唐明尋找吸血蟲疫苗

唐明尋找吸血蟲疫苗尋找吸血蟲疫苗

帕特里克·斯凱利環(huán)球科學(xué)2008.07·（31）（50—55）2

在很多地方，特別是非洲撒哈拉以南的地區(qū)，血吸蟲是導(dǎo)致居民殘疾和死亡的主要原因。在治療期間，仍可能反復(fù)再感染。疫苗可起到關(guān)鍵作用，但仍沒有一種血吸蟲疫苗被證明特別有效。遺傳學(xué)等工具有利于發(fā)現(xiàn)新的候選疫苗。3作為傳染性寄生蟲，血吸蟲寄生于人體中，并吸食人的血液。世界衛(wèi)生組織依據(jù)致死病人數(shù)，慢性傷殘人數(shù)以及該病造成的社會和經(jīng)濟(jì)損失，將血吸蟲病列為寄生蟲病的第二位，僅次于瘧疾。我們雖然可以觀察到它，但是免疫系統(tǒng)卻無法覺察到他們的入侵。有關(guān)血吸蟲逃避機體免疫的機制，研究人員已經(jīng)進(jìn)行了多年的研究，并嘗試了多種疫苗，希望能夠建立一個快速防御機制，從而預(yù)防或消除體內(nèi)已經(jīng)存在的感染。4但是，迄今為止，各種試驗結(jié)果并不理想。不過，研究人員感覺他們已經(jīng)向成功邁近了一步；基因組工程學(xué)已經(jīng)繪制出血吸蟲的基因序列的草圖，科學(xué)家也在發(fā)展不同的新方法去探究血吸蟲分子層面的秘密。這些研究成果可能增強機體抗血吸蟲的免疫能力，并促進(jìn)疫苗的研究。疫苗能有效阻止大量的人群感染。全世界約有2億血吸蟲病人，主要生活在熱帶和亞熱帶地區(qū)，也就是說血吸蟲在大約2億人的血液里安了家。5人們因為接觸水中的血吸蟲尾蚴而感染，即使沒有牙齒，尾蚴也能輕易的鉆進(jìn)皮膚并進(jìn)入血管，在體內(nèi)發(fā)育成幼蟲。雌雄配對合抱后，雌蟲就開始產(chǎn)卵。這使情況變得更為嚴(yán)重。不同種類的血吸蟲每天產(chǎn)卵的數(shù)量不同，從幾十到幾千不等，沉積于不同的器官。蟲卵會無限制的分泌毒素，甚至達(dá)到致死水平。在水中，蟲卵孵化出毛蚴而感染某些螺類，在螺體內(nèi)進(jìn)行無性繁殖，發(fā)育成尾蚴，再次感染人體。6

20世紀(jì)70年代研究出一種安全抗血吸蟲藥物，副作用很少，價格便宜，而且治療一次就能有效清除血吸蟲感染。不過，血吸蟲感染復(fù)發(fā)頻繁，人們擔(dān)心血吸蟲會對這種藥物產(chǎn)生耐受性。已經(jīng)出現(xiàn)了一些血吸蟲病案例，需要提高藥劑用量才能清除這些蠕蟲——這或許是耐藥性出現(xiàn)的一個征兆。因此，預(yù)防才是最佳治療手段，醫(yī)務(wù)工作者迫切需要能夠?qū)寡x病的疫苗。7

美國約克大學(xué)的R·艾倫·威爾（R·Alan·Wilson）及其同事和其他研究血吸蟲疫苗的課題小組證實，血吸蟲能被高劑量的輻射所傷，而動物試驗證明，在動物體內(nèi)死去的血吸蟲蟲體能引起很強的免疫反應(yīng)。實際上，這種死蟲就可以看成是一種疫苗，能夠保護(hù)動物免受血吸蟲的再次感染。不幸的是同樣的方法制備死蟲體，對人類免疫是行不通的。不過，上述動物實驗讓我們看到了希望，可以以蟲體的單個特殊分子或挑選出來的一些分子復(fù)合物為基礎(chǔ)，來大量制備便宜的血吸蟲疫苗。但還沒發(fā)現(xiàn)某一個單分子能引起很強的免疫作用。8

