惡性黑色素瘤2010

惡性黑色素瘤

（malignantmelanoma）如東縣人民醫(yī)院腫瘤診治中心徐燃如東縣人民醫(yī)院住院部2號樓

一、概述定義：起源于黑色素細(xì)胞（melanocytes）的惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚，其發(fā)病占皮膚惡性腫瘤的第三位。易患部位：可發(fā)生于皮膚、口腔、消化道、生殖系統(tǒng)的粘膜，眼球的睫狀體、虹膜、脈絡(luò)膜以及腦膜的脈絡(luò)膜等。

惡性黑色素瘤（Malignantmelanoma,MMe）在我國和日本的發(fā)病率較低，但國外報道其發(fā)病率不低，占全部惡性腫瘤的1%~3%。歐美白人年發(fā)病率為10~15/10萬，黑人0.5/10萬，日本為1~2/10萬。近年本病有增加傾向，尤以白人顯著。白種人較黑人或膚色較深的人種的發(fā)病率高，澳大利亞的昆士蘭地區(qū)和美國西南部地區(qū)為MMe的高發(fā)區(qū)。二、流行病學(xué)不同地區(qū)、不同種族發(fā)病率差異很大。好發(fā)于白色人種，澳大利亞是世界上本病發(fā)病率最高的國家，其中Queenland是惡性黑色素瘤的著名高發(fā)區(qū)，高達(dá)18～40/10萬，（美國過去的60年內(nèi)，惡性黑色素瘤是發(fā)病率增長速度最快的惡性腫瘤，）有色人種發(fā)病率很低，例如黑人1/10萬，我國發(fā)病率約0.25/10萬。本病好發(fā)于30～60歲，罕見的幼年型報道為1.5～12歲，年齡小者惡性程度低，預(yù)后較好，發(fā)病性別無差異，而病灶部位與性別有關(guān)，發(fā)生于軀干者男性多，發(fā)生于肢體者女性多，面部雀斑型多見于老年婦女。三、病因和發(fā)病機(jī)理病因不明而有很多的原因。（1）惡黑的發(fā)病率與膚色呈反比。（2）居住越靠近赤道，惡黑的發(fā)病率越高。（3）某些類型的惡黑多發(fā)生于太陽照射部位。（4）移民學(xué)研究證明，移居到有強(qiáng)烈日光照射地區(qū)的居民，其患惡黑的危險性提高。紫外線照射：惡性黑色素瘤的確切病因尚不清楚，有人認(rèn)為與紫外線照射有關(guān)，白人的發(fā)病率高于黑人是因?yàn)榘兹说暮谏丶?xì)胞受紫外線作用而易發(fā)生惡變，而黑人的黑色皮膚保護(hù)了黑色素細(xì)胞免受紫外線照射而減少發(fā)病。（居住在赤道附近的人群發(fā)病率和死亡率都明顯高于遠(yuǎn)離赤道的人群。）

