急性髓系白血病規(guī)范化治療演示

（優(yōu)選）急性髓系白血病規(guī)范化治療本文檔共105頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\14點37分初始評估包括有無毒物暴露或MDS病史、細胞遺傳學(xué)和分子標志，這些對化療療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險產(chǎn)生影響的因素是治療選擇的依據(jù)。對患者的身體狀況，包括是否合并其他疾病進行評估，以判斷其對化療的耐受能力。本文檔共105頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\14點37分初始評估FAB分類分型系統(tǒng)（1976年），采用細胞化學(xué)染色。AML細分為8個亞型。將30％原始細胞作為MDS與AML之間的界線。WHO分類系統(tǒng)（1999年），將預(yù)后因素如分子學(xué)標志、染色體易位和骨髓增生異常的證據(jù)均包括進來，根據(jù)形態(tài)學(xué)和上述預(yù)后特征確定AML類型，使患者能從具有針對性的治療決策中獲益。該分類確定了至少17個AML亞型。將原始細胞>20％作為診斷AML的標準WHO還將具有異常造血與特征性克隆結(jié)構(gòu)的細胞遺傳學(xué)異常包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）確診為AML，而不論其骨髓原始細胞百分比的多寡。本文檔共105頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\14點37分初始評估常規(guī)組織化學(xué)染色能將75％的急性白血病患者分為淋巴和髓系。免疫分型對于部分患者還是必須的，特別是具未分化形態(tài)原始細胞的患者，免疫分型的結(jié)果比組織化學(xué)出來更快，這樣有助于更早開始治療。細胞遺傳學(xué)：核型分析是最重要的獨立預(yù)后因子，能夠預(yù)測緩解率、復(fù)發(fā)和整體生存。CALGB(TheCancerandLeukemiaGroupB)臨床研究中，1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核型改變者中分別是55％、24％和5％。本文檔共105頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\14點37分初始評估將c-KIT,FLT3,CEBPA和NPM-1納入新的遺傳學(xué)風(fēng)險范疇。當(dāng)癌癥和白血病B組（CALGB）試驗組由細胞遺傳學(xué)研究的數(shù)據(jù)，常規(guī)劑量阿糖胞苷鞏固治療在總的inv(16)或t(8,21)病人無復(fù)發(fā)生存率50-60%，累計治療相關(guān)死亡率8-10%，隨后的數(shù)據(jù)重新進行分析復(fù)發(fā)率和結(jié)果，包括對這些20-30%低危病人出現(xiàn)的c-kit的突變，在野生型c-kit的inv16復(fù)發(fā)率29%增加到突變型的56%，2年的總生存率也有下降，在t(8:21)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險由30%增加到70%，2年的總生存率減少到42%。本文檔共105頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\14點37分危險分層

根據(jù)細胞遺傳學(xué)和分子突變預(yù)后染色體改變基因變化良好inv(16)t(8;21)t(16;16)單獨NPM1突變的正常核型中等Normal僅有+8、t(9;11)其他伴有t(8;21)orinv(16)的患者c-KIT突變不良復(fù)雜染色體(﹥3)-5、-7、5q-、7q-累計11q23的染色體異常,除外t(9;11)inv(3)、t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)單獨FLT3-ITD突變的正常核型本文檔共105頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\14點37分急性髓性白血病治療指南（除APL）急性白血病的治療分為誘導(dǎo)化療和緩解后治療（鞏固治療）。誘導(dǎo)化療的目的是降低白血病負荷，恢復(fù)正常造血。指南中把60歲作為實施誘導(dǎo)化療的分界線，因為60歲以上患者存在不良核型以及前驅(qū)骨髓增生異常綜合征的較多，多藥耐藥的發(fā)生幾率也相對較高，而且常合并其他疾病而影響到患者對強化治療的耐受性。本文檔共105頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）標準方案誘導(dǎo)化療以阿糖胞苷和蒽環(huán)類（或蒽醌類）藥物為基礎(chǔ)，這在過去25年間幾乎沒有改變。柔紅霉素是最常用的蒽環(huán)類藥物（45-60mg/m2）。伊達比星在細胞內(nèi)停留時間更長（12.mg/m2x3days），也得到了廣泛應(yīng)用。