從藥物相互作用觀點評價復(fù)方降壓制劑講稿

（優(yōu)選）從藥物相互作用觀點評價復(fù)方降壓制劑講稿本文檔共90頁；當前第1頁；編輯于星期五\22點30分中國高血壓患者三大主要差異臨床表現(xiàn)：鹽敏感高血壓及腎素不敏感高血壓比例高7.劉杰等，高血壓雜志19997(3):251-25319.沈家麒等,中華心血管病雜志1980,8(2):103-10720.李華林,朱正坤等，重慶醫(yī)藥1981年第4期，第4-9頁46.StaessenJAetal.JHypertens1994;12:S1-S1247.LiY,etal.Hypertension2007;50:333-33922.LiYetal.BloodPressMonit2005;125-3434.《2007年全國死因監(jiān)測報告》35.《中國慢性病報告》23.JoséBoggiaetal.Lancet2007;370:1219–29臨床表現(xiàn)：血壓波動性大晨峰高血壓晝夜高血壓臨床表現(xiàn)：腦卒中高發(fā)冠心病增加CV死亡持續(xù)增加高鈉低鉀低腎素血壓變異性大卒中、冠心病高發(fā)2本文檔共90頁；當前第2頁；編輯于星期五\22點30分我國人群食鹽攝入量嚴重超標 北方:

每人每天約12-18g 南方:

每人每天約7-8g[1]WHO組織建議每人每日食鹽攝入量≤5g

[6]6.ReportofaWHOForumandTechnicalmeeting5–7October2006,Paris,France1.《中國高血壓指南2005》僅供內(nèi)部學(xué)習使用3本文檔共90頁；當前第3頁；編輯于星期五\22點30分我國高血壓患者多為鹽敏感型8JournalofHypertension2008,26:381–391正常鹽抵抗鹽敏感正常鹽攝入低鹽攝入血壓(mmHg)鈉攝入量我國鹽敏型高血壓占高血壓總?cè)巳旱?0%-60%[7]7.劉杰等，高血壓雜志19997(3):251-253鹽敏感：在正常血壓個體接受限制鹽攝入飲食后，平均動脈壓至少有3mmHg的下降，鹽敏感型高血壓患者血壓隨鈉的攝入量的增加(或減少)有顯著的增加(或減少)[8，9]9.Hypertension.1996;27:481-490＊＊正常：血壓正常的個體血壓隨鹽攝入量增加顯著升高僅供內(nèi)部學(xué)習使用4本文檔共90頁；當前第4頁；編輯于星期五\22點30分INTERMAP研究顯示：

中國人群高尿鈉、低尿鉀尿Na+/K+排泄率高13.ZhouBFetal.JHumHypertens2003;17:623–630

日本中國英國美國男性尿Na+(mmol/day)211245161183尿K+(mmol/day)49.238.674.764.4尿Na+/K+(mmol/mmol)4.56.82.33.1女性尿Na+(mmol/day)186210127142尿K+(mmol/day)48.537.961.050.8尿Na+/K+(mmol/mmol)4.16.02.23.1一項入組中、日、英、美四國共4680例人群樣本（40-59歲）研究，觀察不同飲食習慣與心血管疾病差異的關(guān)系。尿鈉和平均食鹽攝入量g/日的計算方法：兩次定時24h尿液收集，每次收集連續(xù)兩天的24h尿液，間隔3周之后再次收集連續(xù)兩天的24h尿液，取得平均值，測出其中鈉（或鉀）的質(zhì)量，根據(jù)鈉在氯化鈉中的比重和氯化鈉在食鹽中的比重即可估算出平均食鹽攝入量g/日僅供內(nèi)部學(xué)習使用5本文檔共90頁；當前第5頁；編輯于星期五\22點30分研究引發(fā)的思考：美國中國尿Na+/K+卒中6.83.1230/10萬42/10萬高尿Na+/K+比值與卒中高發(fā)有無關(guān)聯(lián)？僅供內(nèi)部學(xué)習使用6本文檔共90頁；當前第6頁；編輯于星期五\22點30分研究表明:45%中國高血壓患者為低腎素型低腎素型：ATII<4ng/ml正腎素型：ATII(4ng/ml-48ng/ml)高腎素型：ATII>48ng/ml19.沈家麒等,中華心血管病雜志1980,8(2):103-107低腎素型正常腎素型高腎素型入選原發(fā)性高血壓病122例，基礎(chǔ)狀態(tài)下，抽取外周靜脈血，根據(jù)放射免疫法測定血管緊張素Ⅱ的濃度，可以間接反映血漿腎素的活性，根據(jù)基礎(chǔ)值和激發(fā)值和各項臨床資料分析比較探討各型分布及其特點僅供內(nèi)部學(xué)習使用7本文檔共90頁；當前第7頁；編輯于星期五\22點30分動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM):正常生理曲線正常人血壓動態(tài)曲線呈雙峰一谷夜間最低6～10am及4～8pm各有一峰6AM～10PM；每15～20min一次(135/85mmHg)10PM～6AM；每30min一次（125/75mmHg)時間血壓變化6～10am4～8pm1～2pm1～2am僅供內(nèi)部學(xué)習使用8本文檔共90頁；當前第8頁；編輯于星期五\22點30分SD值是血壓變異性最常用的評價指標1平均血壓SD值頻次收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）1801601401201101009080706050051015平均血壓與血壓SD值2AmJKidneyDis2008;52(4):638-641ASH2010PPT:AmbulatoryBPVariability,PulsePressure,andAll-causeMortality9本文檔共90頁；當前第9頁；編輯于星期五\22點30分血壓變異的常見種類WHC2009PPT:TheRalationshipofBloodPressureVariabilitiestoClinicalEventsLancet2010;375:895-905隨診血壓變異2白大衣高血壓1隱蔽性高血壓1清晨高血壓1夜間高血壓110本文檔共90頁；當前第10頁；編輯于星期五\22點30分隨診BPV是中風的獨立強烈預(yù)測因子1.Lancet2010;375:895-9052.Lancet2005;366:895-906UK-TIAaspirin研究1隨著收縮壓SD值的增加，即血壓變異性的增加，患者中風風險顯著增加