血吸蟲有多種方式去應(yīng)對機體的免疫防御，它的體表結(jié)構(gòu)和部分基因都能幫助它抑制，逃避或欺騙免疫系統(tǒng)。想要成功克服各種困難，開發(fā)新的疫苗，了解血吸蟲的免疫逃避機制就非常重要。血吸蟲表面覆蓋了一系列分子，能夠抑制免疫系統(tǒng)，或讓免疫系統(tǒng)“變瞎”9血吸蟲還擁有意見“隱身衣”：一層被稱為“體被”的特殊外表。大部分寄生蟲都覆蓋了一層脂膜，除了這層脂膜，血吸蟲還通過突變，產(chǎn)生了第二層外膜，增強了自身的“隱藏能力”。當(dāng)血吸蟲在血液中遷移時，體被提供了足夠的保護(hù)作用。據(jù)息，在血吸蟲體表，不僅有它的自身物質(zhì)還包含有它從人體血液中獲取的人體分子，如血型分子。一種有爭議的觀點認(rèn)為：血吸蟲從人體獲得的分子，可作為偽裝物覆蓋于蟲體表面，從而讓它免受機體的免疫攻擊。10通過測定血吸蟲基因序列和研究蟲體蛋白的功能，我們可以找出他們逃避免疫攻擊的機制，進(jìn)而研究出有效的疫苗。各國的研究者都在嘗試使用不同的方法進(jìn)行研究，并取得了一些進(jìn)展。11幾十年來，為了研制出有效的血吸蟲疫苗，撕破血吸蟲的“隱身衣”，研究人員一直在用分子生物學(xué)等經(jīng)典方法，分離鑒定血吸蟲的每個蛋白和基因，并仔細(xì)研究他們的功能，但這一過程耗時太長?，F(xiàn)在一些新技術(shù)的出現(xiàn)，將加速血吸蟲疫苗的研發(fā)速度。12

如果能了解血吸蟲體內(nèi)的所有蛋白，我們就能發(fā)現(xiàn)并破壞血吸蟲逃避免疫攻擊的機制，因此，研究人員迫切希望能破解血吸蟲的基因組—編碼血吸蟲所有蛋白的基因序列。13但是，科學(xué)家藥實現(xiàn)這個目標(biāo)，還存在很大的困難。一方面，在科學(xué)家研究的寄生蟲中血吸蟲的基因是最多的；另一方面，血吸蟲的基因組很大——超過30億對核苷酸。而且在血吸蟲的整個基因組中，至少有一半的DNA都是“沉余的”，也就是說，他們不編碼蛋白質(zhì)，重干擾了科學(xué)家對基因的分析工作。

14然而，最近在美國成立的生物藥物研究所完成了曼氏血吸蟲的基因測序工作，供所有科學(xué)家研究分析。同時，位于上海的中國人類基因組研究中心，已在日本血吸蟲基因組中找到了絕大部分活性基因，這就能讓科學(xué)家在全部基因的背景下，分析每個基因的功能。15直到最近，傳統(tǒng)的基因敲除工具對血吸蟲都沒有效果。但是，通過借鑒文獻(xiàn)，發(fā)明了一種屏蔽特定血吸蟲基因的成熟方法，這種方法使用了RNA干擾技術(shù)。并將很快派上用場，用以屏蔽分泌蛋白的基因和其他異常的血吸蟲蛋白，以探測他們的功能。16

制備疫苗的思路在測試的現(xiàn)階段，借助候選疫苗分子——血吸蟲蛋白谷甘胱肽S—轉(zhuǎn)錄酶從而激活免疫靶向攻擊目的蛋白。該疫苗的一些動物試驗中，血吸蟲存活量低于正常水平，并且產(chǎn)卵量也低于正常水平。近來的研究證明，其他的一切血吸蟲蛋白有作為疫苗的條件。例如：所謂的四次跨莫蛋白，能夠快速穿越成年蠕蟲的外膜，17

并且因此能夠在某種程度上保護(hù)動物免于感染。其他的思路包括營養(yǎng)載體和寄生蟲為維持感染所分泌的分子——如一些衰減宿主分子或緩解抗寄生蟲免疫的蛋白。