版藥典二部動(dòng)態(tài)解讀

?中國藥典?2021年版

二部動(dòng)態(tài)解讀瞄準(zhǔn)國際先進(jìn)水平重點(diǎn)解決平安隱患全面提高藥典質(zhì)量本版藥典標(biāo)準(zhǔn)起草的特點(diǎn)

應(yīng)用現(xiàn)代高新技術(shù)1432藥典標(biāo)準(zhǔn)起草流程任務(wù)落實(shí)〔產(chǎn)地、起草所申請(qǐng)〕↓標(biāo)準(zhǔn)起草〔權(quán)威參考標(biāo)準(zhǔn)列表比較、實(shí)驗(yàn)篩選〕↓標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核〔1～3個(gè)藥檢所進(jìn)行實(shí)驗(yàn)及文字復(fù)核〕↓專家審核〔藥典會(huì)組織各專業(yè)組專家〕↓網(wǎng)上公示〔廣泛征求各界意見〕↓修改定稿凡例附錄先行，各論品種遵循跟隨，與之匹配

2021年版?中國藥典?二部整體概況凡例的變化情況附錄增修訂概況各論增修訂概況輔料增修訂概況4123各論品種增修訂概況

藥典收載品種保留上版品種新增品種修訂品種變動(dòng)幅度2005年版1967個(gè)1640個(gè)327個(gè)522個(gè)31.8%2010年版2348個(gè)1936個(gè)340個(gè)1500個(gè)78%未修訂品種標(biāo)準(zhǔn)修訂重點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)文字表述嚴(yán)謹(jǐn)改進(jìn)檢驗(yàn)方法使專屬性更強(qiáng)靈敏度更高結(jié)果更準(zhǔn)確增設(shè)有效工程指標(biāo)加強(qiáng)平安性監(jiān)控瞄準(zhǔn)國外先進(jìn)水平限度規(guī)定與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌凡例變化幾個(gè)重點(diǎn)提示1本部藥典收載的凡例、附錄對(duì)藥典以外的其他化學(xué)藥品國家標(biāo)準(zhǔn)具同等效力

2正文所設(shè)各項(xiàng)規(guī)定是針對(duì)符合GMP的產(chǎn)品而言。任何違反GMP或有未經(jīng)批準(zhǔn)添加物質(zhì)所生產(chǎn)的藥品即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》沒有檢出其添加物質(zhì)或相關(guān)雜質(zhì)也不能認(rèn)為其符合規(guī)定注重關(guān)聯(lián)性、整體性、權(quán)威性、科學(xué)性

有關(guān)物質(zhì)：應(yīng)用離子色譜HPLC，梯度洗脫。雜質(zhì)硫酸皮膚素≤5.0%，肝素鈉主峰后其它雜質(zhì)按面積歸一化法計(jì)算，應(yīng)不得大于3.0%。該法USP，EP，BP和JP均沒訂。參照美國藥典論壇第三十五卷第二期中肝素鈉標(biāo)準(zhǔn)方法增定該項(xiàng)，該法能清晰別離肝素，硫酸皮膚素與多硫酸軟骨素，且限度規(guī)定非?？茖W(xué)巧妙，具有重要的示范意義。硫酸皮膚素，肝素，多硫酸軟骨素標(biāo)準(zhǔn)舉例-肝素鈉〔中檢所起草〕9有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果〔中檢所〕序號(hào)雜質(zhì)含量（IC）含量（CE法）計(jì)算方法標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定1多硫酸軟骨素38.1%35.0%面積歸一化≤3.0%2多硫酸軟骨素3.8%3.2%面積歸一化≤3.0%3硫酸皮膚素12.2%10.8%外標(biāo)法≤5.0%檢查結(jié)果：206批次樣品中，有3批樣品有關(guān)物質(zhì)不合格凡例變化幾個(gè)重點(diǎn)提示