大多數(shù)應(yīng)用阿糖胞苷和蒽環(huán)類的協(xié)作組試驗，50歲或更年輕的病人CR率在60-70%之間本文檔共105頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）最近ECOG研究報告，在<60歲病人用柔紅霉素90mg/m2x3天對45mg/m2x3天CR率（71%versus57%）總生存率顯著增加。獲得生存率好處僅限于低、中等危險度細胞遺傳學(xué)病人并且年齡小于50歲。在歐洲試驗中，他們用去甲氧柔紅霉素12mg/m2x3或4天對柔紅霉素80mg/m2×3天年齡在50-70歲病人中，顯示CR率83%對70%(p=0.024)。在所有組中復(fù)發(fā)率、EFS和OS沒有區(qū)別。本文檔共105頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）注射用阿糖胞苷7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素或升級柔紅霉素。NCCNAML專家組1類推薦，對于心臟功能受損的病人其他方案聯(lián)合非蒽環(huán)類（如福達拉濱或拓撲替康）與阿糖胞苷。近期兩項大型協(xié)作臨床研究對誘導(dǎo)化療中提高阿糖胞苷劑量進行了觀察。本文檔共105頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\14點37分澳大利亞白血病研究組方法：301例60歲以下患者隨機分為兩組，分別接受大劑量阿糖胞苷（在第1，3，5，7天，每12小時給藥3g/m2，總量24g/m2）或標準劑量阿糖胞苷（第1-7天，100mg/m2/天連續(xù)輸注）。誘導(dǎo)期間兩組均接受柔紅霉素（第1-3天，50mg/m2）和依托泊苷（第1-7天，75mg/m2）。結(jié)果：兩組的完全緩解率基本相同，分別為71％和74％，但大劑量阿糖胞苷組的治療相關(guān)致殘和致死率更高。兩組患者都接受2個療程標準劑量的阿糖胞苷、柔紅霉素和依托泊苷作為鞏固治療，大劑量阿糖胞苷組的中位緩解期達到45月，而標準劑量組為12個月。本文檔共105頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\14點37分西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）方法：患者隨機分為兩組，分別接受大劑量阿糖胞苷（在第1-6天，每12小時給藥2g/m2，總量24g/m2）或標準劑量阿糖胞苷（第1-7天，200mg/m2/天）；所有患者同時接受柔紅霉素（第1-3天，45mg/m2/天）。大劑量阿糖胞苷組患者再行一次大劑量阿糖胞苷作為鞏固治療，而標準劑量組隨機接受2個療程的標準劑量阿糖胞苷或一個療程的大劑量阿糖胞苷加柔紅霉素作為鞏固治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\14點37分西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）結(jié)果：兩組的完全緩解率仍非常接近：50歲以下患者中，大劑量阿糖胞苷組CR率為55％，標準劑量組為58％；50-56歲患者中，HDAC組CR率為45％，標準劑量組為53％。HDAC組患者的治療相關(guān)死亡率和神經(jīng)毒性發(fā)生率相對較高，HDAC組死亡率為12％，標準劑量組死亡率僅為5％。本文檔共105頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\14點37分西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）大劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)和鞏固治療，4年生存率為52％，無病生存率為34％。接受標準劑量阿糖胞苷4年生存率為34％，無病生存率為24％。大劑量組中達到完全緩解，卻未能完成鞏固治療者的比例是標準劑量組的兩倍。神經(jīng)毒性和腎功能不全的風(fēng)險明顯增加，此類患者均需嚴密監(jiān)測腎功能和神經(jīng)系統(tǒng)改變。本文檔共105頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\14點37分癌癥和白血病B組（CALGB）在癌癥和白血病B組研究中，接受標準劑量阿糖胞苷－柔紅霉素誘導(dǎo)治療和3-4程大劑量阿糖胞苷鞏固治療的患者，其4年無病生存率達到44％，神經(jīng)毒性發(fā)生率和治療相關(guān)死亡率同上述研究結(jié)果相似。本文檔共105頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\14點37分結(jié)論由于HDAC和標準劑量組緩解率基本相似，想減少HDAC鞏固治療或早期進行自體造血干細胞移植，患者可選用HDAC作為誘導(dǎo)治療；如果采用標準劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)方案，需進行3-4療程的HDAC鞏固治療。沒有使用超過60毫克的柔紅霉素或12毫克去甲氧柔紅霉素加高劑量阿糖胞苷數(shù)據(jù)。