自身免疫醫(yī)學(xué)PPT

自身免疫醫(yī)學(xué)PPTOutlineIntroductionPathogenesisofAutoimmune

Disease(AID)MechanismofTissueDamageofAIDPrincipleofTherapyExamples

ofAID2021/4/272Ⅰ.Introduction1.Basicconception2.Classificationofautoimmunedisease(AID)3.CommoncharacteristicsofAID2021/4/273

1.BasicconceptionA.Autoimmunity(自身免疫)當(dāng)自身耐受遭破壞,機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答,產(chǎn)生自身抗體或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象

Conception?針對(duì)自身抗原產(chǎn)生的抗體,稱(chēng)為自身抗體?能針對(duì)自身組織產(chǎn)生相應(yīng)自身免疫應(yīng)答的T細(xì)胞稱(chēng)為ARTAutoantibody

AutoreactiveTlymphocyte(ART)抗DNA及抗線(xiàn)粒體抗體?生理性自身抗體抗甲狀腺球蛋白及抗血小板抗體正常人外周血有ART?病理性自身抗體?能引起AID的ART稱(chēng)為自身攻擊性T細(xì)胞、抗獨(dú)特型抗體---逃避陰選;僅識(shí)別表達(dá)于外周組織自身抗原的ART2021/4/274

當(dāng)自身免疫超過(guò)一定程度,自身抗體和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞攻擊并破壞自身組織細(xì)胞,造成自身組織器官出現(xiàn)病理改變和功能障礙而出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn),此即自身免疫病(自身免疫性疾病)B.Autoimmunedisease(AID)

*自身免疫不一定是病理現(xiàn)象*自身免疫的產(chǎn)生并不意味著自身免疫病的發(fā)生autoimmunity≠AID2021/4/2752.ClassificationofAIDOrganspecificAIDandnon-organspecificAIDPrimaryAIDandsecondryAIDAcuteAIDandchronicAID?前者自身抗原選擇性定位于特定的器官或細(xì)胞類(lèi)型,病理改變常局限于特定器官?后者自身抗原多為細(xì)胞核成分或線(xiàn)粒體,病變可發(fā)生于多種器官及結(jié)締組織(SLE、RA)(如橋本甲狀腺炎---甲狀腺球蛋白,重癥肌無(wú)力---Ach受體)2021/4/2763.CommoncharacteristicsofAID

B.患者體內(nèi)可檢出高效價(jià)的自身抗體和(或)自身反應(yīng)性T細(xì)胞,作用于表達(dá)相應(yīng)自身抗原的組織細(xì)胞,可造成其損傷或功能障礙C.應(yīng)用患者血清或淋巴細(xì)胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移,而復(fù)制出相似的動(dòng)物模型A.多數(shù)AID病因不明,易發(fā)于女性,有一定遺傳傾向

D.疾病常有交叉重疊性,同一患者可同時(shí)出現(xiàn)多種AID的特征;病情常呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延2021/4/277Ⅱ.PathogenesisofAID1.Thefactorofautoantigen2.ThefactorofICC3.Disorderofimmunoregulation4.Thefactorofbody2021/4/278

1.ThefactorofautoantigenA.Releaseofcrypticalantigen

(orsequesteredantigen)

B.ChangeofautoantigenC.MolecularmimicryD.Determinantspreading

2021/4/279A.Releaseofcrypticalantigen

Mechanism

SequesteredAg

(隱蔽抗原)體內(nèi)某些組織器官與免疫系統(tǒng)在解剖位置上處于相對(duì)隔絕部位的抗原成分,稱(chēng)隱蔽抗原?隱蔽抗原未曾與免疫系統(tǒng)接觸,故針對(duì)這些抗原的特異性自身反應(yīng)性克隆處于無(wú)應(yīng)答狀態(tài)?在手術(shù)、外傷或感染等情況下,隱蔽抗原可被釋放入血,從而激活相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆,產(chǎn)生自身免疫和自身免疫病眼外傷→交感性眼炎;甲狀腺受損→自身免疫性甲狀腺炎2021/4/2710

