治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指導(dǎo)原則

附件7：治療2型糖尿病藥的心血風(fēng)險(xiǎn)評指導(dǎo)原則一、引言療2型造。。二、背景近期糖尿病的發(fā)病率在中國及世界范圍內(nèi)已經(jīng)達(dá)到了流行的程度。盡尿。的島。為1者2型糖尿?。ň哂袕?fù)雜的病理生理學(xué)，合并有漸進(jìn)性的胰島素抵抗和β細(xì)1型和2型素。緩預(yù)對1型糖尿病患者進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制可以顯著減少慢性糖尿病并發(fā)癥1病干預(yù)與并發(fā)癥的流行病學(xué)研究中（EpidemiologyfDiabessdsyCy些。2型降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究中的血糖控制是通過糖化血紅蛋白（HbAc現(xiàn)低HbA1c可降低微血管并發(fā)癥的長期風(fēng)險(xiǎn)。因此，在批準(zhǔn)糖尿病高血糖治療藥物時(shí)，可以將HbA1c作管疾病風(fēng)險(xiǎn)的升高，是導(dǎo)致這些人群心血管疾病發(fā)病和死亡的首要病因。盡在1和2是1型糖尿病患者胰島素的絕對缺乏使其必須將胰島素治療作為直接挽救于2型尿言有療2尿方。三、建議為定療2確會造。究盲心2院。在、有件損人群比年輕和健康人群更加適合進(jìn)行藥物安全性試驗(yàn)的其他方面的評價(jià)。申辦方括合，的標(biāo)夠少2年的36個(gè)。申辦者進(jìn)之間似和/。前申辦者應(yīng)對研究藥物組中重要的心血管事件的發(fā)生率與對照組側(cè)95%置3信間上低于1.8。可以述針對Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的綜合分析（薈萃分析；或者，如果作為薈萃分析組成部分的所有研究數(shù)據(jù)的本身不能夠表明所估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比的雙側(cè)95%置于1.8模在ALA交可能風(fēng)險(xiǎn)增加的幅度與風(fēng)險(xiǎn)增加的置信區(qū)間及點(diǎn)估計(jì)值保持一致。例如：即使95%置信區(qū)間于1.，到1.（所。風(fēng)側(cè)95置信上限于1.3與1.8并風(fēng)險(xiǎn)/受益分析支持批準(zhǔn)該申請，則通常需要進(jìn)行一項(xiàng)上市后研究以最終表側(cè)95%置于施一項(xiàng)具有足夠統(tǒng)計(jì)效能的單獨(dú)臨床研究或者將上市前安全性研究的結(jié)床。如果上市前申請包含能夠表明所估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)增加（即，風(fēng)險(xiǎn)比）的雙側(cè)95置信區(qū)間的上限低于1.3險(xiǎn)益。本項(xiàng)薈萃分、結(jié)。4附件8：抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（Endt）服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫活，。用于支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)在20紀(jì)0的客觀緩解（bjctveReeeR）為依據(jù)批藥更或或。當(dāng)某種藥物用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)（edt）支持該藥物的上市申請。這些替代終點(diǎn)可能不像血壓或血清膽標(biāo),，如諾稱SFA）該5。本指導(dǎo)原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)本研瘤點(diǎn)。二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般慮物中的相關(guān)問題進(jìn)行了討論。本節(jié)中將討論的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(verllSurvival,)、基于（Disease－FreeSurvival,DFS、ORR、解(CompleteResponse,CR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(Timetorrn,TTP)、無進(jìn)展生存期el)物。較點(diǎn) 計(jì) 點(diǎn) 點(diǎn)OS

需究 廣為接受臨獲益盲法不是必須法的 易量可精量

可究易受交叉治療和后續(xù)治療的影響包亡隨究點(diǎn)

患者臨床益直接感受

行數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍楚析6終點(diǎn) 計(jì) 點(diǎn) 點(diǎn)具SORRCR括全部死亡病例，或TT展之前發(fā)生死亡病例被“刪失（-ed）