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3來源于動(dòng)物組織提取的藥品，其所用動(dòng)物種屬要明確，所用臟器均應(yīng)來自經(jīng)檢疫的健康動(dòng)物，涉及牛源的應(yīng)取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群；來源于人尿提取的藥品，均應(yīng)取自健康人群。上述藥品均應(yīng)有明確的病毒滅活工藝要求以及質(zhì)量管理要求除正文已明確列有“殘留溶劑〞檢查的品種必須依法進(jìn)行檢查外，其他未在“殘留溶劑〞項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測定法〞檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的規(guī)定凡例變化幾個(gè)重點(diǎn)提示工程與要求十四、制法項(xiàng)下主要記載藥品的重要工藝要求和質(zhì)量管理要求。〔1〕所有藥品的生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，并經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?的要求。〔2〕來源于動(dòng)物組織提取的藥品，其所用動(dòng)物種屬要明確，所用臟器均應(yīng)來自經(jīng)檢疫的健康動(dòng)物，涉及牛源的應(yīng)取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群；來源于人尿提取的藥品，均應(yīng)取自健康人群。上述藥品均應(yīng)有明確的病毒滅活工藝要求以及質(zhì)量管理要求。〔3〕直接用于生產(chǎn)的菌種、毒種、來自人和動(dòng)物的細(xì)胞、DNA重組工程菌及工程細(xì)胞，來源途徑應(yīng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)并應(yīng)符合國家有關(guān)的管理規(guī)定。制訂【制法要求】的原那么來源于人尿或動(dòng)物組織，采用提取工藝制備的供注射用的原料藥或直接與傷口接觸的制劑應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加【制法要求】，重申其生產(chǎn)過程的平安性要求。供其他劑型用原料〔如口服制劑〕暫未在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂【制法要求】，而由凡例作統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?！局品ㄒ蟆康谋硎鲂问嚼?：肝素鈉〔動(dòng)物組織提取〕本品應(yīng)從檢疫合格的豬或牛腸粘膜中提取，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合現(xiàn)行版?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?要求。生產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒滅活驗(yàn)證，并能去除有害的污染物，生產(chǎn)過程中應(yīng)確保不被外來物質(zhì)污染。例2：尿促性素〔人尿提取〕本品應(yīng)從健康人群的尿中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?要求。本品在生產(chǎn)過程中需經(jīng)適宜的工藝方法處理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等滅活。例3：凝血酶凍干粉〔直接與傷口接觸的制劑〕本品應(yīng)從檢疫合格的?；蜇i血中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?要求。

凡例變化幾個(gè)重點(diǎn)提示

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3來源于動(dòng)物組織提取的藥品，其所用動(dòng)物種屬要明確，所用臟器均應(yīng)來自經(jīng)檢疫的健康動(dòng)物，涉及牛源的應(yīng)取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群；來源于人尿提取的藥品，均應(yīng)取自健康人群。上述藥品均應(yīng)有明確的病毒滅活工藝要求以及質(zhì)量管理要求除正文已明確列有“殘留溶劑〞檢查的品種必須依法進(jìn)行檢查外，其他未在“殘留溶劑〞項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)的品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測定法〞檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的規(guī)定總之目前中國不僅接受了ICH對(duì)化學(xué)藥品中殘留溶劑控制的理念，而且結(jié)合中國國情，建立了適合于中國國情的殘留溶劑控制方法。中國藥典2005版中，對(duì)殘留溶劑的分類及限度標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與ICH的要求完全一致，但僅在附錄中作為原那么性要求。中國藥典2021版中，原料藥〔特別是抗生素原料藥〕幾乎所有品種均在各論項(xiàng)下都按其生產(chǎn)工藝制定了嚴(yán)格殘留溶劑檢查。從附錄走向各論殘留溶劑檢測方法進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整：Relativeadjustmentretentiontime(RART)法替代RRT法定義:tR為組分的保存時(shí)間;t’R為參比物的保存時(shí)間。t0為甲烷保存時(shí)間。殘留溶劑頂空進(jìn)樣甲烷氣體，記錄死時(shí)間(t0)頂空進(jìn)樣供試品溶液，記錄色譜圖，按公式計(jì)算諸色譜峰的保存時(shí)間(tR)相對(duì)于參考物質(zhì)保存時(shí)間(t’R)的相對(duì)調(diào)整保存時(shí)間(RART)甲烷氣體的獲得和操作？中檢所提供參考物質(zhì)：涉及到丁酮、正丙醇等。丁酮為參考物質(zhì)的常見有機(jī)溶劑的相對(duì)調(diào)整保存時(shí)間收載在附錄中，如頭孢哌酮鈉用丁酮為參考物質(zhì)，正文中不列表，參見附錄。其余參考物質(zhì)常見有機(jī)溶劑的相對(duì)調(diào)整保存時(shí)間在正文中有具體的描述如頭孢泊肟酯、頭孢克肟用正丙醇為參考物質(zhì)。殘留溶劑如：頭孢泊肟酯殘留溶劑照殘留溶劑測定法〔附錄ⅧP〕測定。甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、異丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯、苯、四氯化碳、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、甲基異丁基酮、吡啶、甲苯色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)略內(nèi)標(biāo)溶液的制備取正丙醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml中約含200μg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。殘留溶劑