多中心、前瞻性、隨機對照研究，共納入19,257例高血壓患者，平均隨訪時間5.5年。下圖是根據(jù)平均收縮壓低于平均血壓（<142.8mmHg）患者的中風發(fā)生風險比和SBPSD做的圖；中風風險比HR（95%CI）中風風險比HR（95%CI）隨機雙盲對照研究，共納入2,006例近期發(fā)生TIA的患者，每隔4個月測一次血壓，下圖是根據(jù)前7次測量的血壓SD（入組-2年）和中風發(fā)生風險比做的圖SBPSD值的十分位數(shù)ASCOT-BPLA研究1,2隨著收縮壓SD值的增加，即血壓變異性的增加，患者中風風險顯著增加

SBPSD值的十分位數(shù)11本文檔共90頁；當前第11頁；編輯于星期五\22點30分晨峰血壓6:000:0012:0018:0026.Mulleretal.NEnglJMed1985;313:1315–132227.Marleretal.Stroke1989;20:473–476.020406080100120140160180卒中(每2h)05101520253035404550心肌梗死(每1h)卒中(n=1,167)心肌梗死(n=2,999)時間血壓變異性增加：研究表明清晨高血壓:顯著增加心腦血管事件風險1.1167例缺血卒中患者，觀察新發(fā)卒中在一天中的分布262.2999例住院治療的心肌梗死患者，觀察新發(fā)心梗在一天中的分布27血壓的晝夜節(jié)律在清晨最為顯著，此時，人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開始活動，血壓從相對較低水平迅速上升至較高水平，這種現(xiàn)象即為“血壓晨峰”計算標準：起床后2h平均血壓與包括夜間最低血壓在內(nèi)的1h平均血壓(即最低血壓及其前后兩個血壓測得值的平均值)之間的差值。4848.黃綺芳等中華心血管病雜志2008年1月第36卷第1期12本文檔共90頁；當前第12頁；編輯于星期五\22點30分研究表明血壓變異性增加：頸動脈硬化進展32.Circulation.2000;102:1536-15410.110.0500.050.100.15血壓變異性<15mmHg血壓變異性>15mmHg頸動脈IMT進展速度(mm/年)N=286P<0.005入選286例先前住院排除神經(jīng)失調(diào)，排除影像學(xué)顯示腦梗死、已知的心血管疾病或心梗史，前瞻性分析頸動脈粥樣硬化與血壓生理節(jié)律改變之間的關(guān)系僅供內(nèi)部學(xué)習使用13本文檔共90頁；當前第13頁；編輯于星期五\22點30分BPV可作為全因死亡率的獨立預(yù)測指標JournalofHypertension:2010;28:e4231991-2009年共納入4,690例動態(tài)血壓監(jiān)測的患者，58%因高血壓，9%因糖尿病接受過治療BPVR=SDs/SDdds/PP=(SDs-SDd)/PPU=(SDs-SDd)SDsdV=SDs2-SDd2PP:脈壓SDs：SD（SBP）SDd:SD(DBP)動態(tài)血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析研究：隨著脈壓增高，多變量調(diào)整后的全因死亡風險比的降低與BPV指數(shù)下降相關(guān)調(diào)整后的全因死亡風險比（HR）脈壓的三分位數(shù)BPV指數(shù)隨脈壓增加的全因死亡風險比的多變量分析14本文檔共90頁；當前第14頁；編輯于星期五\22點30分BPV導(dǎo)致靶器官損害的可能作用機制HypertensRes2008;31:587-588BPV內(nèi)皮細胞損傷RAS激活炎癥心肌細胞凋亡心血管重構(gòu)靶器官損害15本文檔共90頁；當前第15頁；編輯于星期五\22點30分降壓療效依賴：1）降壓幅度、基線血壓、危險程度、并發(fā)癥及合并癥,降壓對象等2）合適的藥物：品種、劑量、用法、時程、配伍等達標是關(guān)鍵，防治為根本16本文檔共90頁；當前第16頁；編輯于星期五\22點30分理想抗高血壓藥物所存在的問題