本指南中大劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)方案屬于2B類建議。本文檔共105頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\14點37分治療高危病例，接受常規(guī)誘導(dǎo)化療后僅有40％-50％能達完全緩解，而且持續(xù)時間很短。進入臨床試驗（采取化療或低強度治療）同胞或無關(guān)供者的異基因移植是達到疾病長期控制的最佳選擇，伴前驅(qū)骨髓增生異常綜合征和治療相關(guān)繼發(fā)白血病的患者，如有現(xiàn)成同胞供者的可考慮不經(jīng)誘導(dǎo)化療而直接進行干細胞移植。本文檔共105頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\14點37分治療EBMT試驗中，對高危骨髓增生異?；颊呋蛴晒撬柙錾惓Ｑ葑兌鴣淼腁ML患者，移植前不化療，直接給予了異基因移植治療，3年無病生存率為25%。而移植前行化療并獲得完全緩解患者的3年無病生存率為45%，未能獲得緩解的患者骨髓移植后3年無病生存率僅為10%。本文檔共105頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療后監(jiān)測誘導(dǎo)治療結(jié)束后7-10天進行骨髓檢查，以便評價誘導(dǎo)治療的療效。常規(guī)劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療的患者如仍有較多殘留原始細胞，或顯著細胞減少但還未到增生障礙程度，應(yīng)考慮再行常規(guī)劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)或蒽醌類藥物化療。本文檔共105頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療后監(jiān)測對于這些殘留較多原始細胞或誘導(dǎo)失敗的患者，還可考慮大劑量阿糖胞苷單用或聯(lián)合蒽環(huán)類化療、相合的同胞或其他供者的異基因干細胞移植、參加臨床試驗或采用支持治療。骨髓為低增生性（定義為細胞比例在10-20％，原始細胞比例5-10％），應(yīng)延遲至骨髓增生恢復(fù)能夠?qū)徑鉅顟B(tài)進行評估后做出下一步治療決定。本文檔共105頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療后監(jiān)測大劑量阿糖胞苷的患者，如完成化療后仍有較多殘留原始細胞，可以認為是誘導(dǎo)化療失敗。這些患者有相合的同胞供者，進行異基因干細胞移植能夠挽救25-30％的患者?？紤]進入臨床試驗。髓系、淋巴系雙免疫表型的患者，如采用AML方案無效，有時采用針對急淋方案有效。本文檔共105頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\14點37分緩解后治療

目前鞏固治療的策略有三種：多療程大劑量阿糖胞苷一或多程大劑量阿糖胞苷繼以自體干細胞移植同胞或無關(guān)供者的異基因干細胞移植。

本文檔共105頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\14點37分緩解后治療多療程（3~4個療程）HDAC化療方案已成為60歲以下、細胞遺傳學(xué)分型為低—中風(fēng)險患者的標準鞏固治療方案。94年的CALGB試驗，比較了阿糖胞苷100mg/m2，400mg/m2和3g/m2劑量的治療情況；3g/m2組的4年無病生存率為44%，治療相關(guān)性死亡率為5%，嚴重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。本文檔共105頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\14點37分緩解后治療根據(jù)細胞遺傳學(xué)風(fēng)險因素對患者進行分組，在后繼分析中發(fā)現(xiàn)不同細胞遺傳學(xué)改變對接受HDAC鞏固治療患者的生存情況有很大影響：低風(fēng)險組患者無病生存率為60%，中等風(fēng)險組為30%，高風(fēng)險組為12%，這些結(jié)果與SWOG試驗中所見類似。本文檔共105頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\14點37分自體還是異基因干細胞移植，主要取決于以下幾點：1）常規(guī)化療后的預(yù)期復(fù)發(fā)率，2）與移植過程有關(guān)的附加合并癥和致死率，這些反過來主要受到患者個體化因素影響，3）挽救治療選擇。病人的年齡、并發(fā)癥、和診斷時的情況包括白細胞數(shù)（>50,000/mcL)或獲得緩解誘導(dǎo)循環(huán)數(shù)，需要2個療程化療獲得緩解的病人是高危復(fù)發(fā)因素，只要有可能應(yīng)當(dāng)考慮臨床試驗或異基因造血干細胞移植。