第四章非甾體抗炎藥

第四章非甾體抗炎藥第一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatogyDrugs，NSAIDs)按主要的臨床用途可分為解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥。這兩類藥物常兼有類似的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用于消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機(jī)制都是通過(guò)抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的生物合成而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的，因此這兩類藥物并無(wú)本質(zhì)的區(qū)別，總稱非甾體抗炎藥。第二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥是一類能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解疼痛的藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥不同，其作用部位主要是在外周，鎮(zhèn)痛范圍限于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉病、關(guān)節(jié)痛和月經(jīng)痛等慢性鈍痛，對(duì)于急性銳痛如創(chuàng)傷性疼痛和內(nèi)臟平滑肌痙孿所致的絞痛等幾乎無(wú)效。這類藥物大多數(shù)對(duì)風(fēng)濕病和痛風(fēng)疼痛能減輕其癥狀，除苯胺類藥物外，均有一定抗炎作用，不易產(chǎn)生耐受性及成癮性。

第三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位作用機(jī)制鎮(zhèn)痛類型缺點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥中樞阿片受體激動(dòng)劑創(chuàng)傷性劇痛成癮性，耐受性解熱鎮(zhèn)痛外周抑制環(huán)氧酶PG合成慢性鈍痛胃腸道刺激第四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五解熱鎮(zhèn)痛藥的分類水楊酸類：阿司匹林解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血苯胺類：撲熱息痛解熱、鎮(zhèn)痛吡唑酮類：安乃近解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎第五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五非甾體抗炎藥的作用機(jī)理第六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、水楊酸類

1、發(fā)展歷史公元前15世紀(jì)希波克拉地描述咀嚼柳樹皮減痛1838年，水楊酸從植物中提出；第七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五1860年Kolbe合成，開辟了工業(yè)生產(chǎn)的道路1875年，水楊酸鈉臨床使用，但有嚴(yán)重的胃腸道副作用。1898年霍夫曼合成了乙酰水楊酸—阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，而副作用較低。第八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五2、作用及機(jī)制阿司匹林的臨床應(yīng)用已有100多年的歷史，作為一個(gè)優(yōu)良的解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕病藥物在臨床得到廣泛的應(yīng)用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)：阿司匹林由于抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，因此能夠抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，現(xiàn)在阿司匹林已被批淮用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療，如臨床上用于腦血栓形成的預(yù)防。第九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五3、不良反應(yīng)和結(jié)構(gòu)修飾

阿司匹林及水楊酸由于游離羧基存在，易產(chǎn)生胃腸道刺激作用，同時(shí)，阿司匹林是環(huán)氧化酶不可逆抑制劑，抑制了胃黏膜內(nèi)前列腺素PGI2的生物合成，易造成胃潰瘍甚至胃出血，因此，對(duì)阿司匹林及水楊酸進(jìn)行一系列結(jié)構(gòu)修飾，將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）第十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)修飾——成鹽

例如阿司匹林與氫氧化鋁成鹽形成阿司匹林鋁，它在胃中幾乎不分解，進(jìn)入小腸才分解成兩分子的乙酰水楊酸，故對(duì)胃刺激性小。第十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)修飾——成鹽將阿司匹林與堿性的賴氨酸、精氨酸成鹽制得賴氨匹林和阿司匹林精氨酸鹽，其水溶性增加，可供注射用，避免了胃腸道的副反應(yīng)。第十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)修飾——酰胺衍生物水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對(duì)胃幾乎無(wú)刺激性。乙氧苯酰胺的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林，并且毒副作用較小第十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)修飾——成酯

采用前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚成酯得到貝諾酯(Benorilate，又名撲炎痛．苯樂來(lái))，它是阿司匹林的前藥，由于阿司匹林中的羧基已成酯，該藥對(duì)胃無(wú)刺激作用，不良反應(yīng)小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用，可用于感冒、發(fā)熱、頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他發(fā)熱所引起的疼痛。第十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)修飾——成酯雙水楊酸酯由兩分子水楊酸成酯制得，胃腸道的副反應(yīng)很小，該藥口服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則逐漸分解成水楊酸而發(fā)揮作用第十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)修飾——取代基