科學(xué)的理論基礎(chǔ)及選擇性的作用機理

簡單的藥代動力學(xué)持續(xù)的降壓效果

突出的安全性和耐受性優(yōu)于目前其他降壓藥物治療

易于特殊人群的使用降壓外的其他有利作用17本文檔共90頁；當前第17頁；編輯于星期五\22點30分高血壓合理用藥研究基本內(nèi)容一般人群及特殊人群藥物的選擇降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用影響藥物作用的因素藥物的相互作用個體化治療安全性評價+經(jīng)濟性18本文檔共90頁；當前第18頁；編輯于星期五\22點30分2007ESC/ESH19本文檔共90頁；當前第19頁；編輯于星期五\22點30分

GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2007年ESC/ESH高血壓防治指南：強化高危和極高?；颊邞?yīng)實施更嚴格的血壓控制20本文檔共90頁；當前第20頁；編輯于星期五\22點30分根據(jù)作用部位及機制選擇中樞性降壓藥β受體阻斷藥減少交感神經(jīng)放電活動（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β受體阻斷藥減慢心率和減弱收縮力（減少心排出量）α受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴張藥RAS抑制藥鉀通道開放藥舒張血管平滑?。ń档屯庵茏枇Γ├蛩嶳AS抑制藥β受體阻斷藥降低血容量（減少心排出量）21本文檔共90頁；當前第21頁；編輯于星期五\22點30分根據(jù)臨床應(yīng)用選擇22本文檔共90頁；當前第22頁；編輯于星期五\22點30分有效但是耐受性差1940s1960s1970s針對收縮壓更有效中樞性a2激動直接血管擴張劑ACE抑制劑a-受體阻滯劑外周性交感神經(jīng)抑制劑19501957同樣有效但是耐受稍好1980s1990s20012006同樣有效但是耐受更好神經(jīng)元阻斷劑藜蘆堿噻嗪類利尿劑長效二氫吡啶類CCBARBs腎素抑制劑ETa阻斷劑VPIs其他抗高血壓治療的發(fā)展短效二氫吡啶類CCB非二氫吡啶類CCB本文檔共90頁；當前第23頁；編輯于星期五\22點30分歐洲ESH/ESC2007選擇降壓藥物的出發(fā)點“所有患者不僅要根據(jù)高血壓分級來分類，還要考慮總體心血管危險，包括伴隨的危險因素、靶器官損傷和疾病”---多靶點---怎樣實現(xiàn)？“治療策略（起始藥物選擇）”---強調(diào)一線降壓治療選擇的觀念已經(jīng)過時---選擇何種藥物？“應(yīng)當根據(jù)不同人群的具體情況，指出某類藥物更適于某個人群”---個體化治療---什么樣模式優(yōu)化降壓治療方案：聯(lián)合治療---聯(lián)合方案---藥物相互作用個體化治療---藥物基因組學(xué)及定量藥理選藥出發(fā)點：根據(jù)血壓水平、危險因素、伴隨疾病、靶器官損傷選擇藥物24本文檔共90頁；當前第24頁；編輯于星期五\22點30分優(yōu)化方案策略Wald&Law發(fā)表在2003年BMJ上的文章題目，提出減少心血管疾病80%以上的策略:將6種藥物合成1粒藥他汀類噻嗪類β受體阻斷劑ACE-I阿司匹林(75mg)葉酸(0.8mg)(每種藥物一半劑量)25本文檔共90頁；當前第25頁；編輯于星期五\22點30分《神農(nóng)本草經(jīng)》配伍理論“性味”配伍、“七情合和”及“君臣佐使”從藥物的本身特性評價中藥的相互作用：“藥有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相反者，有相惡者，有相殺者，凡此七情，合而視之我國中藥治療的歷史與策略26本文檔共90頁；當前第26頁；編輯于星期五\22點30分從所患疾病治療的整體觀評價中藥的相互作用君藥主病或主證臣藥輔助加強治療主病或主證作用的藥物佐藥輔助君臣藥治療作用，或治療次要癥狀，或消除(減輕)君、臣藥的毒性使藥調(diào)和作用治療方案采用復(fù)方，而不是藥物的簡單堆積我國中藥治療的歷史與策略27本文檔共90頁；當前第27頁；編輯于星期五\22點30分

降壓藥物治療模式的歷史演進序貫治療(sequentialmonotherapy)階梯治療(stepped-care)聯(lián)合治療(Combination)優(yōu)化方案28本文檔共90頁；當前第28頁；編輯于星期五\22點30分藥物治療給藥方案1）套餐模式（中國）：1950—60s2）席餐模式:1970—80s3）自助餐模式:1990—2000s4）優(yōu)化套餐模式（全球）：近年