殘留溶劑系統(tǒng)適用性溶液丁酮、乙酸乙酯、內(nèi)標(biāo)溶液供試品溶液〔略〕對(duì)照品溶液：根據(jù)實(shí)驗(yàn)確定具體檢測對(duì)象制備：分別精密稱取溶劑對(duì)照品適量，用內(nèi)標(biāo)溶液定量稀釋制成規(guī)定濃度的溶液，作為混合對(duì)照品，混合對(duì)照品中各溶劑的濃度分別為每1ml中含甲醇600μg、乙腈82μg、丙酮1mg、二氯甲烷120μg、異丙醇1mg、丁酮1mg、乙酸乙酯1mg，四氫呋喃150μg、乙酸丁酯1mg、1,2-二氯乙烷1μg、乙酸異丙酯1mg、苯1μg、四氯化碳1μg、環(huán)己烷760μg、二氧六環(huán)76μg、甲基異丁基酮1mg、吡啶40μg、甲苯178μg。精密量取混合對(duì)照品1.0ml，置20ml頂空瓶中，密封瓶口，作為對(duì)照品溶液。溶劑RART值溶劑RART值甲醇0.182四氯化碳1.686丙酮0.482環(huán)己烷1.701異丙醇0.529苯1.941乙腈0.5711,2-二氯乙烷1.879二氯甲烷0.649乙酸異丙酯2.014正丙醇1.000甲基異丁基酮2.404丁酮1.264二氧六環(huán)2.838乙酸乙酯1.343吡啶3.023四氫呋喃1.454甲苯3.053乙酸丁酯3.3861：甲醇；2：乙醇；3：丙酮；4：異丙醇；5：二氯甲烷；6：正丙醇；7：丁酮；8：乙酸乙酯；9：四氫呋喃；10：正丁醇；11：環(huán)己烷；12：甲基異丁基酮正丙醇甲烷待測物殘留溶劑附錄變化重點(diǎn)提示增修訂重點(diǎn)共修訂了12種制劑的通那么其中注射劑的修訂最多制劑通那么通用檢測方法指導(dǎo)原那么制劑通那么變化幾個(gè)重點(diǎn)提示修訂的12種制劑通那么〔共20種〕片劑注射劑眼用制劑酊劑膠囊劑丸劑凝膠劑糖漿劑氣霧劑粉霧劑噴霧劑顆粒劑鼻用制劑搽劑涂劑涂抹劑注射劑制劑通那么變化幾個(gè)重點(diǎn)提示1〕除另有規(guī)定外，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲?！緷B透壓摩爾濃度】除另有規(guī)定外，靜脈輸液及椎管注射用注射液按各品種項(xiàng)下規(guī)定，照滲透壓摩爾濃度測定法〔附錄ⅨG〕檢查，應(yīng)符合規(guī)定。2〕注射劑所用的原輔料應(yīng)從來源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。3〕供注射用的非水性溶劑，應(yīng)嚴(yán)格限制其用量，并應(yīng)在品種項(xiàng)下進(jìn)行相應(yīng)的檢查。4〕配制注射劑時(shí)…所用附加劑…使用濃度不得引起毒性或明顯〔過度〕的刺激。注射劑制劑通那么變化幾個(gè)重點(diǎn)提示5〕容器用膠塞…要有足夠的彈性和穩(wěn)定性…6〕除另有規(guī)定外，容器應(yīng)足夠透明，以便內(nèi)容物的檢視。7〕注射劑必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的平安性檢查，如異常毒性、過敏反響、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等，均應(yīng)符合要求。7〕注射劑所用輔料，在標(biāo)簽或說明書中應(yīng)標(biāo)明其名稱，抑菌劑還應(yīng)標(biāo)明濃度；注射用無菌粉末，應(yīng)標(biāo)明注射用溶劑〔加有抑菌劑的注射劑，在標(biāo)簽中應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的名稱與濃度；注射用無菌粉末，應(yīng)標(biāo)明所用溶劑〕峰1.縮宮素；峰2.三氯叔丁醇，其余均為雜質(zhì)峰縮宮素注射液HPLC檢查色譜圖編號(hào)單個(gè)最大雜質(zhì)（%）總雜質(zhì)（%）18.928.328.333.339.224.748.325.056.727.666.122.175.520.089.431.299.331.0109.431.31117.333.31217.532.61317.632.5148.523.6158.024.7163.720.4178.429.8188.229.7198.129.7片劑制劑通那么變化幾個(gè)重點(diǎn)提示1〕含片定義：系指含于口腔中緩慢溶化產(chǎn)生局部或全身作用的片劑含片的溶化性照崩解時(shí)限檢查法〔附錄ⅩA〕檢查，除另有規(guī)定外，10分鐘內(nèi)不應(yīng)全部崩解或溶化。2005年版：含片照崩解時(shí)限檢查法〔附錄ⅩA〕檢查，除另有規(guī)定外，30分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解。2〕分散片的【分散均勻性】：檢查法：取供試品6片，置250ml燒杯中，加15～25℃的水100ml，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。2005年版：取供試品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。眼用制劑通那么變化幾個(gè)重點(diǎn)提示1〕定義：系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑。2〕根本分類等文字修改3〕【滲透壓摩爾濃度】【無菌】均為必檢工程刪去了【微生物限度】產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)環(huán)境的升級(jí)、供檢樣品的數(shù)量都要隨之改變附錄變化幾個(gè)重點(diǎn)提示增修訂重點(diǎn)增訂：11個(gè)修訂：49個(gè)制劑通那么