本文檔共105頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\14點37分EORTC/GIMEMA研究自體和異基因干細胞移植后結(jié)果進行了分析，低風(fēng)險組t（8：21）或inv（16），自體干細胞移植患者的無病生存率是66％，異基因是62％；自體干細胞移植的治療相關(guān)死亡率是6％，而異基因組為17％，異基因造血干細胞移植限定為拯救治療或有c-kit突變的病人。正常核型異基因干細胞移植4年的無病生存期為48.5%而自身干細胞移植為45%，中劑量阿糖胞苷(1.5-2.0gm/m2)，<60歲AML患者正常核型5年DFS分別為中或高劑量阿糖胞苷四個周期（41％），自體造血干細胞移植（45％）。本文檔共105頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\14點37分專家建議低危沒有c-kit突變病人鞏固治療方案，3-4循環(huán)大劑量阿糖胞苷(HiDAC)(1類推薦)后維持治療(2B推薦)或1-2循環(huán)常規(guī)劑量阿糖胞苷后自身干細胞移植（2B推薦)。有c-kit突變病人，他們的預(yù)后更像中危組，應(yīng)當(dāng)考慮為分子學(xué)不正常，鞏固治療類似中危組，對于這些病人拯救的方案，同胞或無關(guān)供者造血干細胞移植應(yīng)成為重要的組成部分。本文檔共105頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\14點37分德國一項大型試驗已顯示“正?！焙诵突颊咂渌姆肿訉W(xué)預(yù)后標記，一個獨立突變NPM1存在能改善預(yù)后能與低風(fēng)險遺傳學(xué)的病人媲美。對于這部分病患，多個周期HiDAC是一種合理的選擇，移植應(yīng)保留至復(fù)發(fā)。與此相反，正常核型患者有FLT3基因突變，與那些高危遺傳學(xué)病人相似，應(yīng)進行臨床試驗或早期異體移植。本文檔共105頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\14點37分NCCN專家成員強烈推薦臨床試驗作為那些預(yù)后差的病人的標準治療，其中包括正常核型有FLT-3異常，診斷時高白細胞(>50,000/ul)或誘導(dǎo)時需2個循環(huán)獲得CR。在EORTC/GIMEMA試驗中，預(yù)后差的核型病人做同胞異基因干細胞移植獲得43%DSF，與國際骨髓移植登記處報道的無關(guān)供者移植的結(jié)果類似。自身干細胞移植結(jié)果和化療相差無幾，DSF為18%。本文檔共105頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\14點37分專家組一致認為具高危遺傳學(xué)改變者、分子學(xué)異常、治療相關(guān)AML以及前驅(qū)MDS患者都應(yīng)該接受同胞或無關(guān)供者的異基因移植或臨床試驗作為鞏固治療。另一選擇是在沒有同種異體移植的情況下，高劑量使用阿糖胞苷，鞏固治療一到兩次之后行自體造血干細胞移植（2類B推薦）。本文檔共105頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療（>60歲）專家推薦根據(jù)病人的體能狀態(tài)，加上預(yù)后不良因素（如不良的核型、治療相關(guān)的AML或者前驅(qū)的MDS）等綜合因素來選治療方案，而不是單獨依靠年齡。英國醫(yī)學(xué)研究委員會AML14隨機研究217例不適宜化療的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射連續(xù)10天/月或用羥基脲。在低危、正常核型的必然獲得18%CR率，生存期有改善。本文檔共105頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\14點37分老年人有良好的體能狀態(tài)(ECOG評分0-2)較少的并發(fā)癥，良好的核型或分子學(xué)突變忽視年齡，標準治療可以獲益。對這些患者的適當(dāng)?shù)闹委煼桨笧?天連續(xù)輸注標準劑量阿糖胞苷（每天100-200mg/m2）隨著3天的蒽環(huán)類。對于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素或米托蒽醌緩解率有40-50%。75歲以上患者明顯合并癥通常不會受益于常規(guī)化療。然而少見的伴有良好或正常核型沒有明顯并發(fā)癥的病人可以在常規(guī)化療受益。本文檔共105頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\14點37分由Pautas等人2007年ASH會議摘要顯示，去甲氧柔紅霉素和大劑量80mg/m2柔紅霉素治療相比，后者較高的完全緩解率。L?wenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的總生存率用柔紅霉素90mg/m2與去甲氧柔紅霉素（12mg/m2）的結(jié)果是可比的，在伴有CBF白血病的<65歲的病人用高劑量的柔紅霉素總生存率較高。本文檔共105頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\14點37分Burnett的等人所建立的低劑量阿糖胞苷作為不適合化療的老年白血病病人標準化療方案。