依巴斯汀片工藝驗(yàn)證方案

10mg/片依巴斯汀片工藝驗(yàn)證方案起草： 日期:審核： 日期:批準(zhǔn)： 日期:

目錄一、二、二、四、五、六、七、八、九、十、概述驗(yàn)證目的驗(yàn)證范圍驗(yàn)證項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證儀器驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證實(shí)施步驟異常情況處理驗(yàn)證實(shí)施人員十一、驗(yàn)證所需文件及驗(yàn)證實(shí)施人員培訓(xùn)十二、驗(yàn)證結(jié)果評價(jià)及結(jié)論十三、再驗(yàn)證周期十四、附件一、 概述依巴斯汀片，商品名：蘇迪，為H1受體拮抗劑。臨床上用于治療蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥等。該產(chǎn)品制劑生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，本次生產(chǎn)線進(jìn)行全面改造后生產(chǎn)工藝未作任何調(diào)整。因此，對該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝采用同步驗(yàn)證。二、 驗(yàn)證目的采用同步驗(yàn)證的方式，驗(yàn)證依巴斯汀片各工序生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠、生產(chǎn)的各種中間體符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)的成品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且產(chǎn)品質(zhì)量均一、穩(wěn)定，可以繼續(xù)按照該工藝生產(chǎn)。三、 驗(yàn)證范圍本次生產(chǎn)線全面改造后與2010年6月正式投入使用。本次驗(yàn)證以依巴斯汀片20100601、20100602、20100603為驗(yàn)證批號，驗(yàn)證的范圍包括依巴斯汀片生產(chǎn)的所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的粉碎、篩粉、預(yù)混合、制粒、干燥、總混、壓片、鋁-鋁泡罩包裝工序。四、驗(yàn)證項(xiàng)目工序名稱驗(yàn)證項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)粉碎驗(yàn)證物料細(xì)度全部過100目篩篩粉驗(yàn)證物料細(xì)度全部過100目篩預(yù)混合驗(yàn)證混合頻率、混合時(shí)間A+1.80S^12.0制粒驗(yàn)證切碎頻率、切碎時(shí)間目測應(yīng)合格干燥確定溫度55°C?60°C、驗(yàn)證干燥時(shí)間顆粒水分在1.5%?4.0%之間總混驗(yàn)證總混時(shí)間A+1.80S^8.0壓片確定壓片機(jī)轉(zhuǎn)速22r/min、壓力5kg，驗(yàn)證所壓片子的質(zhì)量片子硬度M2.55kg；溶出度》70%；重量差異忍土6.5%鋁-鋁泡罩包裝確定機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)頻率為30Hz、壓合溫度115C；驗(yàn)證泡罩板的質(zhì)量在真空度80±13kPa下檢查氣密性應(yīng)無液體滲入五、可接受標(biāo)準(zhǔn)5.1各工序驗(yàn)證項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)見下表工序名稱驗(yàn)證項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)粉碎驗(yàn)證物料細(xì)度全部過100目篩篩粉驗(yàn)證物料細(xì)度全部過100目篩預(yù)混合驗(yàn)證混合頻率、混合時(shí)間測定A+1.80SM12.0制粒驗(yàn)證切碎頻率、切碎時(shí)間目測應(yīng)合格干燥確定溫度55C?60C、驗(yàn)證干燥時(shí)間顆粒水分在1.5%?4.0%之間總混驗(yàn)證總混時(shí)間A+1.80SM8.0壓片確定壓片機(jī)轉(zhuǎn)速22r/min、壓力5kg，驗(yàn)證所壓片子的質(zhì)量片子硬度M2.55kg；溶出度M70%；重量差異M土6.5%