通用檢測方法指導(dǎo)原那么附錄變化重點(diǎn)提示增訂的通用檢測方法：藥用輔料離子色譜法甲氧基、乙氧基與羥丙氧基測定法2-乙基己酸測定法〔β－內(nèi)酰胺類〕蛋白質(zhì)含量測定法〔生化〕合成多肽中醋酸測定法〔生化〕電泳法中第六法-等電聚焦水平板電泳法制藥用水電導(dǎo)率測定法核磁共振波譜法錐入度測定法〔軟膏〕溶血與凝聚檢查法〔注射劑〕2-乙基己酸β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過程中使用2-乙基己酸的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄－－2021年版藥典二部〔附錄ⅦL〕；如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。生化專業(yè)組起草的新增附錄福林酚法〔Lowry〕凱氏定氮法蛋白質(zhì)含量測定法考馬斯亮藍(lán)法〔Bradford法〕2’,2’-聯(lián)喹啉-4’,4’-二羧酸法〔BCA法〕雙縮脲法紫外-可見分光光度法生化專業(yè)組起草的新增附錄合成多肽中的醋酸測定法梯度洗脫的HPLC法：冰醋酸為對(duì)照品，外標(biāo)法計(jì)算C18柱；檢測波長210nm；流速1.2ml/min；pH3.0磷酸溶液為流動(dòng)相A，甲醇為流動(dòng)相B；附圖、醋酸HPLC測定對(duì)照品圖譜

電泳法-等電聚焦水平板電泳法瓊脂糖凝膠電泳法醋酸纖維素薄膜電泳法紙電泳法等點(diǎn)聚焦水平板電泳法聚丙烯酰胺凝膠電泳法SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法典型的等電聚焦圖譜重組人生長激素〔二部第566頁〕用此法做鑒別附錄變化重點(diǎn)提示修訂的通用檢測方法：一般鑒別試驗(yàn)分光光度法紫外-可見分光光度法紅外分光光度法原子吸收分光光度法薄層色譜法高效液相色譜法pH值測定法電位滴定法與永停滴定法乙醇量測定法附錄變化重點(diǎn)提示修訂的通用檢測方法〔續(xù)〕：11.維生素A測定法12.維生素D測定法13.重金屬檢查法14.枯燥失重測定法15.水分測定法16.殘留溶劑測定法17.制藥用水中總有機(jī)碳測定法18.澄清度檢查法〔溶液顏色檢查法〕19.不溶性微粒檢查法20.粒度和粒度分布檢查法附錄變化重點(diǎn)提示修訂的通用檢測方法〔續(xù)〕：21.滲透壓摩爾濃度測定法22.可見異物檢查法23.質(zhì)譜法24.崩解時(shí)限檢查法25.溶出度測定法26.釋放度測定法27.含量均勻度檢查法28.最低裝量檢查法29.抗生素微生物檢定法30.熱原檢查法附錄變化重點(diǎn)提示修訂的通用檢測方法〔續(xù)〕：31.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法32.升壓物質(zhì)檢查法33.降壓物質(zhì)檢查法34.無菌檢查法35.微生物限度檢查法36.過敏反響檢查法37.升壓素生物測定法38.玻璃酸酶測定法39.肝素生物測定法40.縮宮素生物測定法附錄變化重點(diǎn)提示修訂的通用檢測方法〔續(xù)〕：41.洋地黃生物測定法42.生物檢定統(tǒng)計(jì)法43.試藥44.試液45.指示劑和指示液46.滴定液47.標(biāo)準(zhǔn)品與對(duì)照品48.制藥用水49.滅菌法通用檢測方法變化重點(diǎn)提示〔續(xù)〕分光光度法：

C→c,L→l

大寫變小寫紫外-可見分光光度法：提及用高氯酸鈥溶液校正雙光束儀器儀器波長的允許誤差為：紫外光區(qū)±1nm，500nm附近為±2nm紅外分光光度法：

提及多晶現(xiàn)象，預(yù)處理、重結(jié)晶

通用檢測方法變化重點(diǎn)提示〔續(xù)〕薄層色譜法：高效薄層板的粒徑一般為5～7μm檢測靈敏度：供試品溶液中被測物質(zhì)能被檢出的最低量比移值：用法〔鑒別時(shí)比較，說明斑點(diǎn)位置〕別離效能：方法選擇時(shí)可混合對(duì)照品與供試品溶液、或降解高效液相色譜法：粒徑一般3～10μm，柱溫通常不超過40℃特殊不過60℃流動(dòng)相選擇、組分調(diào)整〔≤50％的低組分改變不得過自身±30％及總量±10％，且以后者為重〕、色譜柱牌號(hào)；4個(gè)系統(tǒng)適用性參數(shù)的定義、重復(fù)性測定分外標(biāo)法和內(nèi)標(biāo)法；測定法的小標(biāo)題

