細(xì)胞免疫圖片課件

細(xì)胞免疫圖片課件演示文稿本文檔共25頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分圖2

免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體作用機(jī)理

腫瘤細(xì)胞入侵后，會(huì)壓制T-細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對OX40、4-1BB的激活劑單抗來“猛踩油門”，或針對CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗來“松開剎車”，T細(xì)胞都可以擺脫腫瘤細(xì)胞的壓制，重新被激活來識別殺傷腫瘤細(xì)胞。本文檔共25頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分圖3嵌合抗原受體CAR自體T細(xì)胞療法

嵌合抗原受體（CAR）是一種個(gè)性化的治療方法。病人的T細(xì)胞通過基因工程修飾，加上一個(gè)嵌合蛋白。經(jīng)過嵌合蛋白修飾的T細(xì)胞仿佛帶上了一個(gè)“向?qū)А保芟裱埠綄?dǎo)彈一樣，識別攻擊帶有CD19抗原的腫瘤細(xì)胞并引發(fā)免疫反應(yīng)。本文檔共25頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分圖4

嵌合抗原受體CAR的演化

CAR技術(shù)自1989年起，經(jīng)過三代演進(jìn)：第一代只有T細(xì)胞刺激因子，沒有共刺激因子；第二代只有單個(gè)共刺激因子；第三代才有兩個(gè)共刺激因子。這些改進(jìn)都是基于一系列臨床試驗(yàn)，對CAR的有效性有顯著提高。本文檔共25頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分T細(xì)胞膜表面有100多種特異性抗原，現(xiàn)已制備了多種單克隆抗體，WHO（1986）統(tǒng)稱為白細(xì)胞分化抗原（clusterdifferentiation，CD）。例如CD3代表總T細(xì)胞，CD4代表輔助性T細(xì)胞（TH），CD8代表細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）等。TCRCD3CD8MHCⅠ肽TCRCD3CD4Th細(xì)胞MHCⅡ肽細(xì)胞毒性T細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞

APCAPCTc細(xì)胞本文檔共25頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分本文檔共25頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分CD4：是T細(xì)胞TCR-CD3識別抗原的輔助受體,受MHC-II類分子限制CD8：是T細(xì)胞TCR-CD3識別抗原的輔助受體,受MHC-I類分子限制

CD28/CTLA-4（CD152)：其配體是B7家族（B7-1/CD80、B7-2/CD86）是T細(xì)胞活化/抑制最重要的協(xié)同刺激分子ICOS:表達(dá)活化的T細(xì)胞，配體為ICOSL/B7-H2,是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號，主要在CD28后發(fā)揮作用

CD2（LFA-2）：又稱SRBCR，其配體是CD58（LFA-3），可介導(dǎo)T

細(xì)胞旁路激活途徑

CD40L：參與B細(xì)胞的免疫應(yīng)答

LFA-1：其配體是ICAM，介導(dǎo)T細(xì)胞與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)絲裂原受體：PHAR、ConARTLYMPHOCYTE本文檔共25頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分本文檔共25頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分TCRCD8B7CD28APCCTLTc細(xì)胞TCRCD8CD40LCTLA-4TLRsB7：CD28/CTLA-4T細(xì)胞活化/抑制的協(xié)同刺激信號ICOS：ICOSL/B7-H2T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號CD2（LFA-2/

SRBCR）：CD58（LFA-3）介導(dǎo)T細(xì)胞旁路激活途徑CD40L：CD40參與B細(xì)胞的免疫應(yīng)答LFA-1：ICAM介導(dǎo)T細(xì)胞與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)CD3靶細(xì)胞MHCⅠ穿孔素/顆粒酶FasL/Fas本文檔共25頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分本文檔共25頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分CD8+

殺傷性T（Tc/CTL）細(xì)胞

殺傷過程：

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效靶接觸：（TCR-CD3）—（抗原肽-MHC）

?

分泌介質(zhì)：穿孔素、顆粒酶

?

靶細(xì)胞裂解：滲透性溶解

殺傷機(jī)理：

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釋放穿孔素和顆粒酶

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誘導(dǎo)凋亡：通過Fas和FasL結(jié)合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase8）導(dǎo)致細(xì)胞死亡TLYMPHOCYTE本文檔共25頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分本文檔共25頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分T細(xì)胞共刺激一旦TCR參與，T細(xì)胞同樣也會(huì)接收到共刺激，從TCR傳出的信號就會(huì)被放大很多倍，因此，只需極少量（約1/100）的TCR參與就可激活原初T細(xì)胞。所以，在激活前，除了原初T細(xì)胞的受體應(yīng)與MHC-肽結(jié)合外，還必須接收到共刺激信號。共刺激就好像一個(gè)“擴(kuò)增器”，可以用來放大由TCR發(fā)出的“我參戰(zhàn)了”的信號，從而降低必須與MHC-肽復(fù)合物交聯(lián)的TCR閾值。TCRCD4CD4+Na?veTh細(xì)胞B7CD28B7B7-1：CD80B7-2：CD86CD28T細(xì)胞激活CTLA-4:CD152T細(xì)胞去活化受體TCRCD4激活CD4+TCD40LCTLA-4CD40TLRsTh1Th2Th17TregAPCB細(xì)胞CD40Th3本文檔共25頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分本文檔共25頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分TLYMPHOCYTE與T細(xì)胞活化相關(guān)分子本文檔共25頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分