氟取代乙酰水楊酸衍生物氟苯柳，其作用時(shí)間長(zhǎng)，胃腸道的副反應(yīng)很小。二氟尼柳是氟取代水楊酸衍生物，其消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)4倍，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12h，不僅對(duì)胃腸道刺激性小，對(duì)血小板功能影響也較小，用于關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛納治療，是一個(gè)臨床應(yīng)用較好的長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥。第十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五1、化學(xué)名為2-(乙酰氧基)苯甲酸。又名乙酰水楊酸。2、性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，mp．135-140℃。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無(wú)水乙醚中微溶。在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。具有酸性，pKa為為3.5。遇濕氣緩慢分解。3、鑒別：阿司匹林水解后，用硫酸酸化可析出水楊酸的白色沉淀，此反應(yīng)可供鑒別。第十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五

4、含量測(cè)定：阿司匹林的水溶液中加入三氯化鐵試液，不發(fā)生變化，但加熱后可顯紫堇色，這是由于水解生成了水楊酸，其酚羥基與三價(jià)鐵離子結(jié)合所致。該反應(yīng)可用于檢測(cè)阿司匹林中水楊酸的含量。5、合成：阿司匹林的合成以水楊酸為原料，在濃硫酸的催化下經(jīng)醋酐乙?；频?，第十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五

6、雜質(zhì)控制：阿司匹林的生產(chǎn)中可能從原料水楊酸中帶入脫羧產(chǎn)物苯酚、水楊酸苯酯等雜質(zhì)，在生產(chǎn)過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生乙酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等雜質(zhì)，由子這些雜質(zhì)的酸性均小于阿司匹林，它們不能溶于碳酸鈉試液中，故藥典規(guī)定檢查碳酸鈉中不溶物來(lái)控制上述雜質(zhì)的含量。第十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五7、貯存：本品在生產(chǎn)中帶入或貯存中水解產(chǎn)生的水楊酸對(duì)人體有較大的毒副作用，它在空氣中會(huì)逐漸被氧化成一系列醌型有色物質(zhì)，如淡黃、紅棕甚至深棕色，使阿司匹林變色，變色后的本品不可再使用，故本品應(yīng)置于密閉容器中于干燥處貯存。第二十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五8、代謝阿司匹林→水楊酸→水楊酰甘氨酸水楊酸葡萄糖醛酸第二十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五9、藥理本品具有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用，臨床廣泛用于感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等癥的治療。由于具有抑制血小板凝聚的作用，本品還用于防治動(dòng)脈血栓和心肌梗死。本品長(zhǎng)期服用有胃腸道的副反應(yīng)，甚至全引起胃及十二指腸出血。為避免對(duì)胃的刺激作用，常將它制成腸溶片使用。第二十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、苯胺類1、發(fā)展歷史這類藥物只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素的合成，而不影響外周系統(tǒng)前列腺素的合成，因此無(wú)抗炎作用。最早使用的苯胺類藥物是乙酰苯胺，又稱退熱冰，但由于它在體內(nèi)容易水解生成苯胺，苯胺有一定的解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大，會(huì)導(dǎo)致高鐵血紅蛋白和黃疽，故臨床上已停止使用。第二十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五

在研究體內(nèi)代謝時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們均可被氧化生成毒性較低的對(duì)氨基酚，將對(duì)氨基酚的羥基醚化后藥理活性增強(qiáng)，且毒性下降，進(jìn)一步將氨基乙?；玫椒悄俏鞫?，其解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，而毒性降低，被廣泛用于臨床。20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)非那西丁的代謝物對(duì)腎、膀胱有持續(xù)的毒性，可導(dǎo)致胃癌，而巳對(duì)血紅蛋白和視網(wǎng)膜也有毒性，世界各國(guó)先后將其淘汰，但非那西丁與阿司匹林和咖啡因制成的復(fù)方制劑APC片仍在使用。第二十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五撲熱息痛1893年對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛，Paracetamol)上市，它是人們?cè)趯?duì)氨基酚結(jié)構(gòu)改造的基礎(chǔ)上得到的優(yōu)良解熱鎮(zhèn)痛藥，其毒性和副作用都較低，現(xiàn)在人是臨床上常用藥。1、化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺；第二十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五1）水解反應(yīng)本品在空氣中穩(wěn)定，水溶液的穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)，在pH＝6時(shí)最為穩(wěn)定，，在潮濕及酸堿性條件下穩(wěn)定性較差，水解產(chǎn)物為對(duì)氨基酚，可進(jìn)一步發(fā)生氧化降解，生成亞胺醌類化合物，顏色逐漸變成粉紅色至棕色，最后為黑色，故制劑及保存時(shí)要注意。