29本文檔共90頁；當前第29頁；編輯于星期五\22點30分為什么要聯(lián)合治療？干預(yù)多種機制個體遺傳差異添加/補充藥理作用改善依從性降低劑量減少副作用30本文檔共90頁；當前第30頁；編輯于星期五\22點30分影響藥物相互作用結(jié)果的因素藥物相互作用的臨床結(jié)果病人因素藥物使用遺傳疾病飲食/營養(yǎng)環(huán)境吸煙飲酒劑量持續(xù)時間使用次數(shù)使用頻率用藥途徑劑型高度可變性31本文檔共90頁；當前第31頁；編輯于星期五\22點30分1964年我國開發(fā)成功復(fù)方降壓制劑，為全球最早研究開發(fā)出的國家之一我國先后共批準復(fù)方降壓制劑30種左右，其中60%以上組方來自國外FDA近20年批準了近80種復(fù)方制劑和組方強化藥物相互作用是主要原因之一問題：為什么？32本文檔共90頁；當前第32頁；編輯于星期五\22點30分WHO公告全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥WHO評估中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴重的ADR,每年約死亡19萬人33本文檔共90頁；當前第33頁；編輯于星期五\22點30分藥物相互作用的發(fā)生率國外DI的發(fā)生率為2.2％－70.3％，平均有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為11.1％我國有作者報道對二級以上50家醫(yī)院開藥的處方進行調(diào)查，存在相互作用的處方占94%藥源性疾病96.8％是可以避免的，而用藥品種過多是產(chǎn)生藥源性疾病的一個顯著危險因素34本文檔共90頁；當前第34頁；編輯于星期五\22點30分藥物相互作用的定義“合并用藥、飲食因素或社會習慣等引起了藥物藥代動力和/或藥效學(xué)改變”體外、體內(nèi)的藥物相互作用體外的相互作用屬藥劑學(xué)或藥物化學(xué)的研究范疇體內(nèi)的相互作用屬臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)的研究范疇35本文檔共90頁；當前第35頁；編輯于星期五\22點30分給藥藥物溶解藥學(xué)時相吸收分布靶部位（受體）藥物作用蓄積生物轉(zhuǎn)化（代謝）排泄藥代時相臨床效應(yīng)毒副作用藥效時相36本文檔共90頁；當前第36頁；編輯于星期五\22點30分吸收分布代謝排泄胃腸道pH值的影響競爭蛋白結(jié)合部位首過作用尿液pH值的改變胃腸運動的影響改變肝組織血流量酶促作用主動分泌的改變螯合作用酶抑作用腎血流改變離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學(xué)反應(yīng)改變腸粘膜轉(zhuǎn)運功能食物對藥物吸收和影響藥代動力學(xué)相互作用問題:現(xiàn)有藥物說明書有關(guān)藥動相互作用均為正常人數(shù)據(jù)37本文檔共90頁；當前第37頁；編輯于星期五\22點30分體內(nèi)的藥物相互作用遠比體外隱蔽長時間用藥引起的相互作用易被人忽略并用藥物越多，不良反應(yīng)的幾率越高正常人與不同疾病人群不一病人自行添用藥物或同時接受幾位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，不良反應(yīng)發(fā)生的機會增加