這項研究表明，低劑量阿糖胞苷與治療與羥基脲相比有較高的CR率（18％與1％）和較長總生存率。由Fenaux等人的研究比較5氮胞苷與傳統(tǒng)治療相比最佳支持治療或低劑量阿糖胞苷相比用5氮胞苷生存期有明顯提高，超出前者9.5個月。5氮胞苷比較標準誘導(dǎo)治療有一個更好的總體存活率，但樣本太小。本文檔共105頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\14點37分地西他濱（20mg/m2/天，5天）已被用來作為誘導(dǎo)緩解治療的老年患者急性髓性白血病，CR率為29%(包括3/10預(yù)后差核型病人)。另外最近注意到有可能治療老年白血病的藥物是嘌呤核苷類似物氯法拉濱。單劑氯法拉濱顯示了CR/CRp為45%，30天的死亡率為10％。在115例中位年齡71歲組，有效的中位總生存期為59周；無效的中位總生存期41周。本文檔共105頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\14點37分NCCN的專員小組推薦對60歲或以上的AML病人方案為包括皮下阿糖胞苷、5氮雜胞苷、地西他濱低強度的治療方案和中等強度的氯法拉濱的治療方案及最佳支持治療。新診斷AML的老年人，ECOG評分0-2之間有或無不良預(yù)后可用由下列選項之一：臨床試驗，靜脈滴注標準阿糖胞苷和蒽環(huán)類，或低強度/中間強度治療）。ECOG評分大于2、明顯的并發(fā)癥或高危核型的患者，專家小組認為支持治療臨床試驗研究新型制劑或低強度的治療是合適的。本文檔共105頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\14點37分緩解后治療老年患者化療完成后7-10天進行骨髓檢查以根據(jù)原始細胞和增生減低等情況來評估療效。達到完全緩解者可繼續(xù)單獨用阿糖胞苷或聯(lián)合蒽環(huán)類治療。具較好健康狀況、腎功能正常、中或低危遺傳學(xué)改變者還可考慮單用較高劑量阿糖胞苷（1-1.5g/m2/d共4-6次）。非清髓異基因移植可作為60歲以上老年患者的選擇之一，具體指征為：接受誘導(dǎo)治療后達到CR者作為緩解后治療，或作為誘導(dǎo)失敗后治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\14點37分法國一項隨機試驗獲得緩解后另加1療程標準阿糖胞苷200mg/m2x7天加上蒽環(huán)類或者6個月1次1天蒽環(huán)類用上述劑量和阿糖胞苷60mg/m2/q12h，每月5天在家皮下注射。病人接受門診治療比單純強烈的鞏固治療2年的DFS高（28%對17%）P=0.03，總生存率、輸血的需求、住院天數(shù)都傾向于門診治療。CALGB試驗高劑量阿糖胞苷治療老年病人沒有顯示整體效益，一部分有良好狀態(tài)、正常腎功能和正?；虻臀：诵筒∪丝煽紤]用單一阿糖胞苷(1-1.5g/m2/dx4-6劑量)不用蒽環(huán)類藥。本文檔共105頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\14點37分低強度異體造血干細胞移植作為鞏固治療。緩解患者移植2年總生存率40-60％，非復(fù)發(fā)死亡20％。Estey與其合作者進行了一項前瞻性研究，該研究中50歲以上具高危核型者都接受非清髓性異基因移植。入組的259例患者中，結(jié)果與接受常規(guī)劑量化療的配對病例進行比較，結(jié)論認為非清髓異基因移植提高了無復(fù)發(fā)生存，有進一步研究意義。本文檔共105頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\14點37分指南認為非清髓異基因移植可作為60歲以上老年患者的選擇之一，具體指征為：(1)接受誘導(dǎo)治療后達到CR者作為緩解后治療，(2)作為誘導(dǎo)失敗后低增生病人的治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\14點37分緩解后監(jiān)測每1-3月檢查全血細胞計數(shù)（包括血小板計數(shù)），連續(xù)2年；每3-6個月檢查一次，隨訪5年。一般不推薦定期行骨髓檢查，除非發(fā)現(xiàn)血象異?；蛘呤亲鳛榕R床試驗方案要求內(nèi)容。本文檔共105頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\14點37分挽救治療60歲以下患者誘導(dǎo)治療緩解后6月內(nèi)復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮加入I期或II期臨床試驗。如復(fù)發(fā)時，腫瘤負荷較小或已經(jīng)有同胞或無關(guān)供者，應(yīng)首先考慮挽救治療后進行異基因干細胞移植?；颊呓?jīng)歷較長緩解期后（6個月以上），應(yīng)采用達到緩解時原方案或進入臨床試驗接受新藥治療。再次達到緩解后，也應(yīng)行異基因移植或自體移植（無相合供者）。