通用檢測方法變化重點(diǎn)提示〔續(xù)〕pH測定法：氫氧化鈣標(biāo)準(zhǔn)緩沖液〔25℃飽和溶液的上清液，核對(duì)！〕重金屬檢查法：甲管〔標(biāo)準(zhǔn)〕＋乙管〔供試品〕+丙管〔標(biāo)準(zhǔn)+供試品如丙管顏色淺于甲管那么將一法改為二法進(jìn)行檢查刪除第四法

通用檢測方法變化重點(diǎn)提示〔續(xù)〕殘留溶劑：第二法的色譜條件【附注】中的〔7〕〔8〕校正相對(duì)保存時(shí)間RART-用甲烷測定系統(tǒng)死體積附表中收錄的溶劑數(shù)量附表2中數(shù)量、柱溫〔40℃、80℃、120℃〕制藥用水中總有機(jī)碳測定法：與2005年版藥典相比，2021版藥典中制藥用水總有機(jī)碳測定法正文內(nèi)容變化并不大，只是做一些文字上的修訂

2021年版中與制藥用水相關(guān)的內(nèi)容二部正文品種純化水注射用水滅菌注射用水二部附錄制藥用水制藥用水總有機(jī)碳測定法制藥用水電導(dǎo)率測定法一部附錄新增訂純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂

純化水注射用水滅菌注射用水性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物、不揮發(fā)物、鋁鹽、重金屬

、微生物限度

性狀、pH值

、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、鋁鹽、重金屬

、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度性狀、

pH值

、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、重金屬

、細(xì)菌內(nèi)毒素、其他純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂純化水修訂：重金屬限度0.00003%改為0.00001%

增訂：

鋁鹽電導(dǎo)率氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳

替代總有機(jī)碳測定

易氧化物可任選一項(xiàng)純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂注射用水修訂：重金屬限度0.00003%改為0.00001%pH測定時(shí)參加飽和氯化鉀溶液增訂：鋁鹽電導(dǎo)率

氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳

替代總有機(jī)碳測定

易氧化物替代純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂滅菌注射用水修訂：重金屬限度0.00003%改為0.00001%pH測定時(shí)參加飽和氯化鉀溶液增訂：電導(dǎo)率純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂1、pH值測定方法的修訂參照USP32版,取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml。

2、重金屬限度的修訂參照BP2021/EP6.0版，重金屬限度由原來的0.00003%嚴(yán)格為0.00001%。極弱電解質(zhì)品種的pH值測定也可采用相同的測定方法純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂鋁鹽測定法：用于透析液生產(chǎn)需檢查此項(xiàng)

供試品溶液對(duì)照液空白溶液激發(fā)光波長392nm發(fā)射光波長518nm測定熒光強(qiáng)度限度為0.000001%8-羥基喹啉三氯甲烷溶液提取3次

通用檢測方法變化重點(diǎn)提示〔續(xù)〕澄清度檢查法：增加“幾乎澄清〞的定義：0.5號(hào)～1號(hào)溶液顏色檢查法恢復(fù)“無色或幾乎無色〞的定義不溶性微粒檢查法不提具體超聲脫氣濃溶液可以適當(dāng)稀釋供注射用原料－制劑的最大規(guī)格量，總體積不低于25ml〔原20ml〕抗生素類品種某些更嚴(yán)格滲透壓摩爾濃度：文字變化較大濃溶液可以適當(dāng)稀釋但結(jié)果不能簡單乘以稀釋倍數(shù)

穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的平安性要求高用儀器定量測雜質(zhì)困難注射劑及原料僅在紫外區(qū)查雜質(zhì)成分復(fù)雜變質(zhì)就變色檢查顏色的品種應(yīng)該進(jìn)行顏色檢查的品種通用檢測方法變化重點(diǎn)提示可見異物檢查法：臨用檢查、隨機(jī)取樣、10ml以下可手持2支、總檢測時(shí)限20秒、增加乳狀液溶出度檢查法：溶出介質(zhì)的體積需照各論項(xiàng)下、沉降籃用否照各論、裝置含量均勻度檢查法：檢查的范圍每片〔個(gè)〕活性成分含量小于或等于25mg或活性成分含量小于每片〔個(gè)〕重量的5％的品種應(yīng)設(shè)定該檢查工程；復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分或指標(biāo)性組分即可。最低裝量檢查法：容量法的量具－量入式，體積要求