需隨究首究推薦進(jìn)行盲態(tài)審查可用單臂或隨機(jī)研究比較性研究中法推薦進(jìn)行盲態(tài)審查可用于單臂或究比較性研究中法推薦進(jìn)行盲態(tài)審查隨究首法推薦進(jìn)行盲態(tài)審查

與生存研相所需病例并所需隨短可價(jià)與生存研相，可較早且研究模價(jià)有效性歸于物，程可價(jià)持續(xù)完全解表明益與生存研相，可較早且研究模價(jià)與生存研相所需病例并所需隨短包括對穩(wěn)疾的測定不受交叉療后續(xù)治響通?；谟^定量評估

并非所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存期替代指標(biāo)非精確測量，存在評價(jià)偏倚，特別是在開放性研究中不義不量不是對藥物活性的綜合測量受組并非全部病例獲益的直接測量不是對藥物活性的綜合測量受組不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存替代指標(biāo)非精確測量，受試者的評價(jià)存在偏倚，特別是在開放中在不同研究中存在不同定義需頻繁進(jìn)行影像學(xué)和其他評估包括各治療組之間評估的時(shí)。7（）存期總生存期定義為從隨機(jī)化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的群(ITT)日腫是首。例如SS前治療組間除使用藥物治療不同外，其他因素的差異還包括病例的選擇、究以市。以。點(diǎn)括（S（R（TTP進(jìn))（TT收集和處理均基于間接的評價(jià)、計(jì)算或估算（如腫瘤的測量。關(guān)于無進(jìn)收附3。藥物臨床獲益評價(jià)中的不確定性和偏倚進(jìn)行評估。在不同的腫瘤試驗(yàn)中，8腫邊例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤，使用腫瘤測量方法獲得的緩解率可能是確作。如果主要研究終點(diǎn)是選擇基于腫瘤測量的終點(diǎn)指標(biāo)（如S或ORR，通常應(yīng)由對研究治療分配處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會驗(yàn)證附這由的第三方進(jìn)。A可監(jiān)見件1。被未發(fā)觀者倚尤是對基瘤量點(diǎn)標(biāo)價(jià)（其是S或S）可集。1病期無病生存期)通常定義為患者從隨機(jī)分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)療化S輔期S一個(gè)目前S癌生這9一決定險(xiǎn)-效。將S終療效大小和已經(jīng)證明的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的獲益。試驗(yàn)方案應(yīng)詳細(xì)說明S，可潛生倚。對的有定了果在各研究組中長期隨訪的頻率不一致或是因?yàn)樗幬锒拘远a(chǎn)生的非隨機(jī)脫落是S并另被。2生期疾（TTP）和無進(jìn)）,TTP定機(jī)分組展TTP不亡S義進(jìn)10。2.1TTP和S與TTP相比S為S包，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。在對TTP均被刪失（試驗(yàn)中的非隨機(jī)脫落。S可假設(shè)患者的死亡與腫瘤進(jìn)展有TTP可。.2FS點(diǎn)用S作為支持抗癌藥物審批終點(diǎn)S到S期受影認(rèn)S作為生存期的替代終點(diǎn)是比較困難的。通常沒有足夠的數(shù)據(jù)對生存期和S物的S床以險(xiǎn)效。.3FS題在（SP）分析S的方法學(xué)。同樣，在試驗(yàn)方案中仔細(xì)對腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義也不11括CIT的S驗(yàn)學(xué)患，（tnm一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師）進(jìn)行評價(jià)。FA和申請人應(yīng)在以下方面：●研；●；●在RF表上據(jù)；●統(tǒng)計(jì)分析（SP；●；●如（）件。.4FS析由于有數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，S的分析變得比較困難。試驗(yàn)方案中應(yīng)有充分性。方案應(yīng)詳細(xì)說明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數(shù)據(jù)，以及數(shù)性問題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結(jié)論，那么結(jié)果就是正確的。訪較少的組的S，從而導(dǎo)PFS的測。12隨數(shù)數(shù)評的末次影像學(xué)評價(jià)日期確定為截止日期。附件3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于S議束與SFDA論S數(shù)。