本文檔共105頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\14點37分挽救治療60歲以上60歲以上患者晚期復(fù)發(fā)時如果身體狀況較好，并愿意再接受治療，可以考慮以下挽救治療：臨床試驗（強烈推薦）、吉妥珠單抗或?qū)τ谟休^長時期初始緩解期的可重復(fù)初始誘導(dǎo)治療。不愿意再接受強烈化療者應(yīng)該采取支持治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期二\14點37分本文檔共105頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期二\14點37分上海市第一人民醫(yī)院血液科急性髓系白血病（除APL外）規(guī)范化治療本文檔共105頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期二\14點37分診斷形態(tài)學(xué)免疫學(xué)遺傳學(xué)分子生物學(xué)本文檔共105頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)緩解柔紅霉素60mg（米托蒽醌15mg/日×3天或10mg/日×3-4天或伊達比星15mg/日×3天或10mg/日×3-4天）/日×3天；阿糖胞苷150mg/日（連續(xù)24小時靜脈點滴）×7天。(>60歲劑量酌情減低）血象恢復(fù)后做骨穿涂片：獲得完全緩解，原方案鞏固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需持續(xù)點滴），進入鞏固治療階段。獲得部分緩解（原始細胞減少>50％）原方案再治療一次（判定為高危患者）獲得緩解，進入鞏固治療階段。未緩解者（原始細胞減少<50％）進入拯救方案本文檔共105頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療（低危、標危≤60歲）自身干細胞移植。大劑量阿糖胞苷1.5g，q12h，第1、3、5天；30天循環(huán)1次共2次。自身干細胞移植。大劑量阿糖胞苷治療每30天1循環(huán)：阿糖胞苷1.5g，q12h，威猛100mg/日，第1、3、5天。換用標準劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。阿糖胞苷2g，q12h，第1、3、5天。換用標準劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。阿糖胞苷3g，q12h，第1、3、5天。本文檔共105頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療（低危、標危）61－70歲：阿糖胞苷劑量減三分之一，1－2循環(huán)后進入隨訪。>70歲緩解后直接進入隨訪。本文檔共105頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療（高危）異基因干細胞移植（<55歲且經(jīng)濟條件允許）配型找合適供體。同時換用標準劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。條件不允許：大劑量阿糖胞苷治療或臨床試驗。本文檔共105頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期二\14點37分拯救性治療異基因干細胞移植（<55歲經(jīng)濟條件允許者）。大劑量阿糖胞苷。FLAG方案。CAG方案臨床試驗包括姑息治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期二\14點37分隨訪隨訪血常規(guī)每月1次，連續(xù)2年；后每3月1次，連續(xù)3年。骨髓每3月1次，連續(xù)2年；半年1次，連續(xù)3年。如有基因異常者，每3月1次隨訪5年。如有血常規(guī)異常者，立即行骨髓檢查。如發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，按拯救性治療本文檔共105頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期二\14點37分急性早幼粒細胞白血病(APL)15號染色體上急性早幼粒細胞白血病基因（PML)與17號染色體上維甲酸受體（RAR）α基因所形成的融合基因是APL的分子學(xué)標志。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)維甲酸可有效誘導(dǎo)APL細胞分化，并逆轉(zhuǎn)凝血功能異常，這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致APL的治療策略與AML其他亞型顯著不同。為了減少凝血功能障礙導(dǎo)致的死亡，應(yīng)在形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和DIC表現(xiàn)基礎(chǔ)上，一旦考慮APL，即可應(yīng)用ATRA和蒽環(huán)類抗生素，不必等待分子生物學(xué)結(jié)果證實診斷。