B.Changeofautoantigen被IS視為“非己”而產(chǎn)生免疫應(yīng)答予以排斥

自身組織

抗原性改變

生物、理化或

藥物等因素self-AgAID藥物半抗原與組織結(jié)合暴露出新抗原決定簇自身結(jié)構(gòu)改變或被降解藥物L(fēng)SP自身IgG變性抗TB藥2021/4/2711C.Molecularmimicry

Heterophilicantigenself-Agofhumanmicrobe-AgHSPofmicrobeHSPofhuman如:潰瘍性結(jié)腸炎、風(fēng)濕熱、急性腎小球腎炎、糖尿病如:RA、SLE、糖尿病、慢性活動(dòng)性肝炎、心肌炎HSP(

heatshockprotein)感染時(shí)抗原的分子模擬作用是誘發(fā)AID的重要原因之一AID相似的Ag表位

交叉抗原性→crossreaction→crossreaction→→AID2021/4/2712與人體組織起交叉反應(yīng)的A群鏈球菌抗原鏈球菌感染后產(chǎn)生的抗體與人體組織相應(yīng)抗原發(fā)生交叉反應(yīng)→→→風(fēng)濕熱、急性腎小球腎炎*病毒感染誘生的免疫應(yīng)答既可清除病毒,也可與具有相似抗原決定簇的自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng),導(dǎo)致慢性持續(xù)性的免疫病理過(guò)程“hit-and-run”柯薩基B組病毒感染后產(chǎn)生的抗體與人體心肌組織相應(yīng)抗原發(fā)生交叉反應(yīng)→→→心肌炎2021/4/2713

Dominantdeterminant&crypticaldeterminant(優(yōu)勢(shì)決定基與隱蔽決定基)

Determinantspreading(決定基擴(kuò)展)---在初始接觸時(shí)刺激免疫應(yīng)答的決定基為優(yōu)勢(shì)決定基,而在后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的決定基為隱蔽決定基

---免疫系統(tǒng)針對(duì)自身抗原的自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞克隆,會(huì)相繼識(shí)別自身抗原的隱蔽決定基的現(xiàn)象*決定基擴(kuò)展與SLE、RA、MS和IDDM病程遷延不愈并不斷加重有關(guān)D.Determinantspreading2021/4/27142.Thefactorofimmunecompetentcells(ICC)A.Autoreactivelymphocytes

escapefrom“clonaldeletion”B.BypassactivationoflymphocytesC.AbnormalexpressionofFas/FasL2021/4/2715胚胎期自身反應(yīng)性T細(xì)胞經(jīng)歷陰性選擇被排除(即

“克隆丟失”),它是通過(guò)凋亡實(shí)現(xiàn)的,是維持自身耐受的最有效機(jī)制正常情況下,進(jìn)入外周血的自身反應(yīng)性T細(xì)胞可通過(guò)AICD機(jī)制發(fā)生凋亡而被排除,當(dāng)該機(jī)制發(fā)生障礙,激活的自身反應(yīng)性T細(xì)胞不被清除,從而發(fā)生過(guò)強(qiáng)的自身免疫應(yīng)答,導(dǎo)致AID當(dāng)細(xì)胞凋亡受阻,大量自身反應(yīng)性T細(xì)胞可逃避胸腺陰性選擇而免于被排除,進(jìn)入外周血循環(huán)后對(duì)相應(yīng)自身抗原產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)免疫應(yīng)答,從而發(fā)生AID

(destructionofcentertolerance→AID)

(destructionofperipheraltolerance

→AID)A.Autoreactivelymphocytes

escapefrom“clonaldeletion”如重癥肌無(wú)力、SLE、RA、橋本甲狀腺炎等病的發(fā)生2021/4/2716激活的自身反應(yīng)性T細(xì)胞可經(jīng)AICD機(jī)制發(fā)生凋亡激活的自身反應(yīng)性T細(xì)胞高表達(dá)FasL與Fas,當(dāng)FasL與自身的Fas結(jié)合,即通過(guò)Fas分子啟動(dòng)致死性信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致細(xì)胞死亡AICD(activation-inducedcelldeath)---激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡2021/4/2717B.Bypassactivationoflymphocytes

自身免疫應(yīng)答?