體內(nèi)藥物相互作用的特點38本文檔共90頁；當前第38頁；編輯于星期五\22點30分藥效學(xué)的相互作用競爭受體敏感化現(xiàn)象神經(jīng)遞質(zhì)的影響藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗39本文檔共90頁；當前第39頁；編輯于星期五\22點30分與鈣抗劑代謝有關(guān)的P450系統(tǒng)誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP3A4CYP2D6鈣抗劑誘導(dǎo)劑抑制劑鈣抗劑誘導(dǎo)劑抑制劑硫氮草酮維拉帕米非洛地平西尼地平硝本地平尼群地平苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃乙醇酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，三環(huán)抗抑郁藥,奈法唑酮，萬拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，環(huán)孢霉素A,他克莫司，，胺碘酮,咪達唑侖，西咪替丁西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀尼莫地平利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮卡馬西平乙醇部分抗心律失常藥（奎尼丁，普羅帕酮，胺碘酮，氟卡尼）、抗高血壓藥（普萘洛物）、精神科用藥及阿片類藥物與氟伐他汀相互作用的藥物較少40本文檔共90頁；當前第40頁；編輯于星期五\22點30分藥物相互作用的流行病學(xué)高風險人群高風險藥物患慢性疾病的老年人抗癲癇藥物長期用藥人群心血管系統(tǒng)的藥物多臟器功能障礙者口服降糖藥接受多名醫(yī)生治療的人抗生素和抗病毒藥消化系統(tǒng)用藥41本文檔共90頁；當前第41頁；編輯于星期五\22點30分80%患者需要聯(lián)合降壓藥物治療單劑治療(30%)兩種藥物聯(lián)用(40%)3種或3種以上藥物聯(lián)用(30%)高血壓患者達到目標血壓的藥物治療42本文檔共90頁；當前第42頁；編輯于星期五\22點30分聯(lián)合降壓治療與單藥治療療效對比1.41.21.00.80.60.40.20噻嗪利尿劑β-受體阻滯劑ACEiCCB全部分類1.04(0.88-1.20)1.00(0.76-1.24)1.16(0.93-1.39)1.01(0.90-1.12)添加另一種藥物(平均標準劑量)同一種藥物雙倍劑量(從標準劑量到雙倍劑量)收縮壓額外下降的實際觀察值與期望值的比率0.89(0.69-1.09)0.19(0.08-0.30)0.23(0.12-0.34)0.2(0.14-0.28)0.37(0.29-0.45)0.22(0.19-0.25)42項研究薈萃分析WaldDS,etal.AmJMed.2009;122:290-300.43本文檔共90頁；當前第43頁；編輯于星期五\22點30分聯(lián)合治療協(xié)同增強療效的理論依據(jù)44本文檔共90頁；當前第44頁；編輯于星期五\22點30分45本文檔共90頁；當前第45頁；編輯于星期五\22點30分血壓下降幅度(95%CI)?標準量:標準量?標準量標準量2兩倍標準量差異比收縮壓(mmHg)噻嗪類7.4(6.6to8.3)9.2(8.6to9.9)11.1(10.2to12.0)20受體阻滯劑6.9(6.1to7.8)8.5(7.9to9.0)10.0(9.5to10.4)19ACE-I7.8(7.1to8.6)10.3(9.9to10.8)12.3(11.7to12.8)24ARB5.9(5.2to6.6)8.8(8.3to9.2)11.7(11.0to12.3)33CCB7.1(6.8to7.5)9.1(8.8to9.3)10.9(10.7to11.2)22平均降壓幅度7.1(6.8to7.5)9.1(8.8to9.3)10.9(10.7to11.2)22舒張壓(mmHg)噻嗪類3.7(3.2to4.2)4.4(4.0to4.8)5.0(4.4to5.7)16受體阻滯劑5.6(5.0to6.2)6.7(6.2to7.1)7.8(7.1to8.4)16ACE-I3.7(3.2to4.2)4.7(4.4to5.0)5.7(5.4to6.021ARB4.5(4.2to4.8)5.7(5.4to6.0)6.5(6.2to6.8)21CCB3.9(3.5to4.4)5.9(5.6to6.2)7.9(7.5to8.3)34平均降壓幅度4.4(4.2to4.6)5.5(5.4to5.7)6.5(6.3to6.7)20分析354項隨機試驗比較不同藥物不同劑量降壓療效的差異bendroflumethazide2.5mg,atenolol50mg,lisinopril10mg,valsartan80mg,amlodipine5mg.46本文檔共90頁；當前第46頁；編輯于星期五\22點30分血壓平均下降幅度（95%CI)單藥兩種藥物聯(lián)合三種藥物聯(lián)合收縮壓(mmHg)6.7(6.1to7.2)13.3(12.4to14.1)19.9(18.5to21.3）舒張壓(mmHg)3.7(3.1to4.3）7.3(6.2to8.3)10.7(9.1to12.4)表1/2標準用藥時，比較單藥及聯(lián)合用藥的降壓療效*Reductionsinbloodpressureadjustedtoausualpretreatmentbloodpressureof150/90mmHg,theaveragebloodpressureinpeopleaged50-69yearswhohaveastrokeorischaemicheartdiseaseevent47本文檔共90頁；當前第47頁；編輯于星期五\22點30分ASH關(guān)于降壓聯(lián)合治療的立場申明DrugCombinationinHypertension：RecommendationsPreferredAcceptableLesseffectiveACEI/diureticΒ-blocker/diureticACEI/ARBARB/diureticDHP-CCB/Β-blockerACEI/Β-blockerACEI/CCBCCB/diureticnonDHP-CCB/Β-blockerΒblockerDRI/ARBCentrallyactingagentnon/Β-blockerThiazide/K+sparingdiureticsASHWritingGroup.JamSocHypertens.2010;4:4248本文檔共90頁；當前第48頁；編輯于星期五\22點30分如何選擇合適的聯(lián)合治療方案RASI+CCBRASI+DiureticDM或代謝綜合癥心力衰竭血脂異常外周水腫冠心病或頸動脈AS狹窄不耐受CCB心絞痛CKD高尿酸血癥＞80歲老年人49本文檔共90頁；當前第49頁；編輯于星期五\22點30分中國大型心血管臨床試驗時間 試驗名稱 治療藥 心腦事件1987 Syst-China,STONE 鈣拮抗劑 減少 CINT （CCB）1990 CCS-1 ACEI 減少 1993 PATS 吲達帕胺 減少1996 PROGRESS-China ACEI，D 減少2000 FEVER CCB+利尿劑 減少2007 CHIEF CCB+ARB ↓ +Statin↓2007 CHINOM ARB；Co；D；HT？

50本文檔共90頁；當前第50頁；編輯于星期五\22點30分噻嗪類利尿劑ARBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑鈣拮抗劑JournalofHypertension2007,25:1105–1187.