結(jié)構(gòu)不良痣與先天性大痣：惡性黑色素瘤可由表皮基底層的黑色素細(xì)胞發(fā)生而來，亦可由原先存在的黑痣基礎(chǔ)上惡變而來。結(jié)構(gòu)不良痣（displasticnevi,DV）易發(fā)生惡變，其主要特征是痣呈雜色，即在粉紅色基礎(chǔ)上同時伴有紅色、棕褐色或黑色，直徑常大于5mm，邊界不光整。遺傳因素：惡性黑色素瘤患者中有家族史的占0.4～12.3％，有家族史者發(fā)病率比無家族史高1.7倍。某些遺傳性皮膚疾患（著色干皮?。┮灿锌赡軙黾訍盒院谏亓龅陌l(fā)生率。外傷：長期的反復(fù)摩檫、化學(xué)藥物或是炎癥刺激會導(dǎo)致原先存在的黑痣發(fā)生惡變。內(nèi)分泌因素和免疫功能：近年來發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)有雌孕激素受體蛋白，有報道在病期相似的條件下，女性患者的預(yù)后好于男性患者，絕經(jīng)后就喪失這種優(yōu)勢，也有報道應(yīng)用雌激素治療某些疾病或長期服用避孕藥會增加惡性黑色素瘤的發(fā)生率四、病理分型1、生長方式：細(xì)胞具有多形性，有圓形、多邊形、梭形，胞質(zhì)豐富，內(nèi)含細(xì)小的黑色素顆粒，也有不含色素者。其生長方式可分為：輻射生長：瘤細(xì)胞沿表皮基底層和真皮乳頭層之間離心性向四周蔓延生長，常見于雀斑型、表淺蔓延型、肢端惡性黑色素瘤的早期階段，此期內(nèi)極少發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。垂直生長：腫瘤向真皮層、皮下組織深部浸潤。結(jié)節(jié)型黑色素瘤可直接垂直生長，此期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2、組織病理分型:表淺蔓延型（superficialmalignantmelanoma,SSM）結(jié)節(jié)型(nodularmelanoma,NM)雀斑型(lentigmalignantmelanoma,LMM)肢端色斑型(acrallentignousmelanoma,ALM)以上四種為最常見的類型，此外還有輻射生長的未分型惡性黑色素瘤、巨大毛痣惡變的黑色素瘤、口腔、陰道、肛門來源的惡性黑色素瘤、原發(fā)部位不明的惡性黑色素瘤、起源于藍(lán)痣的惡性黑色素瘤、內(nèi)臟惡性黑色素瘤、起源于皮內(nèi)痣的兒童期惡性黑色素瘤等。3、浸潤深度分級：由于浸潤深度與淋巴結(jié)治愈率和手術(shù)治愈率密切相關(guān)，為了正確估計預(yù)后，提出了Clark五級和Breslow法分度。Clark分級：Ⅰ級：瘤細(xì)胞限于表皮內(nèi)（原位性惡性黑色素瘤）

Ⅱ級：侵入真皮乳頭；

Ⅲ級：充滿真皮乳頭；

Ⅳ級：侵入真皮網(wǎng)狀層；

Ⅴ級：侵入皮下脂肪層。

Breslow測定法：是用目鏡測微器測量腫瘤厚度。Ⅰ度：厚度≤0.75mm；Ⅱ度：0.76～1.50mm；Ⅲ度：1.51～4.00mm；Ⅳ度：﹥4.00mm4、轉(zhuǎn)移途徑：淋巴道轉(zhuǎn)移：為惡性黑色素瘤最主要的轉(zhuǎn)移途徑，原發(fā)灶周圍的衛(wèi)星結(jié)節(jié)就是通過皮下淋巴管播散而來，也可轉(zhuǎn)移至頸、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)以及髂血管旁、閉孔及腹主動脈旁淋巴結(jié)等。血行播散：可轉(zhuǎn)移至肺、肝、腦、骨、腎上腺、骨髓、胃腸道、軟組織等。直接擴(kuò)散：直接侵犯周圍和深層組織。五、臨床表現(xiàn)最主要的表現(xiàn)：形狀：不規(guī)則，不對稱邊界：參差不齊或呈現(xiàn)鋸齒狀。顏色：雜色，尤其藍(lán)色為不祥之兆，可在棕色、黑色中摻雜紅色、白色或藍(lán)色。直徑：多數(shù)大于5mm。表面：不光滑，粗糙伴有鱗形或片狀脫屑，有時有滲出或滲血，病灶高出皮膚。病灶周圍皮膚或喪失原來的光澤或變?yōu)榛疑?、白色。感覺異常：局部有發(fā)癢、灼痛或壓痛。晚期表現(xiàn)：局部結(jié)節(jié)或是息肉樣腫塊，可發(fā)展為潰瘍，伴滲液、出血，刺痛或灼痛更為明顯，原發(fā)灶周圍出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，以及區(qū)域淋巴結(jié)腫大。六、診斷診斷要點(diǎn)：A：asymmetry:不對稱性，惡性黑色素瘤常為不規(guī)則形，一分為二時兩半不對稱。B：border:邊緣參差不齊，鋸齒樣改變C：color:顏色在棕色、黑色的基礎(chǔ)上參雜紅色、黃色、白色、藍(lán)色等D：diameter:直徑常常超過5mm。還伴有粗糙不平、滲液、滲血、脫屑、感覺異常等。診斷須行手術(shù)活檢：將連同病灶周圍0.5～1.0cm的正常皮膚及皮下脂肪切除后作病檢，，確診后根據(jù)浸潤深度決定是否補(bǔ)充廣泛切除，一般不做切取或鉗取活檢。