各藥典收載的溶出度方法協(xié)調(diào)的方法EP6.0（2008年）JP15（2006年）USP31（2008年）Chp.（2010）溶出度方法籃法+++++槳法+++++往復(fù)筒法++流池法++++槳碟法++小杯法+轉(zhuǎn)筒法++提取池法（改進(jìn)的槳碟法）+改進(jìn)型流池法+糖膠片溶出儀1+溶出度試驗(yàn)儀器與適用的制劑溶出方法－－－－－－－－適用的制劑籃法－－－－－－－－－－－固體制劑〔片劑、膠囊等〕槳法〔小杯法〕－－－－－－固體制劑〔片劑、膠囊等〕流池法－－－－－－－－－固體制劑〔片劑、膠囊、顆粒劑〕埋植制劑槳碟法－－－－－－－－－－－－－透皮制劑往復(fù)筒法－－－－－－－－－－顆粒劑、緩釋及調(diào)釋固體制劑轉(zhuǎn)筒法－－－－－－－－－－－－透皮制劑往復(fù)架法－－－－－－－－－－－－透皮制劑、固體制劑各藥典的溶出度檢查限度Chp.2010年版USP/EP/JP（協(xié)調(diào)后）（1）6片（粒、袋）中，每片(粒、袋)的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度(Q)；

（2）6片（粒、袋）中，如有1~2片（粒、袋）低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q%。（1）6片（粒、袋）中，每片(粒、袋)的溶出量均應(yīng)不低于限度（Q）+5%（3）6片（粒、袋）中，有1~2片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q%。可復(fù)試。另取6片（粒、袋）復(fù)試；初、復(fù)試的12片（粒、袋）中，有1~3片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q%（2）12片(粒、袋)（S1+S2）的平均溶出量不得低于Q，且每片（粒、袋）均不得低于Q-15%

（3）24片(粒、袋)（S1+S2+S3）的平均溶出量不得低于Q，并不得有多于2片（粒、袋）低于Q-15%，且每片（粒、袋）均不得低于Q-25%限度差異分析比較第一階斷：測6片，USP/EP/JP〔協(xié)調(diào)后〕比Chp.嚴(yán)5%第二階斷：測12片，二者均規(guī)定平均溶出量不得低于Q，其他:Chp.USP/EP/JP〔協(xié)調(diào)后〕Q至Q-10%不得多于3片Q至Q-10%無限制Q-10%至Q-20%不得多于1片Q-10至Q-15%無限制低于Q-20%不得有低于Q-15%不得有前兩個(gè)階段綜合比較，USP/EP/JP〔協(xié)調(diào)后〕微嚴(yán)限度差異分析比較第三階斷：Chp.不再測定USP/EP/JP〔協(xié)調(diào)后〕要測至24片;仍規(guī)定平均溶出量不得低于Q，其他限度進(jìn)一步放寬：Q至Q-15%無限制Q-15至Q-25%不得多于2片低于Q-25%不得有

限度差異分析比較

綜合比較:USP/EP/JP〔協(xié)調(diào)后〕的判斷標(biāo)準(zhǔn)與Chp.2021年版的判斷標(biāo)準(zhǔn)差距不大，但USP/EP/JP〔協(xié)調(diào)后〕的判定方式會(huì)明顯增加檢驗(yàn)的工作量,且所允許的各制劑之間的差異較大，均一性不好。

。通用檢測方法變化重點(diǎn)提示

－鈉鹽的鑒別反響重金屬檢查法：pH測定法：不溶性微粒檢查法：可見異物檢查法：滲透壓摩爾濃度：

2010年版2005年版鈉鹽（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品約100mg，置10ml試管中，加水2ml溶解，加15%碳酸鉀溶液2ml，加熱至沸，應(yīng)不得有沉淀生成；加焦銻酸鉀試液4ml，加熱至沸；置冰水中冷卻，必要時(shí)，用玻棒摩擦試管內(nèi)壁，應(yīng)有致密的沉淀生成。（替換使用醋酸氧鈾鋅試液的方法）（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品的中性溶液，加醋酸氧鈾鋅試液，即生成黃色沉淀。通用檢測方法變化重點(diǎn)提示〔續(xù)〕