ESC/ESH2003ESC/ESH2007已被證實有效的降壓組合CCB+ACEI/ARBCCB+β阻滯劑CCB+利尿劑利尿劑+ACEI/ARBCCB可以和不同種類降壓藥聯(lián)合用藥

51本文檔共90頁；當前第51頁；編輯于星期五\22點30分CCB:中國人群使用最多的降壓藥種類imschpa2007q2mat香港大陸臺灣52本文檔共90頁；當前第52頁；編輯于星期五\22點30分一項調(diào)查顯示，中國的兩聯(lián)治療方案中，以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案占73%，CCB+RAS的聯(lián)合方案占40%2006年協(xié)和數(shù)據(jù)庫門診數(shù)據(jù)53本文檔共90頁；當前第53頁；編輯于星期五\22點30分二氫吡啶類鈣拮抗劑無強制禁忌癥與其他降壓藥物相比，二氫吡啶類鈣拮抗劑沒有任何強制性禁忌證，是臨床使用中最安全的一類降壓藥物強制性禁忌癥可能的禁忌癥噻嗪類利尿劑痛風代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠β阻滯劑哮喘房室傳導(dǎo)阻滯（2或3級）外周動脈疾病、代謝綜合征、糖耐量異常、慢性阻塞性肺、運動員或經(jīng)常鍛煉的患者鈣拮抗劑（二氫吡啶類）快速性心律失常、心力衰竭鈣拮抗劑（維拉帕米/地爾硫卓）房室傳導(dǎo)阻滯（2或3級）心力衰竭血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄血管緊張素受體拮抗劑妊娠、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄利尿劑（抗醛固酮劑）腎功能衰竭、高鉀血癥JournalofHypertension2007,25:1105–1187.54本文檔共90頁；當前第54頁；編輯于星期五\22點30分長效鈣通道阻滯劑：沒有強制禁忌證推薦用于:腦卒中、老年單純收縮期高血壓、心絞痛、左室肥厚、頸動脈或冠狀動脈粥樣硬化、妊娠婦女、黑人高血壓等。

2007歐洲高血壓指南:55本文檔共90頁；當前第55頁；編輯于星期五\22點30分JSH2009指南：

CCB在老年高血壓患者治療中的核心地位HypertensRes,2009,32:32107.生活方式干預(yù)CCBARB/ACEI低劑量利尿劑CCB+ARB/ACEICCB+低劑量利尿劑ACEI/ARB+低劑量利尿劑CCB+ARB/ACEI+低劑量利尿劑56本文檔共90頁；當前第56頁；編輯于星期五\22點30分C+AA+DC+DC+BFC+D+AC+A+BC+A+α

C+D+AC+A+BD+A+αC+BC+DC+AD+AFCADB降壓治療初始小劑量單藥或兩種藥選用參考確診高血壓血壓<160/100mmHg低危，中?；颊哐獕骸?60/100mmHg

高?；颊撸ò樾哪X血管病或糖尿?。ο螅旱谝徊降诙郊悠渌祲核帲缈蓸范ǖ鹊谌阶ⅲ篈：ACEI或ARB，B：β阻滯劑C：鈣拮抗劑D：利尿劑F:復(fù)方制劑ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；α：α阻滯劑治療中血壓未達標，可原藥加量或加另外一種藥2009中國高血壓基層防治指南57本文檔共90頁；當前第57頁；編輯于星期五\22點30分ACEI和CCB聯(lián)合治療與ACIE聯(lián)合利尿劑降壓療效比較BakrisGL,etal.Lancet,2010ACEI和CCB聯(lián)合治療高血壓的降壓療效與ACIE聯(lián)合利尿劑治療療效大致相當，但前在減慢腎損害進程上優(yōu)于后者58本文檔共90頁；當前第58頁；編輯于星期五\22點30分ACEI或ARB與CCB的聯(lián)合應(yīng)用較單用CCB可顯著降低踝部水腫的發(fā)生率WhiteWB,etal.JACC,201059本文檔共90頁；當前第59頁；編輯于星期五\22點30分CCB用于糖尿病高血壓一線治療對腎臟有保護作用，延緩糖尿病腎病的進展；能降低糖尿病高血壓患者冠心病的死亡率及非致死性心肌梗死的發(fā)生率厄貝沙坦與長效鈣拮抗劑合用，前者可更有效地預(yù)防腎功能不全和心功能不全，而后者可更有效地預(yù)防腦卒中和心肌梗死的發(fā)生BerlT,etal.AnnInternMed,2003CCB+ARB60本文檔共90頁；當前第60頁；編輯于星期五\22點30分長效鈣拮抗劑聯(lián)合纈沙坦較鈣拮抗劑聯(lián)合阿替洛爾更能有效地降低收縮壓和脈壓BoutouyrieP,etal.Hypertension.201061本文檔共90頁；當前第61頁；編輯于星期五\22點30分ARB與CCB固定劑量復(fù)合劑可增強藥物的有效性和耐受性，且服用簡便，可提高患者的依從性ARB與CCB聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于ARB與利尿劑合用，纈沙坦可顯著降低氨氯地平的不良反應(yīng)，且ARB和CCB可促進內(nèi)皮的活性，減輕炎癥水平SchmiederRE.ClinExpHypertens.2010SiragyHM.JHypertens.201062本文檔共90頁；當前第62頁；編輯于星期五\22點30分處方臨時聯(lián)合的優(yōu)缺點較適宜于起始治療，靈活調(diào)整劑量個體化處理，避免不必要的聯(lián)合治療降壓疊加或協(xié)同效應(yīng)受給藥順序影響治療方案較復(fù)雜，尤其在多種藥物每 天給藥次數(shù)不同時優(yōu)點