鑒別診斷：需與普通痣、其它含有色素的皮膚病如老年性色素疣、硬化性血管瘤、甲下血腫、色素性基底細(xì)胞癌等鑒別，主要參考病史、病程進(jìn)展等。無色素惡性黑色素瘤表現(xiàn)為無色素的結(jié)節(jié)樣或菜花樣腫塊，需與皮膚癌、軟組織肉瘤鑒別，主要靠病理檢查和免疫組化。七、治療：早期惡性黑色素瘤的治療主要是手術(shù)切除，根據(jù)病情結(jié)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃。發(fā)生轉(zhuǎn)移應(yīng)配合化療、免疫治療、放療等。手術(shù)刀外科治療：包括原發(fā)灶廣泛切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃、姑息切除等。內(nèi)科治療：惡性黑色素瘤對化療藥物多不敏感單藥有效藥物：氮烯脒胺DTIC目前認(rèn)為是治療惡性黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)單藥，有效率20～50％，亞硝脲類包括卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）等，環(huán)磷酰胺有效率22％，抗生素抗癌藥類有效率約16％，長春花堿類療效較好，骨髓毒性小，常用于聯(lián)合化療。紫杉醇近年來報道有效率12％，其它還有順鉑、MMC等。有文獻(xiàn)報道惡性黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)有雌激素受體，因此有人嘗試用三苯氧胺來治療黑色素瘤，部分患者取得了一定療效。聯(lián)合化療：以DTIC或亞硝脲類為主。1）BDV：BCNU65mg/m2d1-3DTIC250mg/m2d1-3VCR1.5mg/m2d1,86周為一周期，為惡性黑色素瘤的首選方案2）DVP：DTIC250mg/m2d1-5VDS3mg/m2d1DDP80mg/m2d13周為一周期3）Dartmouth方案

DTIC220mg/m2d1-3DDP25mg/m2d1－3BCNU100mg/m2d1（每56天重復(fù)）

TAM10mgBid×整個治療期間每28天重復(fù)，總有效率38～45%.4)VBP方，PBVD動脈灌注：腫瘤位于四肢或頭頸的患者可采用區(qū)域連續(xù)灌注化療，可使局部藥物濃度提高6～12倍，而全身毒副反應(yīng)減輕。免疫治療：惡性黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能密切相關(guān)，體液免疫和細(xì)胞免疫對黑色素瘤都有一定的療效。細(xì)胞因子：常用的有干擾素（IFN）和白介素（IL），干擾素的作用機(jī)制主要是抑制腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞——T細(xì)胞、B細(xì)胞的細(xì)胞毒作用以及樹突細(xì)胞抗原表達(dá)、抗血管生成因子和腫瘤限制性抗原的表達(dá)。可單獨(dú)使用或是聯(lián)合化療使用。白介素－2現(xiàn)多用于繼承性細(xì)胞免疫或與干擾素聯(lián)合使用，據(jù)報道DDP＋干擾素+白介素－2有效率達(dá)54％。Ipilimumab顯著改善晚期黑色素瘤患者OS《醫(yī)師報》

2010-6-1318:07:42

美國研究者O‘Day報告，全人源化單克隆抗體Ipilimumab治療晚期黑色素瘤有效。與Gp100疫苗相比，Ipilimumab單藥或聯(lián)合Gp100疫苗可顯著改善總生存期。（摘要號4）

該Ⅲ期研究入組不可切除的Ⅲ~Ⅳ期經(jīng)治黑色素瘤患者，按照1:3:1的比例隨機(jī)分為Ipilimumab組（137例）、Ipilimumab+Gp100組（403例）和Gp100組（136例）。主要終點(diǎn)為聯(lián)合治療對比Gp100治療的總生存期（OS），次要終點(diǎn)為OS、最佳總緩解率（BORR）、24周的疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和安全性。