Bypassactivation

ofpoly-clonalactivator

正常情況下,Th對(duì)低濃度的自身抗原易產(chǎn)生免疫耐受,自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞缺乏輔助信號(hào),故不出現(xiàn)自身免疫應(yīng)答

LPS、EBV(多克隆激活劑)和超抗原可繞過(guò)耐受的Th,直接非特異激活多個(gè)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生多種自身抗體(IgM類(lèi))或ART→→→AID如自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞能通過(guò)不同旁路途徑獲得輔助信號(hào),則可導(dǎo)致AID發(fā)生?bypassactivationofTcell

無(wú)輔助信號(hào)自身免疫應(yīng)答均為胸腺依賴(lài)性,須Th的輔助Th耐受2021/4/2718無(wú)輔助信號(hào)新的T表位外來(lái)抗原與自身抗原有相同或相似的B表位和不同的T表位,可通過(guò)新的T表位激活相應(yīng)新的Th,獲得新的輔助信號(hào)而導(dǎo)致AID?bypassactivationofTcell

2021/4/2719C.AbnormalexpressionofFas/FasL

Fas/FasL基因缺陷

Fas/FasL表達(dá)過(guò)多

AICD機(jī)制受阻自身反應(yīng)性T細(xì)胞清除障礙

AID聚集在外周免疫器官逃避陰選激活的CTL高表達(dá)FasL或釋放sFasL,均可誘導(dǎo)表達(dá)Fas的靶細(xì)胞(如胰島細(xì)胞)凋亡→IDDM

胰島細(xì)胞FasL自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡受阻誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡

AIDAICD2021/4/27203.Disorderof

immunoregulationA.AbnormalexpressionofMHCⅡmoleculesB.AbnormalexpressionofCMC.ImbalenceofTh1andTh2cells

2021/4/2721病毒感染誘生的IFN-使原先不表達(dá)MHC-Ⅱ分子的靶細(xì)胞得以表達(dá),成為自身抗原的呈遞細(xì)胞而啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答激活的T細(xì)胞分泌大量IFN-,靶細(xì)胞表達(dá)更多MHC-Ⅱ抗原,加重和延續(xù)自身免疫應(yīng)答例如:IFN-

→Graves病;IFN-

與TNF協(xié)同→IDDMA.AbnormalexpressionofMHC-Ⅱmolecules2021/4/2722

APC表面

B7,ICAM,LFA-3的表達(dá)增加,通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活為自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞提供輔助刺激活化信號(hào)AID感染時(shí)炎癥部位的CKsB.Abnormalexpressionofcostimulatory

molecules(CM)insurfaceofAPC2021/4/2723

抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱MHC-Ⅱ表達(dá)增加細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)AIDIFN-,TNF

IL-2↑sIL-2RRA,SLEIL-6

↑RA,SLEGrave’s病,IDDM

Th1功能亢進(jìn)（促進(jìn)IDDM,MS發(fā)展）

Th2功能亢進(jìn)（促進(jìn)SLE發(fā)展）獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常

自身反應(yīng)性細(xì)胞功能亢進(jìn)C.ImbalenceofTh1andTh2cell2021/4/27244.ThefactorofbodyA.Hereditaryfactors家族性?xún)A向與種族差異特定HLA型別與某些AID易感性相關(guān)聯(lián)

B27+---強(qiáng)直性脊柱炎DR2+---肺出血腎炎綜合征DR4+---類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)DR5+---橋本甲狀腺炎B.Age,sexandendocrine?特定HLA型別陽(yáng)性個(gè)體,其患某些AID的危險(xiǎn)性大于陰性個(gè)體

?可能機(jī)制:某些型別的HLA分子更適合提呈特定自身抗原肽,故攜帶該型別者易患相應(yīng)AID262021/4/2725*單卵雙生兒患AID的高度一致性SLE50%~60%5%IDDM50%10%Graves病30%~80%3%~9%RA30%7%單卵雙生兒雙卵雙生兒*不同人種AID發(fā)病率不同

---黑人SLE發(fā)病率為白人的3倍*5%~12%家族數(shù)人同患AID352021/4/2726Ⅲ.MechanismsofTissue

DamageofAID

(與Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)相似)2021/4/2727

1.Tissuedamagemediatedbyautoantibody(Ⅱ型超敏反應(yīng))A.Antibodyof

anti-surfaceantigenofbloodcells→damageofbloodcells自身免疫性溶血性貧血

藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減少癥B.Antibodyofanti-surfacereceptorofcell→functionaldisorderofcellsandtissue

