人衛(wèi)藥劑學(xué)第七包合物

一、概述1.定義：包合物（inclusioncompound/complex）：一種分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成的特殊的復(fù)合物。（a）整個分子包合（b）部分包合包合物示意圖本文檔共37頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期日\9點17分包合技術(shù)：

一種主體分子（具有空穴結(jié)構(gòu)）包合另一客體分子（藥物）形成包合物（分子膠囊）的技術(shù)。本文檔共37頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期日\9點17分2.組成：主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）具有包合作用的外層分子稱為主分子;被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子。主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子(藥物)容納在內(nèi)，形成分子囊。本文檔共37頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期日\9點17分3.特點：1）調(diào)節(jié)釋放速率、提高溶解度、生物利用度2）液體藥物固體化（增加穩(wěn)定性）、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)3）掩蓋不良氣味、降低藥物的刺激性與毒副作用本文檔共37頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期日\9點17分本文檔共37頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期日\9點17分二、包合材料(環(huán)糊精及其衍生物)

(一)環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）

淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。為環(huán)狀低聚糖化合物，具水溶性白色結(jié)晶粉末。結(jié)構(gòu)為中空圓筒形，空穴開口處為親水性，內(nèi)部為疏水性。有α、β、γ三中CD，最常用的為β-CD。本文檔共37頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期日\9點17分1.環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)本文檔共37頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期日\9點17分項目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖單體數(shù)678Mr97211351297分子空洞內(nèi)徑0.47-0.53nm0.60-0.65nm0.75-0.83nm空隙深度0.79nm0.79nm0.79nm空洞體積17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,20℃）14518.5232結(jié)晶形狀（從水中得到）針狀棱柱狀梭柱狀2.三種CD的基本性質(zhì)本文檔共37頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期日\9點17分3.β-CD的特征：空穴內(nèi)徑適合藥物包合4.β-CD包合優(yōu)勢：1）包合性好（空間結(jié)構(gòu)決定）2）毒性?。伤獬善咸烟牵?）隨溫度升高溶解度增加（80℃達18.3%）4）易代謝、吸收（有表面活性物質(zhì)作用）本文檔共37頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期日\9點17分5.環(huán)糊精包合物的結(jié)構(gòu)環(huán)糊精包合物可能主要有如下兩種形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，見下圖。本文檔共37頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期日\9點17分本文檔共37頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期日\9點17分(二)

β-CD衍生物（親水性衍生物）羥丙基（HP-β-CD）：呈無定形，極易溶于水。甲基（M-β-CD）：葡萄糖基

——降低溶血性，可注射。本文檔共37頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期日\9點17分三、包合作用影響因素1.包合原理：物理過程：主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。不存在離子鍵、共價鍵或配位鍵等化學(xué)鍵的作用，主要是一種物理過程。形成條件：主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和兩者的極性。包合物的穩(wěn)定性，依賴于兩種分子間的vanderWaals引力的強弱；如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等，有時單一作用力起作用，多數(shù)為幾種作用力的協(xié)同作用。本文檔共37頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期日\9點17分2.影響因素：主客分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)主客分子的大小、客分子極性的影響主客分子的比例(非化學(xué)劑量關(guān)系)包合條件包合方法、包合溫度、攪拌速率及時間、干燥過程的工藝參數(shù)均可影響包合效率。本文檔共37頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期日\9點17分四、常用包合技術(shù)

包合干燥分離包合物的制備過程飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法本文檔共37頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期日\9點17分1）飽和水溶液法（重結(jié)晶、沉淀法）β-CD飽和溶液＋drug（or其溶液）→攪拌→適當(dāng)方法使包合物析出（降溫、濃縮等）→沉淀→洗滌→干燥

（t>30min；T：30～60℃）注：a.如難溶性藥物，可加適當(dāng)有機溶劑溶解。

b.可能有部分藥物殘留在溶液中，使包合率偏低。本文檔共37頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期日\9點17分2）研磨法（多小試，工業(yè)生產(chǎn)采用膠體磨）

工藝：β-CD+水（2－5倍）+藥物（或溶液）→研磨（至糊狀）→低溫干燥→洗滌→干燥。3）超聲法工藝：β-CD飽和水溶液+藥物（或溶液）→超聲→過濾→洗滌→干燥。本文檔共37頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期日\9點17分4）冷凍干燥和噴霧干燥法工藝:包合→冷凍干燥或噴霧干燥適于易溶于水、熱敏藥物；包合物溶解性好，可注射適于難溶、疏水性、對熱穩(wěn)定性藥物洗滌過程作用：除去未包合藥物洗滌溶劑應(yīng)合適，否則包合率下降本文檔共37頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期日\9點17分五、固體分散體、包合物物相鑒定藥劑學(xué)方法:溶解度、溶出速率法等物理學(xué)方法:

熱分析法(DAT和DSC)、X-射線衍射、紅外光譜法、核磁共振波譜法等本文檔共37頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期日\9點17分水飛薊素藥物和PVP物理混合物及固體分散體溶出度曲線