－鋅鹽的鑒別反響重金屬檢查法：pH測定法：不溶性微粒檢查法：可見異物檢查法：滲透壓摩爾濃度：

2010年版2005年版鋅鹽（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，制成中性或堿性溶液，加硫化鈉試液，即產(chǎn)生白色沉淀。（替換使用硫氰酸汞銨試液的檢查方法）（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1％硫酸銅溶液1滴及硫氰酸汞銨試液數(shù)滴，即生成紫色沉淀。附錄變化幾個(gè)重點(diǎn)提示增修訂重點(diǎn)新增6個(gè)：拉曼光譜法指導(dǎo)原那么；化學(xué)藥品注射劑平安性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原那么；抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原那么藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原那么；微生物限度檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原那么；藥品微生物實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原那么制劑通那么通用檢測方法指導(dǎo)原那么增設(shè)有效工程指標(biāo)加強(qiáng)平安性監(jiān)控針對(duì)局部藥品制法的多樣性，雜質(zhì)的特殊性設(shè)立特色有針對(duì)性檢測工程，最大限度解決平安隱患。人尿制品增加乙肝外表抗原檢查：如尿激酶、尿促性素、絨促性素、烏司他丁等重組品種增加菌體蛋白殘留量、外源性DNA殘留量、生物活性檢測，如重組人生長激素、重組人胰島素等。脂類品種增加甲氧基苯胺值檢查：如多烯酸乙酯等。動(dòng)物來源口服品種增加微生物限度〔沙門氏菌〕檢查，如胃蛋白酶、胰酶、甲狀腺片等用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無法控制的生物來源品種均增加了異常毒性、過敏反響等動(dòng)物試驗(yàn)：如硫酸魚精蛋白注射液、縮宮素注射液等成分復(fù)雜、雜質(zhì)無法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加溶液的顏色，如注射用胰蛋白酶、糜蛋白酶等。β-內(nèi)酰胺類增訂2-乙基己酸檢查項(xiàng)對(duì)生產(chǎn)工藝過程中使用2-乙基己酸的原料，增加2-乙基己酸檢查，采用氣相色譜法測定；方法也收載在2021年版藥典二部〔附錄ⅦL〕；如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例由于生化藥組成的復(fù)雜性，傳統(tǒng)分析方法不能滿足質(zhì)控的需要，所以逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。首次運(yùn)用毛細(xì)管電泳法：抑肽酶-檢查兩個(gè)特定雜質(zhì)首次運(yùn)用柱串聯(lián)技術(shù)：抑肽酶-檢查高分子蛋白質(zhì)。用三根TSK柱串聯(lián)。首次運(yùn)用肽圖分析技術(shù)：根據(jù)蛋白質(zhì)、多肽的分子量大小以及氨基酸組成特點(diǎn)，使用專一性較強(qiáng)的蛋白水解酶，一般為肽鏈內(nèi)切酶，作用于特殊的肽鏈位點(diǎn)將多肽裂解成小片斷，再通過一定的別離檢測手段形成特征性指紋圖譜，用此法進(jìn)行鑒別，專屬性強(qiáng)，可鑒別僅相差一個(gè)氨基酸殘基的不同種屬來源的樣品。如胰島素-采用V8酶解+HPLC法；重組人生長激素-采用胰蛋白酶酶解+HPLC法獲得肽圖進(jìn)行鑒別等。毛細(xì)管電泳法檢查特定雜質(zhì)抑肽酶由上海藥檢所起草，Chp2005、Bp2021/Ep6.0、USP32版均收載，2021版參考USP進(jìn)行了修訂。增訂1.去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶采用毛細(xì)管電法：石英毛細(xì)管別離柱，毛細(xì)管溫度：30℃，電極液：磷酸二氫鉀溶液；別離壓：12KV；波長：214nm結(jié)果：去丙氨酸抑肽酶RT為0.99，去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶RT為0.98，兩相關(guān)物間別離度1.40，去丙氨酸-抑肽酶與抑肽酶間別離度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8抑肽酶SDS凝膠電泳圖

本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。采用SDS凝膠電泳的方法抑肽酶的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下圖，都只有一個(gè)條帶?？赡苁且蛛拿负陀嘘P(guān)物質(zhì)的分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其別離-+EOF物質(zhì)的遷移速度：電泳+電滲流的矢量和0tm(min)校正峰面積：峰面積/遷移時(shí)間柱串聯(lián)技術(shù)檢查高分子蛋白質(zhì)參照USP32增訂2.高分子蛋白質(zhì)檢查項(xiàng)：采用分子排阻色譜法，用三根色譜柱串聯(lián)〔TSK-G4000SWXL柱〕柱溫35℃，流速1.0ml/min,二聚體RT0.9，與主峰別離度1.4，主峰拖尾因子0.91。胰島素肽圖人胰島素酶解-HPLC肽圖豬胰島素酶解-HPLC肽圖抗生素的高分子聚合物檢查β-內(nèi)酰胺類抗生素臨床過敏反響的一個(gè)主要因素國內(nèi)的研究工作始于70年代歷經(jīng)近40年的研究2000年版—4個(gè)品種8個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)2005年版—11個(gè)品種21個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)2021年版—21個(gè)品種42個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)40個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：凝膠色譜法葡聚糖凝膠G-10(40～120μm)為填充劑玻璃柱〔1.0～1.4×30cm〕2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：HPLC法球狀蛋白色譜用親水硅膠〔分子量適用范圍為1000～5000〕為填充劑高聚物凝膠色譜法〔2021年版新增的19個(gè)標(biāo)準(zhǔn)〕原料制劑頭孢唑肟鈉注射用頭孢唑肟鈉頭孢替唑鈉注射用頭孢替唑鈉頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉頭孢噻吩鈉注射用頭孢噻吩鈉磺芐西林鈉注射用磺芐西林鈉阿洛西林鈉注射用阿洛西林鈉美洛西林鈉注射用美洛西林鈉氯唑西林鈉注射用氯唑西林鈉苯唑西林鈉注射用苯唑西林鈉普魯卡因青霉素高聚物HPLC測定〔2021年版新增2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)〕原料制劑頭孢地嗪鈉注射用頭孢地嗪鈉凝膠色譜法仍為2021年版主要方法，但方法得以改進(jìn)；原因：分析周期較長，涉及單位較多，工作量大，常規(guī)檢驗(yàn)方法不行；考慮：原方法在原理、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、方法驗(yàn)證〔專屬性、重現(xiàn)性、準(zhǔn)確性〕等方面均符合要求，只是分析周期過長；