鋁-鋁泡罩包裝確定機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)頻率為30Hz、壓合溫度115°C；驗(yàn)證泡罩板的質(zhì)量在真空度80±13kPa下檢查氣密性應(yīng)無液體滲入5.2依巴斯汀片成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見下表5.2.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBH009820045.2.2.技術(shù)參數(shù)項(xiàng)目指標(biāo)性狀應(yīng)為類白色片鑒 另U(1)應(yīng)顯紅色。(2)應(yīng)在253nm波長處有最大吸收應(yīng)在232nm波長處有最小吸收(3)主斑點(diǎn)的位置應(yīng)與對照品相同檢查溶出度限度應(yīng)為標(biāo)示量的70%含量均勻度應(yīng)符合規(guī)定微生物限度應(yīng)符合規(guī)定含量含依巴斯汀應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%?110.0%5.3.3.貯藏要求：密封保存。六驗(yàn)證所需儀器設(shè)備本次驗(yàn)證所需的儀器設(shè)備見下表儀器或設(shè)備名稱規(guī)格設(shè)備編號粉碎機(jī)篩粉機(jī)三維運(yùn)動混合機(jī)膠囊充填機(jī)鋁-塑泡罩包裝機(jī)高效液相色譜儀真空減壓干燥器電子分析天平電子分析天平標(biāo)準(zhǔn)分樣篩電子稱電子磅稱PZ4鋁塑泡罩包裝檢測器七、驗(yàn)證內(nèi)容本次驗(yàn)證的內(nèi)容為同步驗(yàn)證，在依巴斯汀片生產(chǎn)過程中選取前三批(批號為:20100601、20100602、20100603)同步進(jìn)行各工序的相關(guān)質(zhì)量參數(shù)指標(biāo)的檢測、

評價(jià)以確定能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量及產(chǎn)品質(zhì)量均一性的生產(chǎn)操作參數(shù)。在驗(yàn)證的過程中，主要對物料粉碎細(xì)度、預(yù)混合頻率及時(shí)間、切碎頻率及時(shí)間、干燥時(shí)間、總混合時(shí)間、壓片、鋁-鋁包裝的氣密性等進(jìn)行驗(yàn)證。八、驗(yàn)證實(shí)施步驟8.1依巴斯汀片生產(chǎn)工藝流程圖依巴斯汀等量遞增法 加純化水乳糖 分別粉碎過120依巴斯汀等量遞增法 加純化水乳糖 分別粉碎過120目篩微晶纖維素—I 預(yù)膠化淀粉沖模包裝材料包裝檢驗(yàn)成品入庫沖模包裝材料包裝檢驗(yàn)成品入庫內(nèi)包裝材料8.2各工序驗(yàn)證過程粉碎過篩8.2.1操作步驟將依巴斯汀5公斤，用裝120目篩網(wǎng)的型粉碎機(jī)（設(shè)備編號：）粉碎分別于粉碎開始段，粉碎中段，粉碎結(jié)束段各取粉碎后物料1公斤8.2.2樣品檢測將所取樣品分別手工過120目標(biāo)準(zhǔn)分樣篩8.2.3合格標(biāo)準(zhǔn)所有樣品全部通過120目標(biāo)準(zhǔn)分樣篩為合格8.3預(yù)混合8.3.1操作步驟按處方量稱取原輔料，加入高效濕法混合制粒機(jī)（設(shè)備編號：），按照高效濕法混合制粒機(jī)操作規(guī)程（文件編號：）設(shè)定混合頻率為30HZ，切碎頻率為20HZ。開機(jī)混合。分別在5min，8min，10min，15min時(shí)間點(diǎn)，在圖示位置分別取6個(gè)樣。8.3.2樣品檢驗(yàn)各時(shí)間點(diǎn)樣品，按照依巴斯汀片含量檢測方法（文件編號：SOP）測定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品的依巴斯汀含量，并按照平均重量計(jì)算樣品的標(biāo)示含量。以各時(shí)間點(diǎn)樣品標(biāo)示量為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的含量均勻度評價(jià)指標(biāo)：A+1.80S。檢測結(jié)果見下表20100601混合時(shí)間樣品號含量（％）標(biāo)示量（％）A+1.80S合格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論5min123

458min1234510min1234520100602混合時(shí)間樣品號含量（％）標(biāo)示量（％）A+1.80S合格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論5min123458min1234510min1234520100603混合時(shí)間樣品號含量（%）標(biāo)示量（％）A+1.80S合格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論5min123458min123