結(jié)果顯示，Ipilimumab組、Ipilimumab+Gp100組和Gp100組的中位OS分別為10.1個月、10.0個月和6.4個月，1年OS率分別為46%、44%和25%，2年OS率分別為24%、22%和14%，PFS分別為2.9個月、2.8個月和2.8個月，DCR分別為28.5%、20.1%和11%，BORR分別為10.9%、5.7%和1.5%。所有終點(diǎn)指標(biāo)比較的結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義。Ipilimumab的不良反應(yīng)與既往報道一致。2010年ASCO的報道Ipilimumab八、預(yù)后腫瘤浸潤深度：Clark分級：從Ⅰ級到Ⅴ級的5年存活率依次為99%，95%，90%，65%和25%。Breslow測定法：從Ⅰ度到Ⅳ度的5年存活率依次為98%，90%，70%，45%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率77％，1個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則58％，2～4個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28％，4個以上者僅8％。

--病灶部位：發(fā)生于軀干的預(yù)后最差，位于頭頸次之，于肢體者較好，位于口腔、陰道、直腸粘膜以及內(nèi)臟的惡性黑色素瘤預(yù)后更差。

年齡與性別：有報道45歲以下的惡性黑色素瘤預(yù)后較老年患者好，但也有人認(rèn)為年齡與預(yù)后無關(guān)。性別上女性明顯由于男性。（但也有人認(rèn)為，這是因?yàn)樾詣e不同惡性黑色素瘤的發(fā)病部位不同而導(dǎo)致的預(yù)后不同，而與性別無關(guān)。預(yù)后可能與黑色素瘤細(xì)胞雌激素受體的表達(dá)有關(guān)。）手術(shù)方式：首次手術(shù)切除的正確性直接影響了黑色素瘤的預(yù)后，不恰當(dāng)?shù)那谐龔?fù)發(fā)率達(dá)27～57％，不規(guī)范的淋巴結(jié)清掃，常會促進(jìn)腫瘤全身轉(zhuǎn)移。病灶潰瘍：有人認(rèn)為有潰瘍者預(yù)后明顯差于無潰瘍者。九、展望和隨訪惡性黑色素瘤的有效治療手段在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，一方面對可能的致病因素加強(qiáng)防護(hù)，一方面加強(qiáng)對高位人群的普查，手術(shù)、化療、放療、免疫治療結(jié)合可提高療效，但現(xiàn)有的單藥療效不滿意，有待開發(fā)新的抗癌藥物，生物治療在惡性黑色素瘤的治療研究中越來越受到重視，免疫學(xué)的進(jìn)展和新型生物制劑的出現(xiàn)，將使惡性黑色素瘤的療效大大提高。謝謝胸腔穿刺適應(yīng)證1.明確胸腔積液性質(zhì)及病原學(xué)檢測，以協(xié)助診斷與治療。2.治療用，積液量大產(chǎn)生壓迫癥狀者，胸穿抽液可立即緩解癥狀，膿胸者行抽膿、清洗、注藥。3.氣胸的急癥處理。胸腔穿刺禁忌癥：局部皮膚感染出凝血障礙全身衰竭、休克胸腔穿刺---術(shù)前注意事項(xiàng)術(shù)前談話（檢查的意義及注意事項(xiàng)），家長簽字；器械及藥品準(zhǔn)備：穿刺包及手套，培養(yǎng)基，1～2％普魯卡因（需皮試）或2％利多卡因,消毒液;生命體征評估;胸片、B超或體檢叩診定位。

胸腔穿刺---術(shù)中注意事項(xiàng)穿刺點(diǎn)的選擇

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根據(jù)胸片或B超選擇叩診實(shí)音且位置偏低部位為穿刺點(diǎn)?！ご罅糠e液時，穿刺點(diǎn)在腋后線第7-9肋間或腋中線第6-7肋間隙；·氣胸穿刺點(diǎn)為鎖骨中線外側(cè)第2-3肋間隙；