CD4+輔助性T（CD4+Th）細(xì)胞

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Th-1細(xì)胞：分泌IL-2、IFN-、TNF等，促進(jìn)吞噬細(xì)胞、Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的吞噬殺傷功能及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化，介導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生

?Th-2細(xì)胞：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，促進(jìn)B細(xì)胞的分化和成熟，增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)

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Th-3細(xì)胞：分泌TGF-，抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答

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Th17細(xì)胞:分泌IL-17參與固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)

?

Tr細(xì)胞：分泌IL-10抑制巨噬細(xì)胞和Th1細(xì)胞活性，參與調(diào)節(jié)作用TLYMPHOCYTE本文檔共25頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分

Tr直接與靶細(xì)胞接觸產(chǎn)生抑制效應(yīng)下調(diào)靶細(xì)胞的IL-2R的表達(dá)，抑制靶細(xì)胞增殖

抑制APC對抗原的呈遞，減低活化信號的刺激CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T（Tr）細(xì)胞

TLYMPHOCYTE本文檔共25頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分TLYMPHOCYTE本文檔共25頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分原初輔助T細(xì)胞首先被激活后，它們分泌的主要細(xì)胞因子是IL-2。一旦Th細(xì)胞增殖，形成由同樣的細(xì)胞聚集成的克隆，它們必須被APC重新激活，分泌其他細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10和TNF。一般來說，單個(gè)Th細(xì)胞不能分泌所有的這些細(xì)胞因子。實(shí)際上，Th細(xì)胞更趨向于分泌可能的細(xì)胞因子亞型，這些細(xì)胞因子亞型可以歸為兩類：Th1亞型，包括IL-2、IFN-γ和TNF；Th2亞型，包括IL-4、IL-5δ和IL-10。本文檔共25頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分AlthoughfunctionalCD4TcelldevelopmenthasbeendominatedbytheTh1-Th2paradigmfornearlytwodecades,thenumberofdefinedlineageshasnowincreased.Thecytokinesassociatedwitharrowsindicatedominantcytokinesinvolvedinspecificationofeachoftheindicatedlineages.Thecytokineslistedbeloweachcelltypeindicatekeyeffectororregulatorycytokinesproducedbydifferentiatedcellsofthatlineageor,inthecaseofnTreg,acontact-dependentmechanismofsuppression.Tn:naive,postthymicCD4Tcellprecursors;Tp:thymicprecursors.Dottedlinesrepresentlesswell-definedlineagerelationships.DiversificationofCD4TCellLineages本文檔共25頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分其中目前研究最仔細(xì)的是Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR）。例如TLR4對LPS的提呈敏感，而之前我們已經(jīng)提到過的，LPS是革蘭氏陰性菌的胞壁組分。除此以外，TLR4還可以識別一些病毒蛋白。TLR2同樣也可識別某些特定的LPS，但該受體更擅長于識別那些作為革蘭氏陰性菌“標(biāo)記”的蛋白。TLR3識別在大多數(shù)病毒感染過程中產(chǎn)生的雙鏈RNA。而TLR9則識別細(xì)菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸——CpG。APCTLRB7CD40MHCⅡ樹突狀細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)球隊(duì)的“教練”本文檔共25頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分MHC/抗原肽補(bǔ)體運(yùn)鐵蛋白TCRCD35CD28B7-2CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2orFcmRFcgR抗體T細(xì)胞表面受體組織胺本文檔共25頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分

按T細(xì)胞的CD4和CD8分子表型分類?CD4+T細(xì)胞

?表型：CD2+

、CD3+、CD4+、CD8–、TCR+?分型：Th（helperTcell，Th）,包括Th1、Th2、Th3?功能：識別外源性抗原肽，輔助或介導(dǎo)免疫應(yīng)答?CD8+T細(xì)胞

?表型：CD2+

、CD3+、CD4–、CD8+、TCR+?分型：Tc（cytotoxicTcell）/CTL（cytotoxicTlymphocyte）

包括Tc1和Tc2?功能：識別內(nèi)源性抗原肽，特異性殺傷靶細(xì)胞TLYMPHOCYTE本文檔共25頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期日\22點(diǎn)16分

按T細(xì)胞的功能分類

?

Th（helpTcell）：根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，分為

?Th1：分泌IL-2、IFN-，發(fā)揮細(xì)胞免疫的效應(yīng)

?Th2：分泌IL-4、IL-10，促進(jìn)B細(xì)胞成熟發(fā)揮體液免疫效應(yīng)

?Th3：分泌TGF-，參與負(fù)免疫調(diào)節(jié)

?Th17:分泌IL-17參與固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)

?Tc/CTL（