結(jié)果：仍采用凝膠色譜的別離模式和自身對(duì)照外標(biāo)法進(jìn)行方法學(xué)的改進(jìn)完善。高聚物高聚物方法改進(jìn)--思路--擬采用直徑較細(xì)，減少柱床體積，降低Kv；分析周期縮短至45-60分鐘，是原方法的1/3。

--強(qiáng)化系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參加藍(lán)色葡聚糖2000進(jìn)行別離度試驗(yàn)?zāi)承┧幬锓肿訂误w與其聚合體達(dá)不到基線別離其別離度計(jì)算公式為R=高聚體的峰高/單體與高聚體之間的谷高，應(yīng)大于2.0；

高聚物方法改進(jìn)—結(jié)果比較--2005年版藥典方法和2021年版改進(jìn)前方法測定2局部品種的F值與高聚物的含量,結(jié)果根本一致。

--2021年版藥典凝膠色譜高分子聚合物項(xiàng)下僅將色譜柱規(guī)定為內(nèi)徑1.0～1.4cm,長為30～40cm的玻璃柱，即兩種不同規(guī)格柱并列，可根據(jù)實(shí)際條件選擇，測定結(jié)果一致。高聚物SephadexG-10高聚物檢查方法有待完善之處：SephadexG-10凝膠色譜柱效低、別離效果差；不能有效別離不同聚合度的β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物，且易受開環(huán)物等小分子雜質(zhì)的干擾；受制劑中輔料的干擾，無法測定顆粒劑、干混懸劑和混粉中的高聚物；常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑〔克拉維酸鉀和舒巴坦鈉〕的出峰位置與β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物相同，因此也無法測定β-內(nèi)酰胺抗生素復(fù)方制劑中的聚合物；對(duì)不溶解于水的β-內(nèi)酰胺酯〔如頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯等〕無法測定；無法別離碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺抗生素中的聚合物?！沧⒁猓浩髽I(yè)在申報(bào)新藥時(shí)不能以有＊＊干擾或樣品酯溶性無法檢測聚合物作為理由，不上報(bào)聚合物研究資料，會(huì)遭遇退審〕高聚物2021版：品種增加,方法多元化1、自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝膠G-10〔SephadexG10〕；短柱子的使用，減少別離時(shí)間2、商品凝膠柱TSK-GELG2000SWXL：頭孢地嗪〔北京所〕3、ODS柱，聚合物-氨芐西林鈉舒巴坦鈉〔浙江所)4、柱切換〔中檢所〕，實(shí)現(xiàn)凝膠色譜與反相色譜的統(tǒng)一高聚物鹽酸頭孢替安聚合物分析方法的比較SephadexG-10系統(tǒng)TSK-GelG2000swxl系統(tǒng)

柱切換技術(shù)0.8ml/minTSK系統(tǒng)0.5ml/minC18系統(tǒng)2021版：雖然大多數(shù)－內(nèi)酰胺抗生素仍采用葡聚糖凝膠SephadexG10色譜系統(tǒng)控制其聚合物含量，但高效凝膠TSK2000色譜系統(tǒng)已經(jīng)成功地用于控制頭孢地嗪鈉的聚合物控制，為高效凝膠色譜系統(tǒng)的應(yīng)用邁出了第一步。2021版中“利用指針性雜質(zhì)控制β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物〞，通過對(duì)阿莫西林鈉、氨芐西林鈉、氨芐西林鈉/舒巴坦鈉及其制劑中二聚體的控制，也成功地解決了β-內(nèi)酰胺抗生素復(fù)方制劑、局部阿莫西林顆粒劑等在SephadexG10凝膠色譜系統(tǒng)中受嚴(yán)重干擾品種的聚合物控制問題。高聚物包材釋放物〔BHT對(duì)頭孢曲松鈉澄清度的影響〕企業(yè)關(guān)注包材釋放物包材釋放物－頭孢曲松鈉溶液的澄清度－過敏溶液澄清度不合格樣品中皮