本品成品中可能含有少量中間體對(duì)氨基酚，或因貯存不當(dāng)成品部分水解也會(huì)帶入對(duì)氨基酚，故藥典規(guī)定檢查對(duì)氨基酚，含量不得超過(guò)十萬(wàn)分之五，該雜質(zhì)可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用顯色。

2、性質(zhì)第二十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五

2）鑒別

本品結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，遇三氯化鐵試液產(chǎn)生藍(lán)紫色絡(luò)合物。第二十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五3、代謝第二十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五作用

本品具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但無(wú)抗炎作用，常用于感冒藥物的復(fù)方成分之一。臨床廣泛用于感冒、發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等癥的治療，正常劑量下對(duì)肝臟無(wú)損害，毒副作用也較少。第二十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五三、吡唑酮類這類藥物是5-吡唑酮類衍生物，具合明顯的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，一般用于高熱和鎮(zhèn)痛。主要有安替比林、氨基比林和安乃近。由于該類藥物過(guò)敏反應(yīng)較多，對(duì)造血系統(tǒng)有影響，限制了它們?cè)谂R床的應(yīng)用。第三十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五安替比林安替比林是第一個(gè)用于臨床的，但因毒性較大，未能長(zhǎng)期使用。對(duì)其結(jié)構(gòu)改造時(shí)，在環(huán)的4位上引人二甲氨基，得到氨基比林，曾廣泛用于臨床。但由于引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等骨髓抑制副反應(yīng)，國(guó)內(nèi)已于1982年將其淘汰。第三十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五

為了合成水溶性化合物，在4位引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉時(shí)發(fā)現(xiàn)了安乃近，其解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，可制成注射液使用，但長(zhǎng)期應(yīng)用也會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏等不良反應(yīng)。后來(lái)又發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛效果較好的異丙基安替比林，因?yàn)槎拘暂^低，常在解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑中配伍使用。安乃近第三十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五

化學(xué)名為[(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-lH-吡唑-4-甲基)甲氨基]甲烷磺酸鈉鹽一水合物。本品為白色或微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。易氧化，水溶液放置后漸變成黃色，應(yīng)避光密閉保存。本品起效快而強(qiáng)，適用于兒童的退熱。但該藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用與不良反應(yīng)均較強(qiáng)，限制了它的臨床應(yīng)用。本品由于分子中引入了水溶性的亞甲基磺酸基，制成鈉鹽，其水溶性較大，可配制注射液使用，適用于其他解熱鎮(zhèn)痛藥難以控制的高熱，但長(zhǎng)期服用會(huì)引起腎臟損害，粒細(xì)胞減少，藥物熱和過(guò)敏性皮疹，偶見嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，故應(yīng)慎用。在使用中應(yīng)防止大汗虛脫，并注意患者血象的變化。第三十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDS)是一類用途十分廣泛的處方藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但以抗炎作用為主，臨床上主要用于治療膠原組織疾病，如風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等癥的治療。第三十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五非甾體抗炎藥的作用機(jī)制這類藥物解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用的機(jī)制都與抑制前列腺素在體內(nèi)的生物合成有關(guān)。炎癥是機(jī)體感染的一種防御機(jī)制，主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛。炎癥的生理病理機(jī)制十分復(fù)雜，簡(jiǎn)要?dú)w納如下。初期損傷引起①炎癥介質(zhì)釋放；②血管擴(kuò)張；③毛細(xì)血管通透性和滲出液增加；④白細(xì)胞滲出，并產(chǎn)生趨化和吞噬作用；⑤結(jié)締組織細(xì)胞增生。前列腺素已被確認(rèn)是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)。第三十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五非甾體抗炎藥的作用機(jī)制第三十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五非甾體抗炎藥的發(fā)展方向