如果APL診斷不被遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查所證實，可停用ATRA，之后按其他AML治療方案治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療1988年上海某研究顯示，單獨使用ATRA，CR達85%。北美研究組證實單劑使用ATRA緩解率70%的相當(dāng)于常規(guī)劑量使用Arac和柔紅霉素。法國APL93實驗比較化療后加用ATRA與同時化療和使用ATRA。兩組CR均達到92%，但是兩年后復(fù)發(fā)率在同時使用組僅6%，ATRA組復(fù)發(fā)率達16%。本文檔共105頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療意大利GIMEMA93試驗組和西班牙PETHEMALPA94試驗組ATRA用加伊達比星誘導(dǎo)方案達到95%CR率APL誘導(dǎo)治療中要不要應(yīng)用阿糖胞苷.PETHEMALPA94研究結(jié)果,在這項研究中誘導(dǎo)方案相同的（去甲氧柔紅霉素和ATRA）在低危組（WBC≤10,000/mcL和血小板>40,000/mcL)1-3循環(huán)的鞏固治療中加入ATRA，CR率為91％本文檔共105頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療2006年法國APL2000組Ades等報告在340例<60歲，WBC<10000/mcl在誘導(dǎo)治療中接受ARTA（45mg/m2)和柔紅霉素（60mg/m2每天，3天），用或不用阿糖胞苷（200mg/m2每天7天），那些隨機誘導(dǎo)中接受阿糖胞苷的在鞏固治療中也接受阿糖胞苷，二組的完全緩解率相同（加阿糖胞苷99%，沒有阿糖胞苷94%,用阿糖胞苷2年無病生存率93%，不用阿糖胞苷的79%）。在WBC>10000/mcl,<60歲病人CR率97%2年無病生存率89%，>60歲達79%。本文檔共105頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療PETHEMA99法國APL2000聯(lián)合研究結(jié)果報告年齡<65歲，WBC<10000/mclCR率相同而3年的復(fù)發(fā)率PETHEMA組用ARTA鞏固治療比APL2000組用阿糖胞苷低（4.2%；14.3%，然而對于WBC>10,000/mcL病人,含有阿糖胞苷方案CR率(95%對84%)3年生存率(92%vs.81%)(P=0.18)。北美協(xié)作組第二次臨床試驗也用ATRA(45mg/m2),柔紅霉素(50mg/m2每天，4天)和阿糖胞苷(200mg/m2/天，7天)獲得同樣的完全緩解率。本文檔共105頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療指南對各風(fēng)險組已優(yōu)先列出等效方案。小組建議，遵循臨床試驗的方案治療，一個方案治療必須完全貫徹始終，不可以用一個臨床實驗的誘導(dǎo)方案加另一個臨床實驗的鞏固方案。對于低或中等風(fēng)險的患者建議最初全反式維甲酸誘導(dǎo)單加去甲氧柔紅霉素（1類）或全反式維甲酸和柔紅霉素加阿糖胞苷（1類）或臨床試驗。高危病人，專家傾向于全反式維甲酸加柔紅霉素和阿糖胞苷。盡管完全緩解率差異不大，但含阿糖胞苷方案的2年無病生存率高。本文檔共105頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療-三氧化二砷2004年，陳等人首次發(fā)表的結(jié)果，單藥使用全反式維甲酸，三氧化二砷，或兩者相結(jié)合，所有三組試驗ＣＲ率超過９０％，用定量ＰＣＲ測定PML/RAR的阿爾法融合蛋白數(shù)量減少程度，聯(lián)合應(yīng)用有顯著的提高。血液學(xué)緩解更迅速，１８月無復(fù)發(fā)存活率有改善。Estey等聯(lián)合全反式維甲酸和三氧化二砷治療25例低/中度風(fēng)險ＡＰＬ十九例高危患者用全反式維甲酸和三氧化二砷加吉姆單抗奧佐米星９mg/m2第１天誘導(dǎo)治療。獲得低風(fēng)險完全緩解25例中有24例和高風(fēng)險的19例中15例。本文檔共105頁；當(dāng)前第86頁；編輯于星期二\14點37分誘導(dǎo)治療-三氧化二砷NCCN指南指出ATRA加三氧化砷對于不能耐受蒽環(huán)類治療的病人是一種選擇。本文檔共105頁；當(dāng)前第87頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療