甲狀腺毒癥(Graves病)

重癥肌無(wú)力(MG)C.Autoimmuneantibodyofanti-extracellularantigen→inflammatorydamageoftissue如:抗基底膜Ⅳ型膠原抗體→肺出血腎炎綜合癥2021/4/2728抗Ach-R的自身抗體與Ach-R結(jié)合,阻斷Ach與Ach受體結(jié)合→→→重癥肌無(wú)力2021/4/27292.Tissuedamagemediatedbyautoantibody-antigenimmunecomplex(Ⅲ型超敏反應(yīng))A.紅斑性狼瘡(SLE)B.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)2021/4/2730

A.慢性活動(dòng)性肝炎B.胰島素依賴(lài)型糖尿病(IDDM)

C.橋本甲狀腺炎D.慢性潰瘍性結(jié)腸炎(Ⅳ型超敏反應(yīng))3.TissueinflammatorydamagemediatedbyautoreactiveTcell2021/4/2731Ⅳ.Principleoftherapy1.預(yù)防/控制病原體的感染2.使用免疫抑制劑3.抗炎療法4.細(xì)胞因子治療5.單克隆抗體治療6.口服自身抗原感染→AID？環(huán)孢菌素和FK506→IL-2表達(dá)受阻而抑制T細(xì)胞增殖皮質(zhì)激素、水楊酸制劑和補(bǔ)體拮抗劑應(yīng)用CK調(diào)節(jié)Th1和Th2平衡;IFN-治療MS;IL-4,10/13抑EAE發(fā)展抗TNF-單抗治RA;抗CD4和抗CD25單抗治療IDDM、SLE和RA口服重組胰島素治療糖尿病,口服Ⅱ型膠原治療RA理想方法---重新恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的耐受2021/4/2732感染●隱蔽抗原的釋放●自身抗原改變●分子模擬作用免疫活性細(xì)胞方面因素●淋巴細(xì)胞的旁路活化

Th旁路活化多克隆激活●MHC-Ⅱ類(lèi)抗原表達(dá)異常●輔助刺激因子表達(dá)異?！馮h1、Th2細(xì)胞功能失調(diào)

自身抗原方面因素免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂感染→AID？遺傳因素起何作用2021/4/2733Ⅴ.ExamplesofAID

(SLE,RA,Gravesdisease)2021/4/27341.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)----一種多系統(tǒng)、多組織器官受累,病程遷延反復(fù);血清中有多種自身抗體的自身免疫病A.EtiologyandpathogenesisHereditaryfactorSexhormoneVirus-infectionApoptosisobviousfamilialtendencycorrelationwithHLA-DR2,DR3innatedeficiencyofC4,C2男:女=1:5~10;患者均出現(xiàn)雌激素異常sFas↑orFas↑血中有高滴度副流感和麻疹病毒抗體;HSV感染→高水平抗Sm抗體26

2021/4/2735B.Clinicalfinding

發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮損、腎損害……C.ImmunologicabnormalAntinuclearantibody(ANA)

LEcells

Otherscontentofcomplement↓

sIL-2R↑IL-2andIFN-↑（活動(dòng)期）

IL-2/IL-2R↓(緩解期）?anti-dsDNA?anti-Sm對(duì)診斷SLE有高度特異性(狼瘡細(xì)胞/“花環(huán)狀細(xì)胞簇”)診斷的重要指標(biāo)緩解和發(fā)作交替又稱(chēng)狼瘡因子2021/4/2736SLE患者血清中常見(jiàn)自身抗體幾乎只在SLE檢出2021/4/27372.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)A.Etiologyandpathogenesis

----以慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性免疫性疾病鏈從67~74位氨基酸殘基完全相同,它們組成與RA高度相關(guān)的8肽“共用表位”(酪-酪-谷-谷酰-精-精-丙-丙),構(gòu)成引起RA的自身抗原決定簇,攜帶該決定簇的等位基因個(gè)體對(duì)RA易感與關(guān)節(jié)有特異親和性的Lyme螺旋體、HTLV-1、