目前臨床使用的大部分非甾體抗炎藥都是通過(guò)抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶而發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用的，但花生四烯酸環(huán)氧化酶受抑制時(shí)，會(huì)代償性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯類eukoteienes，ITs)物質(zhì)，這也是一類炎癥介質(zhì)和過(guò)敏物質(zhì)，因此開發(fā)環(huán)氧化酶和脂氧化酶雙重抑制劑是目前該類藥物發(fā)展方向之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶有兩種亞型：環(huán)氧化酶-(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，現(xiàn)有的非甾體抗炎藥抑制COX-2的同時(shí)，還抑制了COX-1，導(dǎo)致胃腸道副作用的產(chǎn)生，因此選擇性COX-2抑制劑是目前世界上非甾體抗炎藥新的研究熱點(diǎn)。第三十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五非甾體抗炎藥物的發(fā)展和分類

非甾體抗炎藥物的研究起始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，從20世紀(jì)40年代這類藥物的研究和外發(fā)迅速發(fā)展，目前臨床上使用的藥物種類很多，它們多為弱酸性藥物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為：1、3，5-吡唑烷二酮類，2、芬那酸類；3、吲哚乙酸類；4、芳基烷酸類；5、1，2-苯噻嗪類；6、其他類藥物。

第三十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五甾體抗炎藥第四十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、3，5-吡唑烷二酮類

保泰松(Phenylbutazone)是1946年瑞士科學(xué)家合成的具有3，5-吡唑烷二酮類抗炎藥，具有良好的消炎鎮(zhèn)痛以及促尿酸排泄作用，被認(rèn)為是治療關(guān)節(jié)炎的一大突破，臨床上用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)病，但具有較嚴(yán)重的胃腸道副作用，并對(duì)肝臟和血象有不良影響。第四十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五1961，具有較強(qiáng)的消炎抗風(fēng)濕作用，但毒副作用較小，被用于臨床。γ-保泰松在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，作用類似于保泰松，用于治療痛風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。消炎鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于保泰松的非普拉宗，其毒性只有保泰松的1／6。良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，但具有嚴(yán)重的胃腸道副作用第四十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五代謝第四十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五構(gòu)效關(guān)系

該類藥物的抗炎作用的強(qiáng)度與化合物的酸性有密切關(guān)系，酸性增強(qiáng)，抗炎活性降低，但排尿酸作用增加。第四十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、芬那酸類

（鄰氨基苯甲酸類）

具有鄰氨基苯甲酸類，是水楊酸的羥基被氨基取代的衍生物，都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用。第四十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五代表藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸第四十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻，這種非共平面結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎藥物受體的要求第四十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五構(gòu)效關(guān)系氮原子若以O(shè)，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對(duì)位或間位，與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。第四十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五5、代謝第四十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五7、臨床作用用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約為保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最強(qiáng)，為甲芬那酸的25倍第五十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五三、吲哚乙酸類1、化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

第五十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五2、發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)．風(fēng)濕病患者體內(nèi)色氨酸代謝水平明顯增高，色氨酸在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成5-羥色氨(5-HT)，它是炎癥介質(zhì)之一。因此對(duì)吲哚乙酸類衍生物的抗炎抗風(fēng)濕活性進(jìn)行了研究，希望在5-羥色胺及其吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎新藥。對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究，約300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin色胺酸5-羥色胺吲哚乙酸第五十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五3、理化性質(zhì)1，酸性：幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液2，水解性：可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解，水溶液在pH2-8時(shí)較穩(wěn)定第五十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五4、作用

本品具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)的治療，作用較阿司匹林和保泰松強(qiáng)。非甾體抗炎藥中，吲哚美辛對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響最為顯著，表現(xiàn)為精神抑郁，幻覺，精神錯(cuò)亂等，常見不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，對(duì)肝功能與造血系統(tǒng)也有不良影響。第五十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五5、吲哚美辛結(jié)構(gòu)改造在對(duì)吲哚美辛的結(jié)構(gòu)改造中，將其母環(huán)上的氫原子以電子等排體-CH=替換，得到茚乙酸類衍生物舒林酸，該藥是一個(gè)前體藥物，在體外無(wú)活性，在體內(nèi)代謝為甲硫化物而顯示活性，其副作用比吲哚美辛小，為目前臨床廣泛應(yīng)用的長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥。將吲哚美辛結(jié)構(gòu)中的氯原子以疊氮基取代，得到齊多美辛，其抗炎作用強(qiáng)于吲哚美辛，且毒性較低。第五十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、芳基烷酸類