ATRA分化作用長于常規(guī)化療，骨髓評估通常到治療后4-6周血象恢復(fù)后進行，遺傳學(xué)在這一階段也變成正常。分子學(xué)緩解常常至少需要二個循環(huán)治療鞏固治療后。早期7-14天的骨髓評價常常會使人誤入歧途，并且導(dǎo)致過度治療。APL鞏固治療的目標是形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)緩解到持續(xù)性分子學(xué)緩解。所有的鞏固方案都有心臟累積毒性，病人的心臟功能應(yīng)該在每個用含蒽環(huán)類或米托蒽醌鞏固周期前評定。本文檔共105頁；當(dāng)前第88頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療PETHEMA試驗（LPA99）每3個蒽環(huán)類鞏固治療加15天的ATRA，在LPA94，低危組伴用ATRA和相同鞏固治療不伴用ATRA復(fù)發(fā)率（3%-6%）3年DSF（93%-97%）沒有不同，中危組復(fù)發(fā)率2.5%對14%，3年DSF97%對82%，對于高危組盡管加上ATRA改善復(fù)發(fā)率及DSF，復(fù)發(fā)率21%和3年DSF77%。意大利GIMEMA組證實在鞏固治療中加入全反式維甲酸結(jié)果明顯改善。本文檔共105頁；當(dāng)前第89頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療法國APL2000試驗柔紅霉素鞏固治療隨機加阿糖胞苷在低中危組2年DSF93%（用阿糖胞苷）對77%（不用阿糖胞苷）。這樣的蒽環(huán)類鞏固治療加上ATRA或阿糖胞苷結(jié)果同樣也適用于中危組。高危組低于60歲病人加上阿糖胞苷２年ＤＳＦ８９％。

西班牙研究(LPA2005),阿糖胞苷（1g/m2/day，4天）加在全反式維甲酸（45mg/m2/day，14天）和去甲氧柔紅霉素（7mg/m2/day，4天）鞏固治療在60歲以下的高危患者。在高風(fēng)險的病人用和沒用阿糖胞苷相比3年復(fù)發(fā)率明顯降低（11％對21％。）本文檔共105頁；當(dāng)前第90頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療LPA2005試驗開始探討在低、中危病人減少米托蒽醌劑量（從10mg/m2/day*5天到10mg/m2/day*3天）和減少去甲氧柔紅霉素（從7mg/m2/day4天到5mg/m2/day4天）減少鞏固治療期的毒性。結(jié)果:在低、中危組病人降低米托蒽醌劑量而減少其毒性及住院時間，同時能保持抗白血病的活性。北美協(xié)作組鞏固治療用三氧化二砷減少毒性，在這項試驗中,完全緩解后即隨機接受三氧化二砷25天（5天/周，5周）緊接著標準的2個療程以上ＡＴＲＡ加柔紅霉素，高危病人中取得比僅２個療程ＡＴＲＡ加化療更高的無病生存率及總生存率。使用ATO鞏固治療中潛在的好處可以減少心血管并發(fā)癥，或許降低繼發(fā)性MDS風(fēng)險。本文檔共105頁；當(dāng)前第91頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療對于高危病人專家建議包括如法國APL2000試驗用阿糖胞苷或PETHEMALPA2005的標準化療后用2個循環(huán)的ATO或如美國協(xié)作組試驗的鞏固治療。當(dāng)使用含有阿糖胞苷時，對于老年病人和腎功能不全的病人阿糖胞苷需調(diào)整劑量。對于低危病人，專家對于法國APL2000和NAIT實驗組更傾向于接受PETHEMA2005方案，因為其更容易管理和減少毒性。然而這3種方案都將產(chǎn)生良好的結(jié)果。對于中危組結(jié)果非常相似，只要在誘導(dǎo)后1方案貫穿整個鞏固治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第92頁；編輯于星期二\14點37分鞏固治療在誘導(dǎo)時用ATRA和ATO且不耐受蒽環(huán)類病人，誘導(dǎo)后重復(fù)用同樣2個藥物循環(huán)。NCCN專家建議鞏固治療ATO(0.15mg/KgIV/天，每周5天，隔月應(yīng)用4個循環(huán)）ATRA（45mg/m2每天分次應(yīng)用，每月用1周用7循環(huán)）。本文檔共105頁；當(dāng)前第93頁；編輯于星期二\14點37分維持治療鞏固治療后病人用骨髓PCR法被判定為分子學(xué)緩解，對于用維甲酸獲得PCR陰性1-2年的病人的維持治療推薦為6-MP+MTX。法國APL93的試驗表明維持治療減少2年復(fù)發(fā)率，（單用維甲酸21%，6MP和MTX13%，維甲酸加6-MP和MTX8%，不維持35%)，應(yīng)用維甲酸和持續(xù)應(yīng)用6-MP和MTX能顯示更好的效果。WBC>5000/μL的病人獲益最高。10年復(fù)發(fā)率從不維持68.4％，用全反式維甲酸聯(lián)合化療下降至20.6％。在白細胞計數(shù)小于5000/μL患者，10年復(fù)發(fā)率不維持29.2％對聯(lián)合維持11.5%。

本文檔共105頁；當(dāng)前第94頁；編輯于星期二\14點37分維持治療第一美國協(xié)作組試驗顯示接受維甲酸維持治療對不維持有更優(yōu)越的無病生存率。AIDA試驗資料顯示對那些鞏固結(jié)束時分子學(xué)陰性的病人維持治療沒有更有利。固結(jié)方案已經(jīng)改進到包括全反式維甲酸或三氧化二砷，維持化療的作用還不太清楚，特別是對這些在鞏固治療末已獲得分子學(xué)緩解的低風(fēng)險患者。矛盾的結(jié)果表明，維持治療的好處取決于前期的誘導(dǎo)及鞏固治療。本文檔共105頁；當(dāng)前第95頁；編輯于星期二\14點37分監(jiān)測分子學(xué)緩解后用PCR方法監(jiān)測是必需的,可以用外周血或骨髓。在中、高風(fēng)險患者建議至少每3個月監(jiān)測1次