見)②缺失涉及ψζ﹑ψαl﹑α2﹑αl基因，缺失的長度尚未準(zhǔn)確定出，但至少缺少17.4kb；(東南亞人常見)③缺失涉及ψαl﹑α2﹑αl基因,缺失長度缺少17.5kb；(見于地中海人)④缺失僅涉及α2﹑αl基因5‘端片段,殘余的αl基因無功能,缺失長度為5.2kb。(見于希臘人)2.融合基因由兩種不同基因局部片段拼接而成的DNA片段稱為融合基因，可編碼融合蛋白。例如HbLepore：其α鏈結(jié)構(gòu)正常，但非α鏈?zhǔn)怯搔暮挺骆溸B接而成，其N端與δ鏈相同，C端與β鏈相同，稱δ-β鏈。Hb反-Lepore（anti-Lepore）：其N端與β鏈相同，C端與δ鏈相同，稱為β-δ鏈。

融合基因形成機(jī)制：是由于減數(shù)分裂時(shí)染色體的錯(cuò)配和不等交換，結(jié)果產(chǎn)生兩種不同的染色體。HbLepore：非α鏈由δ、β鏈連接而成。LeporeAntiLeporeHbLepore融合基因是由于減數(shù)分裂時(shí)同源染色體的錯(cuò)配和不等交換所致，結(jié)果產(chǎn)生重復(fù)和缺失兩種不同的染色體。含重復(fù)片段的染色體HbMiyada;HbP(Congo)Anti-Lepore缺失染色體HbLeporeGAδ第二節(jié)先天性代謝病先天性代謝病先天性代謝缺陷（inbornerrorsofmetabolism）通常是指由于基因突變而造成的酶結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或先天性代謝病。一、先天性代謝缺陷的規(guī)律

從分子水平上看，先天性代謝缺陷可能有兩種原因：一是由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變，引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔?；二是基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，使之合成過少或過多的酶，引起代謝紊亂。絕大多數(shù)先天性代謝缺陷為AR遺傳病，也有少數(shù)為XR遺傳病。先天性代謝缺陷的特征（一）酶缺陷與酶活性（二）底物堆積和產(chǎn)物缺乏（三）底物分子的大小與性質(zhì)決定了病理損害的范圍（四）臨床表型與酶缺陷的關(guān)系先天性代謝病的發(fā)病過程示意圖二、糖代謝缺陷（一）半乳糖血癥（galactosemia）主要表現(xiàn)：患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水和智力低下等。發(fā)病率約為1/50000，為AR遺傳。發(fā)病機(jī)制：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因（9p13）缺陷使該酶缺乏，導(dǎo)致：累積半乳糖-1-磷酸半乳糖半乳糖血癥—具三種亞型：I;II;III半乳糖半乳糖酸半乳糖醇半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶*磷酸葡萄糖變位酶尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶I型II型III型9p1317q241p35-36半乳糖代謝途徑*具有多態(tài)性發(fā)病機(jī)制：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因（9p13）缺陷使該酶缺乏，導(dǎo)致：累積半乳糖-1-磷酸腦智力障礙肝肝硬化腎蛋白尿、氨基酸尿半乳糖半乳糖醇白內(nèi)障血低血糖（二）糖原累積癥（glycogenstoragedisease

，GSD）

由于酶的缺陷，使糖原在肝臟和肌肉中的代謝缺陷所致。（11型，多數(shù)為AR遺傳。

）GSDI型：主要累及肝和腎。缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，糖原降解代謝受阻，血糖下降，出現(xiàn)空腹低血糖；糖酵解增強(qiáng)，產(chǎn)生大量丙酮酸和乳酸，造成乳酸性酸中毒，約50%患兒可死于酸中毒。臨床表現(xiàn)：

患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除?；純汗趋喇惓Ｈ?、氨基酸代謝缺陷(一)苯丙酮尿癥（phenylketonuria，

PKU）（AR）

因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名，是我國法定的在新生兒期普查的兩個(gè)病種之一?；颊吒闻K內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（PAH,

定位于12q22-q24

）缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼岫隗w內(nèi)積聚，并在轉(zhuǎn)氨酶作用下形成苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致汗液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多，更多的產(chǎn)物積聚在血液和腦脊液中，影響大腦發(fā)育。

代謝途徑：主要癥狀：智力發(fā)育障礙，易激動，好動，肌張力高，共濟(jì)失調(diào)，小便和汗液有特殊“鼠尿味”等。因?yàn)槟X發(fā)育受阻，嚴(yán)重腦力呆滯，智商0