3觀率客解率RR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低腫。中反過TTP或S析精價(jià)如采標(biāo)以確效如RECIT定沒有。4失間治療失敗時(shí)間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開始到的毒13性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)將F作。點(diǎn)的效則為改?；颊咦怨鹴RprdOute,RO）接自作者因（yf,L可以L來物有效。僅價(jià)（rlibiliy（ay界目的二數(shù)。14種。。1癥點(diǎn)eonfr不）偏到腫關(guān)。且腫治。時(shí)狀或。2題對失15析需在SP中詳。物(Bire)指異方物合床標(biāo)因檢。三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮新藥上市必須基于“充分且良好對照的研究”的有效性證據(jù)支持。評示于。（）試驗(yàn)可歸因于試驗(yàn)藥物，SFDA有時(shí)會接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解16率和緩解持續(xù)時(shí)間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，緩瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間-事件終點(diǎn)，如生存期PPF此用-事件終時(shí),照。究非劣效（Non-inferirity非值的新新藥效。。賴效括療與陽試重。17。計(jì)藥療二語申藥。請。18附1：腫瘤測量數(shù)據(jù)采集。CRF表和子錄前訪的灶病灶。腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識。這樣的標(biāo)識可區(qū)分同一解剖。要有一部。CRF表應(yīng)保證每次隨訪時(shí)對受試者所有靶病灶進(jìn)行評估，并且在基線和隨訪。CRF。當(dāng)病灶完全治愈時(shí)，應(yīng)標(biāo)記為“0。否則，病灶消失不能與缺失值區(qū)別。隨訪期檢查應(yīng)對在病灶的原發(fā)部位以及新發(fā)部位出現(xiàn)的新發(fā)病變進(jìn)在CRF子數(shù)。19附2：PFS分中考的問題研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)能詳細(xì)地體現(xiàn)無進(jìn)展生存期（S）的展情況時(shí)使偏倚最小化的方法，例如建立獨(dú)立終點(diǎn)評審委員會（independentendpointreviewcommittee，C。的舉。進(jìn)展日期定在S在S已。為：–e測。–如果在不同的時(shí)間進(jìn)行多次基于靶病灶測量值總和的評價(jià)，e可。將e存。失/退出之前沒有進(jìn)展記錄的患者。在這些患者中，刪失日期定義為有足20夠證據(jù)證明進(jìn)展情況的最終日期。一個(gè)可行的方法是采用最后評價(jià)的日期。也可以用多次影像學(xué)檢查來確定進(jìn)展。另一個(gè)可行的方法。充分的PFS評S刪確充。部分缺失腫瘤數(shù)據(jù)的分析。當(dāng)在充分腫瘤評價(jià)隨訪期間出現(xiàn)數(shù)據(jù)部。腫瘤數(shù)據(jù)完全缺失。訪一失方續(xù)S次一計(jì)的S和未的落發(fā)。無法測量疾病的進(jìn)展。如果可能，進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對每一個(gè)評價(jià)形態(tài)特21如CT復(fù)審委員會，核查無法測量而影像學(xué)掃描證實(shí)進(jìn)展的疾病，并經(jīng)過A常。可疑病灶。在分析期間，對于指定的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，應(yīng)對不明確的病灶。22附3：PFS表4定S分并性列3個(gè)表描了3：a.表A的表A：僅基于由獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會（C）核實(shí)的放射性評價(jià)。臨床。第。發(fā)。23表AS1（）況基腫評估

或日期 果機(jī)化 刪失的：影查病灶(準(zhǔn)訪實(shí)展

是的病)或測末檢期 展(積之和)展療療開始采用新的抗癌治療亡充分的評估過程中死亡一隨亡展

的日期 失的日期 失的日期 失的日期 失亡期 進(jìn)展亡期 進(jìn)展的日期 失表B中以隨這。24表BS2（）況基腫評估訪實(shí)展展療療開始采用新的抗癌治療亡充分的評估過程中死亡一隨死展

展日期 果機(jī)化 刪失訪期 展期 失期 失期 失期 失亡期 進(jìn)展亡期 進(jìn)展期