缺點63本文檔共90頁；當前第63頁；編輯于星期五\22點30分藥物相互作用的影響腎移植后高血壓人群用藥復(fù)雜，對藥物代謝酶影響不一各種藥物之間的理化性質(zhì)相互影響，導(dǎo)致相互作用的發(fā)生藥名對CYP450影響人數(shù)地爾硫卓抑制438非洛地平底物113五味子提取物抑制32碳酸氫鈉--14奧美拉唑/泮托拉唑底物812009年某醫(yī)院腎移植病人合并用藥情況64本文檔共90頁；當前第64頁；編輯于星期五\22點30分藥物相互作用的影響110例腎移植患者中研究了氨氯地平與他克莫司的相互作用，結(jié)果顯示聯(lián)合服用氨氯地平組他克莫司谷濃度顯著升高（3.16vs2.46ng·ml﹣1/mg·d﹣1）健康人群CYP3A5*1/*1和*1/*3個體中，他克莫司與氨氯地平單劑量或多劑量合用時，他克莫司的AUC均明顯高于單用組JingjingCai,...HongYuan*.AmericanJCardiovascularDrugs.2011;11(6):401-40965本文檔共90頁；當前第65頁；編輯于星期五\22點30分藥物相互反應(yīng)失誤A+B開具處方者的知識計算機監(jiān)測藥劑師的知識患者風險因素藥物使用患者教育監(jiān)控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潛在失敗不良藥物反應(yīng)66本文檔共90頁；當前第66頁；編輯于星期五\22點30分主效應(yīng)（maineffect）A藥的主效應(yīng)：比較（試驗組1、試驗組2）和（試驗組3、試驗組4）B藥的主效應(yīng)：比較（試驗組1、試驗組3）和（試驗組2、試驗組4）A藥B藥使用（a1）安慰劑（a2）使用（b1）試驗組1（a1b1）試驗組3（a2b1）安慰劑（b2）試驗組2（a1b2）試驗組4（a2b2）67本文檔共90頁；當前第67頁；編輯于星期五\22點30分交互效應(yīng)（interaction）使用B藥的前提下，A藥的主效應(yīng)：試驗組1-試驗組3不使用B藥的前提下，A藥的主效應(yīng)：試驗組2-試驗組4A藥和B藥的交互效應(yīng)：比較（試驗組1-試驗組3）-（試驗組2-試驗組4)（試驗組1-試驗組4）和（試驗組2-試驗組3）A藥B藥使用（a1）安慰劑（a2）使用（b1）試驗組1（a1b1）試驗組3（a2b1）安慰劑（b2）試驗組2（a1b2）試驗組4（a2b2）68本文檔共90頁；當前第68頁；編輯于星期五\22點30分從藥物相互作用觀點評價固定復(fù)方降壓制劑新的固定復(fù)方降壓制劑為新的降壓藥物，不是簡單的聯(lián)合用藥固定復(fù)方制劑的療效不是簡單的1+1藥物聯(lián)合應(yīng)用？還是選擇固定復(fù)方制劑？組方中的劑量差異決定了其是否強化初始治療、提高依從性、減少副作用應(yīng)用為主組方中的種類差異決定了不同患者的強適應(yīng)癥69本文檔共90頁；當前第69頁；編輯于星期五\22點30分血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑+利尿劑藥效學(xué)相互作用1）鹽敏感性高血壓有調(diào)節(jié)型（腎素活性低）及非調(diào)節(jié)型（腎素活性增高或者正常），因此應(yīng)考慮利尿劑+ACEI2）利尿劑可以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，可能部分抵消利尿劑的降壓作用3）壓力機制與容量機制的雙重阻斷，協(xié)同降壓

藥代動力學(xué)相互作用無藥代動力學(xué)相互作用70本文檔共90頁；當前第70頁；編輯于星期五\22點30分1、貝那普利+氫氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25)2、卡托普利+氫氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25)3、依那普利+氫氯噻嗪(5/12.5，10/25)4、賴諾普利+氫氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25)5、培哚普利/吲達帕胺(2/0.625)以ACEI類為主的復(fù)方降壓藥（劑量單位：mg）

71本文檔共90頁；當前第71頁；編輯于星期五\22點30分血管緊張素受體拮抗劑+利尿劑藥效學(xué)相互作用1）不同機制的雙重阻斷作用2）沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)用存在敏感化現(xiàn)象3）氫氯噻嗪可輕度抑制碳酸酐酶的作用,增加尿HCO3-的排出,導(dǎo)致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一價陰離子可抑制尿酸鹽/陰離子交換,增加尿酸鹽的排泄