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包裹性積液，需在X線透視或B超下定位。胸腔穿刺---術(shù)中注意事項(xiàng)麻醉：局部麻醉應(yīng)充分、注意回抽。夾管：夾緊乳膠管避免氣體進(jìn)入胸腔。速度：抽吸液體時不可過快、過多，以免引起縱隔突然移動。每次總量：嬰幼兒不超過150～200ml、年長兒不超過300～500ml,約20ml/kg。胸腔穿刺---術(shù)中注意事項(xiàng)胸膜反應(yīng)：穿刺過程中患者出現(xiàn)頭暈、面色蒼白、出汗、心悸、氣短時立即停止操作,吸氧、觀察生命體征，必要時給予皮下注射0.1％腎上腺素0.3~0.5ml。穿刺過程中如有咳嗽、胸痛、面色轉(zhuǎn)變或有嚴(yán)重出血即終止抽液，嚴(yán)密觀察并對癥處理。胸腔穿刺術(shù)后注意事項(xiàng):

注意觀察有無氣胸等并發(fā)癥,并作相應(yīng)處理。胸腔穿刺---操作步驟體位：患兒取坐位，患側(cè)手臂舉過頭；或反坐于靠背椅上，交叉兩臂在椅背上，重病者可臥床，床頭抬高，作側(cè)胸穿刺。定位：術(shù)者站在患兒患側(cè)，選擇叩診實(shí)音且位置偏低的部位，必要時用龍膽紫做記號。3.消毒：按常規(guī)用碘酒與酒精進(jìn)行局部皮膚消毒。局麻：1%普魯卡因或2％利多卡因局部麻醉皮內(nèi)、皮下及肋間肌，按照進(jìn)針、回抽（無回血）、注藥，直至回抽有液體為止，無菌紗布壓迫撤麻藥針。胸腔穿刺---操作步驟5.穿刺：

1）左手食指將準(zhǔn)備進(jìn)針的肋骨上緣皮膚繃緊，

2）右手持尾部連有橡皮管的穿刺針，

3）先用止血鉗夾緊橡皮管，在肋間隙下一肋骨的上緣垂直穿刺進(jìn)針2-3cm，有阻力消失感表示已達(dá)胸腔。胸腔穿刺---操作步驟6.抽液：

1）將橡皮管尾端再接一50ml空針筒，放開止血鉗緩緩抽吸液體。

2）抽滿液體后先用止血鉗夾住橡皮管再移去注射器，將液體送檢或注入器皿中，如此反復(fù)抽吸計量。

3）穿刺完畢后，無菌紗布緊壓針眼，在負(fù)壓狀態(tài)下連同注射器將針迅速拔出。

4）用消毒紗布蓋住針孔，以膠布固定。胸腔穿刺---相關(guān)知識要點(diǎn)胸膜炎分類：干性、漿液纖維素性、化膿性。胸膜炎常見病因：

1）原發(fā)胸膜的疾病：腫瘤、創(chuàng)傷。

2）鄰近組織的疾?。悍尾扛腥?、胸壁或橫膈下感染、縱隔感染或腫瘤。

3）全身性疾病：敗血癥、惡性疾病、血管阻塞、結(jié)締組織或膠原病、肉芽腫病。滲出液和漏出液的鑒別（見表）。

滲出液和漏出液的鑒別

漏出液滲出液外觀清亮草黃色、稍渾濁比重<1.016~1.018>1.018細(xì)胞<100×106/L>500×106/L細(xì)胞分類以淋巴細(xì)胞與間皮細(xì)胞為主急性炎癥，中性粒為主；結(jié)核性，淋巴為主蛋白<30g/L,以白蛋白為主>30g/L葡萄糖正常正?；蚪档?/p>

骨髓腔穿刺適應(yīng)癥：

1)血液病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

2)脂質(zhì)代謝病、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生癥。

3)骨髓培養(yǎng)。

4)某些寄生蟲病的診斷。

5)緊急輸液骨髓腔穿刺禁忌癥嚴(yán)重出血患兒。局部皮膚感染。骨髓腔穿刺術(shù)前準(zhǔn)備

1)術(shù)前談話，家長簽字。

2)骨髓穿刺包一個，普魯卡因一支。2%碘酒，75%酒精，消毒棉簽，無菌棉球，玻片數(shù)張。骨髓腔穿刺-髂后上棘穿刺適用于任何年齡的患兒。操作步驟：

1）患兒側(cè)臥位，助手固定下肢及軀干。

2）術(shù)者站于同側(cè)，常規(guī)消毒鋪巾，穿刺點(diǎn)位于骶椎兩側(cè)、