～

50。

黑色素合成減少，患者的眼睛、毛發(fā)和膚色較淺；

5-羥色胺合成減少，影響大腦發(fā)育。

（二）白化?。╝lbinism）

Garrod20世紀(jì)初開始研究的遺傳代謝病之一，多為AR遺傳，發(fā)病率為1/20000～1/10000?？煞盅燮つw白化?、裥?、眼皮膚白化?、蛐汀⒀燮つw白化?、笮秃脱郯谆∷拇箢悺?.代謝途徑：酪氨酸→多巴→多巴醌→黑色素→黑色素蛋白2.酶缺乏：酪氨酸酶、P基因突變、TRP-1突變等3.結(jié)果：不能形成黑色素而導(dǎo)致白化4.臨床表現(xiàn)：全身皮膚、毛發(fā)、眼缺乏黑色素，故皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色或白色，視網(wǎng)膜無黑色素，虹膜和瞳孔呈淡紅色，羞明。（三）尿黑酸尿癥(AR)

尿黑酸氧化酶缺乏，大量尿黑酸產(chǎn)生。在結(jié)締組織中沉積，導(dǎo)致褐黃病，發(fā)展為關(guān)節(jié)炎。代謝途徑：

苯丙氨酸酪氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶對羥苯丙酮酸尿黑酸尿黑酸氧化酶白化病苯丙酮尿癥黑尿癥苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種先天性代謝病核酸代謝缺陷常見的有次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷、著色性干皮病和痛風(fēng)癥等。

四、核酸代謝缺陷（一）次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥

（自毀容貌綜合癥）次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase，HGPRT）缺陷癥是一種由于HGPRT缺陷所致的疾病，故又稱為HGPRT缺陷癥。

HGPRT缺乏癥呈XR遺傳，該基因定位于Xq26-q27.2,長約44kb，由9個(gè)外顯子組成。

HGPRT缺乏使次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤及尿酸，導(dǎo)致體內(nèi)尿酸增多。患者體液內(nèi)尿酸濃度增高，出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸尿?；颊咧橇Πl(fā)育不全，舞蹈樣動作和強(qiáng)迫性自殘行為，并伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結(jié)石、痛風(fēng)等等。（二）著色性干皮病（AR遺傳）

一種早年發(fā)生在暴光部位的色素變化、萎縮、角化和癌變的遺傳性疾病。本病為核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)功能缺陷所致。

主要表現(xiàn)：皮膚對紫外線敏感、異常皮膚色素沉著、早發(fā)性皮膚癌第三節(jié)血友病血友?。╤emophilia）是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，又稱血漿蛋白病。包括血友病A、血友病B、血友病C。

本組疾病在先天性出血性疾病中最為常見，尤其是血友病A，發(fā)病人數(shù)約占先天性出血性疾病的85%，而血友病C較為少見。一、血友病A（XR）

血友病A是由于血漿中凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致的X連鎖遺傳的凝血缺陷疾病。該病分布的地區(qū)和民族比較廣泛，在男性中發(fā)病率為1/6000，約占血友病總數(shù)的85%，其臨床癥狀與血友病B一樣，不能區(qū)分。

血友病A在臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)自發(fā)性或輕微損傷后出血不止和出血引起的壓迫癥狀和并發(fā)癥。根據(jù)嚴(yán)重程度分為3種類型：重型：患者出生后即發(fā)病，有“自發(fā)性”肌肉、關(guān)節(jié)出血，發(fā)作頻繁。中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯。輕型：發(fā)病年齡較晚，無自主性出血，關(guān)節(jié)、肌肉出血發(fā)作較少。血友病A患者皮下出血

FⅧ是一個(gè)復(fù)合分子，包括抗血友病球蛋白、Ⅷ因子相關(guān)抗原和促血小板粘附血管因子3種成分。血友病A是因抗血友病球蛋白遺傳性缺乏所致。FⅧ基因位于Xq28，長約186kb，幾乎占X染色體的0.1%，含有26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子，編碼一長約9kb的mRNA。二、血友病B

（XR）

血友病B是凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏或其凝血功能降低而導(dǎo)致的一種遺傳性出血性疾病。發(fā)病率為1/10萬～1.5/10萬，占血友病類疾病總數(shù)的15%～20%。本病的分子病因是位于X染色體上的FⅨ基因突變所致，故該病的遺傳方式與血友病A相同，呈X連鎖遺傳。

人類FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.2，全長35kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成。完整的人FⅨ基因的cDNA長度為2802b