芳基烷酸類的藥物是目前研究開發(fā)速度較快的一類非甾體抗炎藥，包括的品種較多，臨床應(yīng)用的藥物已有數(shù)十種以上。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這類藥物又可分為芳基乙酸類和α-芳基丙酸類。

（一）芳基乙酸類（二）α-芳基丙酸類第五十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）芳基乙酸類

臨床應(yīng)用較多的有雙氯芬酸鈉(雙氯滅痛)，其解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用比阿司匹林強(qiáng)25-50倍，服用劑量小，該藥為環(huán)氧化酶和脂氧酶雙重抑制劑，因而不良反應(yīng)較少。

第五十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五依托度酸依托度酸能在炎癥部位選擇性地抑制前列腺親的生物合成，故副作用較小。該藥對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果比阿司匹林、舒林酸更有效，其消炎作用主要由S-(-)異構(gòu)體產(chǎn)生。臨床用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等痘以及手術(shù)后止痛。第五十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五芬布芬

芬布芬是一前體藥物，具有酮酸型結(jié)構(gòu)。在體內(nèi)代謝生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮療效，聯(lián)苯乙酸也是環(huán)氧化酶的抑制劑。芬布芬臨床用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，亦用于牙痛、手術(shù)后疼痛及外傷疼痛的止痛。它是一個(gè)長(zhǎng)效消炎藥，其消炎作用介于吲哚美辛與阿司匹林之間，但胃腸道副作用較小。第五十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）α-芳基丙酸類

20世紀(jì)60年代末，研究某些植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應(yīng)用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高。在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen第六十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)60年代末，研究某些植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應(yīng)用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高。在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬（Ibuprofen）。不但抗炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，毒性也有所降低，因此在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。在次基礎(chǔ)上，導(dǎo)致了α-芳基丙酸類化合物的廣泛研究，使甾體抗炎藥的發(fā)展有了突破性的進(jìn)展。第六十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五萘普生本品在日光照射下緩慢變色，故需避光保存。本品具有光學(xué)活性，臨床上用其S-構(gòu)型的藥物。本品臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎及急性痛風(fēng)等疾病的治療也適用于緩解輕度及中度的疼痛，如拔牙、痛經(jīng)等。第六十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五3、構(gòu)效關(guān)系α-芳基丙酸類抗炎藥具有下列結(jié)構(gòu)通式

構(gòu)效關(guān)系研究表明(1)α-芳基丙酸類含有一個(gè)手性碳原子，存在兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，一般S(+)異構(gòu)體的活性比R（-)異構(gòu)體強(qiáng)很多，如S型布洛芬比R型強(qiáng)28倍，S型萘普生比R型強(qiáng)35倍；(2)芳環(huán)上疏水性取代基團(tuán)Ar對(duì)于產(chǎn)生抗炎作用很重要，且取代一般在α-甲基乙酸的對(duì)位，可以是烷基、芳環(huán)，也可以是環(huán)己基、烯丙氧基；芳環(huán)上如有間位的吸電子取代基X(如F、Cl等)存在，抗炎作用較好，間位取代基X有利于疏水性取代基Ar處于與苯環(huán)非共平面的位置，便于與受體結(jié)合；(3)間位若引入第二個(gè)疏水平面，活性增加。第六十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期五4、常見一些α-芳基丙酸類抗炎鎮(zhèn)痛藥

布洛芬以其消炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，對(duì)肝臟、腎及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用，胃腸道副作用小等優(yōu)點(diǎn)在1972年被國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦為優(yōu)秀的抗風(fēng)濕病藥物，之后許多優(yōu)良的藥物又相繼被研究開發(fā)，它們的消炎鎮(zhèn)痛作用大多強(qiáng)于布洛芬。第六十四頁(yè)，共七十一頁(yè)