1.溶解度及溶出速率測定水飛薊素固體分散體物理混合物原料藥本文檔共37頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期日\9點17分相溶解度法一定溫度下，測定藥物在不同濃度的CD溶液中的溶解度繪制溶解度曲線，判斷包合物是否形成。本文檔共37頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期日\9點17分2.熱分析法（結(jié)晶性分析）

熱分析法是基于結(jié)晶性藥物在熔化過程中吸熱來對其結(jié)晶程度進行定性或定量分析。經(jīng)環(huán)糊精包合（固體分散體）后，藥物結(jié)晶度下降或消失，其熔點處的結(jié)晶吸熱峰在熱分析圖譜上消失或減弱。常用差示熱分析法和差示掃描量熱法兩種

本文檔共37頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期日\9點17分a．差熱分析1）定義差熱分析（DTAdifferentialthermalanalysis）是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測試兩者的溫度差（△T）隨溫度（或時間）的變化關(guān)系。2）原理

在DTA曲線中，縱坐標為試樣與參比物之溫差△T，橫坐標為溫度T或控溫時間（t）。因參比物在實驗溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何物理或化學(xué)變化，故溫度與系統(tǒng)溫度一致，樣品的放熱或吸熱產(chǎn)生溫度的上升或下降，與參比物之間的溫差改變導(dǎo)致DTA曲線偏離基線而形成峰。一般沿坐標軸向下表示吸熱，向上表示放熱。峰的面積與樣品量和熱量的變化成比例。

本文檔共37頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期日\9點17分本文檔共37頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期日\9點17分3）應(yīng)用在相轉(zhuǎn)變、熔融、晶型轉(zhuǎn)換、升華等物理過程和脫氫、降解、氧化還原等化學(xué)反應(yīng)過程均引起溫差變化，從而可以通過差示方法來檢測。用于固體分散體時，主要測試其有否藥物晶體的吸收峰，或測量其吸收峰面積的大小并與物理混合物比較，可考察其藥物在載體中的分散程度。本文檔共37頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期日\9點17分舉例：硝苯地平NFP固分散體的DTA測試如圖，曲線(c)上，176℃有吸收峰，是NFP熔融峰；曲線(d)上，65℃處有吸收峰為水溶性材料的熔融峰;曲線(e)上，200℃內(nèi)沒有銳峰；曲線(a),(b)均在65℃處出現(xiàn)熔融峰，而沒有NFP在176℃處的特征峰，其原因可能是在固體分散體中NFP結(jié)晶被抑制；顯示水溶性材料的熔融峰，而不顯示NFP的熔融熱效應(yīng)過程。本文檔共37頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期日\9點17分b．差示掃描量熱法差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetery，DSC）是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對溫度或時間的依賴關(guān)系。DSC的熱譜圖的橫坐標為溫度T，縱坐標為熱量變化率dH/dt，得到的dH/dt—T曲線中出現(xiàn)的熱量變化峰或基線突變的溫度與測試物的轉(zhuǎn)變溫度相對應(yīng)。本文檔共37頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期日\9點17分本文檔共37頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期日\9點17分由DSC曲線可知，布洛芬有兩處吸熱峰，第一個吸熱峰在75.5℃，為布洛芬的熔點峰。第二個吸熱峰在209℃，為布洛芬的蒸發(fā)峰，PVP的DSC曲線只顯示一個吸熱峰，為PVP中水分的蒸發(fā)，布洛芬—PVP共沉淀物的DSC圖中，藥物原來兩個吸熱峰已完全消失，表明共沉淀物中不存在藥物結(jié)晶，藥物可能與PVP形成絡(luò)合物。本文檔共37頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期日\9點17分間尼索地平固體分散體DSC圖原料藥泊洛沙姆固體分散體物理混合物本文檔共37頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期日\9點17分圖丙硫米唑HP－CD包合物的DSC圖譜a為丙硫米唑原料；b為HP-CD；c為丙硫米唑與HP-CD物理混合物；d為丙硫米唑與HP-CD1：1投料、經(jīng)共沉淀法制備的包合物；e為丙硫米唑與HP-CD1：1投料、經(jīng)冷凍干燥法制備的包合物。本文檔共37頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期日\9點17分

3.X射線衍射法―晶體特征衍射峰消失，生成無定形或非晶態(tài)物

鑒別固體分散體時，比較藥物、載體、藥物與載體物理混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小。若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有這種藥物晶體的衍射特征峰存在。

物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強度無改變。藥物在包合物（固體分散體）中以無定形狀態(tài)存在，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。本文檔共37頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期日\9點17分吲哚美辛固體分散體X射線衍射圖(載體材料為EudragitE-100)EudragitE-100SD（1:3）原料藥物理混合物SD（1:1）本文檔共37頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期日\9點17分本文檔共37頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期日\9點17分4.紅外

比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的特征，根據(jù)吸收峰的變化情況，如果吸收峰降低，位移或消失，說明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生了包合作用，并有助于確定包合物的結(jié)構(gòu)。主要應(yīng)用于含碳基藥物的包合物檢測。5.核磁共振法6.紫