4510min123458.2.3合格標(biāo)準(zhǔn)各時(shí)間點(diǎn)樣品的含量均勻度指標(biāo)A+1.80S^8.0為合格。8.4干燥8.4.1操作步驟根據(jù)原工藝得知，本品宜在60r左右干燥，為減少干燥時(shí)間及易于實(shí)際操作，干燥溫度定為55°C?65°C。實(shí)驗(yàn)表明本顆粒含水量在1.5?4.0%之間最適宜壓片，壓片質(zhì)量最佳。本實(shí)驗(yàn)主要確定干燥時(shí)間，使顆粒含水量在1.5?4.0%之間以保證產(chǎn)品質(zhì)量。將濕顆粒均勻鋪在烘盤送入烘房加熱干燥，在烘房溫度顯示器顯示溫度達(dá)到55C后開始計(jì)時(shí)。同時(shí)調(diào)節(jié)烘房溫度在55C?65C之間，分別于到達(dá)溫度后6、7、8、9，依照下圖取樣分布點(diǎn)取樣。樣品號取樣點(diǎn)位置樣品號取樣點(diǎn)位置14-B-II62-B-III24-C-III72-A-I34-A-I81-B-II

43-A-I91-C-W53-D-W101-A-I8.4.2樣品檢測用紅外快速水份測定儀測定各時(shí)間點(diǎn)樣品水份。8.4.3合格標(biāo)準(zhǔn)各點(diǎn)樣品水份在1.5?4.0%之間為合格。20100601干燥時(shí)間樣品號水分(%)可接受標(biāo)準(zhǔn)(%)結(jié)論7小時(shí)1在1.5?4.0%之間23456789108小時(shí)1在1.5?4.0%之間23456789109小時(shí)1在1.5?4.0%之間2345678910結(jié)論20100602干燥時(shí)間樣品號水分(%)可接受標(biāo)準(zhǔn)(%)結(jié)論

7小時(shí)1在1.5?4.0%之間23456789108小時(shí)1在1.5?4.0%之間23456789109小時(shí)1在1.5?4.0%之間2345678910結(jié)論201006038.5總混合8.5.1操作步驟按照真空上料機(jī)操作規(guī)程（文件編號：SOP）通過真空上料機(jī)抽入型二維運(yùn)動混合機(jī)（設(shè)備編號： ）中，在物料進(jìn)口，物料出口以及混合機(jī)中部各取一個(gè)樣點(diǎn)后按照二維運(yùn)動混合機(jī)操作規(guī)程（文件編號：SOP）開機(jī)混合，在混合10min、15min、20min分別依下圖停止位置從物料進(jìn)口，物料出口，混合機(jī)中部取一個(gè)樣品并分別編號如下：

8.5.2樣品檢驗(yàn)按照依巴斯汀片含量檢測方法（文件編號：SOP）測定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品的依巴斯汀含量，并按照平均重量計(jì)算樣品的標(biāo)示含量。以各時(shí)間點(diǎn)樣品標(biāo)示量為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的含量均勻度評價(jià)指標(biāo)：A+1.8S。8.5.3合格標(biāo)準(zhǔn)各時(shí)間點(diǎn)樣品的含量均勻度指標(biāo)A+1.80S^8.0為合格。

20min56789結(jié)論20100602混合時(shí)間樣品含量（％）標(biāo)示量（％）A+1.80S結(jié)論計(jì)算值可接受標(biāo)準(zhǔn)10min1^8.02345678915min1^8.02345678920min1^8.023456789結(jié)論

20100603混合時(shí)間樣品含量（％）標(biāo)示量（％）A+1.80S結(jié)論計(jì)算值可接受標(biāo)準(zhǔn)10min1^8.02345678915min1^8.02345678920min1^8.023456789結(jié)論8.6壓片8.6.1操作步驟按照ZP-35A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（設(shè)備編號：）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號：SOP）開機(jī)壓片。從調(diào)整好片重、壓力時(shí)開始取第一組樣品，在預(yù)計(jì)壓片時(shí)間中段取第二組樣品，壓片結(jié)束時(shí)取第三組樣品。檢測各組樣品的外觀、硬度、含量、含量均勻度、溶出度。8.6.2樣品檢驗(yàn)?zāi)繙y外觀。按照硬度檢測法（文件編號：）檢測樣品硬度。按照依巴斯汀片的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（文件編號：）檢測樣品的含量、含量均勻度、