4）氫氯噻嗪單用所致的不良反應(yīng)低血鉀,而氯沙坦通過抑制RAAS來阻止醛固酮分泌藥代動力學(xué)相互作用無藥代動力學(xué)相互作用

72本文檔共90頁；當前第72頁；編輯于星期五\22點30分1、氯沙坦鉀+氫氯噻嗪(50/12.5，100/25)2、厄貝沙坦+氫氯噻嗪（75/6.25，150/12.5，300/12.5，300/25）3、替米沙坦+氫氯噻嗪(40/12.5，80/12.5)4、纈沙坦+氫氯噻嗪(80/12.5，160/12.5)5、坎地沙坦酯+氫氯噻嗪(16/12.5，32/12.5)6、依普羅沙坦+氫氯噻嗪(600/12.5，600/25)7、奧美沙坦+氫氯噻嗪(20/12.5，40/12.5，40/25)以ARB類為主的復(fù)方降壓藥73本文檔共90頁；當前第73頁；編輯于星期五\22點30分鈣拮抗劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥效學(xué)相互作用1）不同機制的雙重阻斷作用2）二氫吡啶類CCB的舒血管特性能引起踝部水腫等不良反應(yīng)，ACEI可以擴張靜脈血管，減輕踝部水腫;

藥代動力學(xué)相互作用無藥代動力學(xué)相互作用74本文檔共90頁；當前第74頁；編輯于星期五\22點30分鈣拮抗劑+血管緊張素受體拮抗劑藥效學(xué)相互作用1）不同機制的雙重阻斷作用2）減輕二氫吡啶類CCB引起踝部水腫等不良反應(yīng)3）ARB與ACEI相比，不良反應(yīng)少和減少尿蛋白更具有優(yōu)勢藥代動力學(xué)相互作用無藥代動力學(xué)相互作用75本文檔共90頁；當前第75頁；編輯于星期五\22點30分鈣拮抗劑+β受體阻滯劑藥效學(xué)相互作用1）氨氯地平的血管選擇性強，而阿替洛爾的心臟選擇性強，兩者的藥理作用互補性強。協(xié)同作用強，副作用減低2）兩種藥物均為中長效藥物，作用及代謝時間均很長，保證了降壓作用的持續(xù)平穩(wěn)藥代動力學(xué)相互作用1）兩者的代謝途徑?jīng)]有明顯的重疊部分2）氨氯地平在血中血漿蛋白結(jié)合率為93％，而阿替洛爾的血漿蛋白結(jié)合率低于6-16%76本文檔共90頁；當前第76頁；編輯于星期五\22點30分藥效學(xué)的相互作用

腎上腺素β受體部位競爭性地抑制兒茶酚胺的作用。利尿劑增加腎素分泌、升高血漿腎素活性的作用可被β-受體阻滯劑拮抗,增加降壓療效。兩類藥物對血脂和血糖代謝等不良反應(yīng)以腎上腺素受體阻斷藥為主的復(fù)方降壓藥77本文檔共90頁；當前第77頁；編輯于星期五\22點30分

復(fù)方降壓片（利血平，氫氯噻嗪，維生素B6，混旋泛酸鈣，三硅酸鎂，氯化鉀，維生素B1，硫酸雙肼屈嗪，鹽酸異丙嗪）；復(fù)方降壓平片（利血平，利眠寧，氨苯喋啶，氫氯噻嗪，雙肼達嗪），以及珍菊降壓片等中西藥復(fù)方降壓制劑

最佳劑量組合？藥物相互作用？以中樞作用藥為主及中西藥的復(fù)方降壓藥78本文檔共90頁；當前第78頁；編輯于星期五\22點30分氨氯地平+鹽酸貝那普利（2.5/10，5/10，5/20，10/20，5/40，10/40）依那普利+非洛地平(5/5)群多普利+維拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240)依那普利+地爾硫卓（5/120，5/180）纈沙坦/氨氯地平（160/5）鈣拮抗劑+ACEI或ARBs強適應(yīng)癥廣泛!79本文檔共90頁；當前第79頁；編輯于星期五\22點30分以腎上腺素受體阻斷藥為主的復(fù)方降壓藥

阿替洛爾+氯噻酮(50/25，100/25)Tenoretic比索洛爾+氫氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25)Ziac

美托洛爾+氫氯噻嗪(50/25，100/25)LopressorHCT

納多洛爾+氫氯噻嗪(40/5，80/5)Corzide

噻嗎洛爾+氫氯噻嗪(10/25)Timolid復(fù)哌嗪：哌唑嗪+氫氯噻嗪（1/5）以利尿藥為主的復(fù)方降壓藥鹽酸阿米洛利+氫氯噻嗪(5/50)Moduretic

螺內(nèi)酯+氫氯噻嗪(25/25，50/50)Aldactone

氨苯蝶啶+氫氯噻嗪(37.5/25，50/25，75/50)Dyazide80本文檔共90頁；當前第80頁；編輯于星期五\22點30分我國復(fù)方降壓制劑,主要的組方搭配是中樞作用藥與利尿劑歐洲、美國等發(fā)達國家的復(fù)方降壓制