溶出度。8.6.3合格標(biāo)準(zhǔn)片子外觀應(yīng)厚度一致、色澤均勻、表面光潔。硬度N3.0kg含量均勻度符合規(guī)定溶出度符合規(guī)定批號樣品號檢測項(xiàng)目結(jié)論硬度（kg）平均溶出度（%）平均標(biāo)示量（%）含量均勻A+1.80S度測得值可接受標(biāo)準(zhǔn)測得值可接受標(biāo)準(zhǔn)測得值可接受標(biāo)準(zhǔn)測得值可接受標(biāo)準(zhǔn)201006011N3.0N7092.0-108.0^152N3.0N7092.0^153N3.0N7092.03.0N7092.0^152N3.0N7092.0^153N3.0N7092.03.0N7092.0^152N3.0N7092.0^153N3.0N7092.0^15結(jié)論8.6鋁-鋁泡罩包裝8.6.1實(shí)驗(yàn)方案按照鋁鋁包裝機(jī)操作規(guī)程（文件編號： ）設(shè)定好鋁鋁包裝機(jī)（設(shè)備編號： ）的各個(gè)操作參數(shù)，待機(jī)器工作正常后下料開始鋁鋁包裝。以機(jī)器正常生產(chǎn)時(shí)開始取第一組樣品，在預(yù)計(jì)操作時(shí)間中段取第二組樣品，在操作結(jié)束時(shí)取第三組樣品。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣品10板8.6.2樣品檢驗(yàn)分別取每時(shí)間點(diǎn)樣品10板PZ4鋁塑泡罩包裝檢測器操作規(guī)程（文件編號：SOP）進(jìn)行檢漏。8.7.3合格標(biāo)準(zhǔn)各時(shí)間點(diǎn)鋁鋁板氣密性良好批號樣品號氣密性檢查結(jié)論檢測結(jié)果可接受標(biāo)準(zhǔn)201006011應(yīng)無液體滲入23

201006021應(yīng)無液體滲入23201006031應(yīng)無液體滲入23結(jié)論應(yīng)無液體滲入8.7依巴斯汀片中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)8.7.1顆粒指標(biāo)名稱指標(biāo)檢查方法控制性狀類白色顆粒目測每批含量6.92%?8.46%顆粒含量檢查法每批水份1.5%?4.0%水份檢查法每批8.7.2素片指標(biāo)名稱指標(biāo)檢查方法控制性狀類白色片目測隨時(shí)重量差異±6.5%重量差異檢查法1次/批硬度N2.5KG硬度測定法1次/批崩解時(shí)限^15分鐘崩解時(shí)限檢查法1次/批8.7.3鋁-鋁板指標(biāo)名稱指標(biāo)檢查方法控制密封程度壓穿不允許目測隨時(shí)剝離外觀清晰、平整目測隨時(shí)密封性能真空度為80±13kPa無液體滲入PZ4泡罩檢查法1次/班九、異常情況的處理在驗(yàn)證的過程中如果出現(xiàn)驗(yàn)證項(xiàng)目的測得數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)與規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)誤差，驗(yàn)證工作停止，驗(yàn)證小組人員重新對驗(yàn)證的各項(xiàng)目的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，然后再開始驗(yàn)證工作。十、驗(yàn)證實(shí)施人員本驗(yàn)證項(xiàng)目由以下人員負(fù)責(zé)實(shí)施人員職責(zé)

王越、周良勝、周雪萍驗(yàn)證實(shí)施的指導(dǎo)與監(jiān)督宋麗穎、丁玲，周建華取樣點(diǎn)的設(shè)置及取樣孫曉波、姜淑萍樣品的檢測及數(shù)據(jù)的處理常飛、張寶華粉碎、篩粉、混合的操作張廣芹、施惠珠混合、切碎的操作、物料上烘房張廣芹、施惠珠、張寶華整粒、總混操作何政、吉竺芳中間體化驗(yàn)王梅、陳婷壓片周懷云、吳紅梅、歐紅美鋁-塑泡罩包裝的操作十一、驗(yàn)證所需文件及驗(yàn)證實(shí)施人員的培訓(xùn)本次驗(yàn)證需以下文件粉碎機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號：）篩粉機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號：）高效濕法混合制粒機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號：）二維運(yùn)動混合機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號： ）ZP-35A旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號：）依巴斯汀片中間體檢驗(yàn)操作規(guī)程（文件編號：）鋁鋁泡罩包裝機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號：）十二、驗(yàn)證結(jié)果評價(jià)及結(jié)論