第三講消化系統(tǒng)的細(xì)胞保護(hù)

細(xì)胞保護(hù)概念的由來及其發(fā)展

18世紀(jì)法國哲學(xué)家若穆（ReneAntoineFerchaultdeReaumur）指出胃液能消化肉。為什么胃不能消化它自己？本文檔共47頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\10點46分①胃液中的氫離子濃度比血液高300~400萬倍。②胃液中含有強(qiáng)烈的分解蛋白質(zhì)的胃蛋白酶。說法：①胃黏膜屏障（由胃黏膜表面的上皮細(xì)胞和細(xì)胞間的緊密連接以及外面的黏液層所構(gòu)成），可阻止胃腔內(nèi)的鹽酸逆向地向黏膜內(nèi)彌散。②胃黏膜上皮細(xì)胞處在一個脫落和生長的動態(tài)平衡中，正常人的胃黏膜細(xì)胞以每分鐘50萬個的速度脫落，但很快產(chǎn)生新的細(xì)胞來補充，胃黏膜表面每3天可以重新改換一次。本文檔共47頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\10點46分細(xì)胞保護(hù)概念的提出：1975年美國密西根州Upjohn藥廠研究室的AndreRobert，利用該廠的產(chǎn)品前列腺素觀察到，由非固醇類抗炎藥（包括阿司匹林、消炎痛等）引起的實驗動物的腸損傷，可由分別注射數(shù)種前列腺素（prosta-glandin,PG）所阻止，且具有量效關(guān)系。

引起他注意的是：不影響胃酸分泌的PGF類，也能阻止消炎痛引起的胃糜爛；而且，完全阻止大鼠胃損傷的PGE2的劑量，可以小至0.5μg/kg，僅是其抗分泌劑量的1/100。Robert將這些結(jié)果展示給當(dāng)時正在他實驗室訪問的美國德克薩斯大學(xué)生理學(xué)家杰考森（EugeneDJacobson），Jacobson建議把這個現(xiàn)象稱作“細(xì)胞保護(hù)”（cytoprotection）。本文檔共47頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\10點46分

近年研究發(fā)現(xiàn)，胃黏膜上皮細(xì)胞不斷地合成和釋放的大量內(nèi)源性前列腺素具有強(qiáng)烈的細(xì)胞保護(hù)作用。腦腸肽（生長抑素、上皮生長因子、胰多肽等）一氧化氮（NO）熱休克蛋白本文檔共47頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（一）前列腺素的理化特性和代謝本文檔共47頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\10點46分本文檔共47頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（一）前列腺素的理化特性和代謝磷脂花生四烯酸

磷脂酶A

脂氧化酶

氫過氧花生四烯酸

血小板、肺和白細(xì)胞

環(huán)氧化酶

環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2）

內(nèi)過氧化物PGH2

PGE2、PGF2和PGD2

肺臟PG滅活

數(shù)分或數(shù)秒

皮質(zhì)類固醇抗炎藥阿司匹林、消炎痛等非類固醇抗炎藥

本文檔共47頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\10點46分本文檔共47頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\10點46分本文檔共47頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（二）前列腺素對胃腸黏膜的細(xì)胞保護(hù)

PG的防止胃潰瘍形成和加速潰瘍愈合的作用是由于它的抑制胃酸分泌特性。

但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：①產(chǎn)生對黏膜細(xì)胞保護(hù)的PG劑量，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于其抗分泌劑量，通常為抗分泌劑量的1％；②一些不具有抗胃分泌活性的PG，也具有細(xì)胞保護(hù)作用；③一些其他藥物如抗膽堿藥和H2受體阻斷劑，雖有抗胃分泌作用，但對胃并無細(xì)胞保護(hù)作用；④在堿性環(huán)境的小腸，PG對由消炎痛等非類固醇抗炎藥所引起的腸黏膜損傷同樣具有細(xì)胞保護(hù)作用。這些事實說明，PG的細(xì)胞保護(hù)作用是它的一個特有的獨特的活性。

本文檔共47頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（三）前列腺素對胰腺的細(xì)胞保護(hù)

近年來研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠以不含膽堿的乙硫氨酸（choline-deficientethionine-supplemented）飲食，造成實驗性胰腺炎，如在給予此種飲食前1h及其后4h給予PGE2，則可降低病鼠的死亡率。若用消炎痛阻斷內(nèi)源性PG的生物合成，可使其死亡率增加。說明PG對胰腺組織具有細(xì)胞保護(hù)作用。還有實驗發(fā)現(xiàn)，皮下注射四氧嘧啶，造成大鼠糖尿病模型。如在制備前15min由腹腔注射PGE2，則可使糖尿病發(fā)病率由對照的75％下降到12.5％；血漿葡萄糖濃度在3天后由對照的498mg/dl下降到142mg/dl。PGE2的這種緩解四氧嘧啶的細(xì)胞毒性作用具有一定的劑量依存關(guān)系。從胰島機(jī)能和結(jié)構(gòu)的觀察都表明，這種預(yù)防性注射PGE2的確能減輕由四氧嘧啶造成的急性胰島B細(xì)胞的損傷。本文檔共47頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（三）前列腺素對胰腺的細(xì)胞保護(hù)

為了分析其作用機(jī)制，還采用新生大鼠胰島細(xì)胞分離及體外單層細(xì)胞培養(yǎng)法，在細(xì)胞水平進(jìn)行了進(jìn)一步觀察。結(jié)果表明，PGE2的預(yù)防和減輕化學(xué)藥物對胰島B細(xì)胞損傷的作用，可能與其增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，維持受損細(xì)胞內(nèi)的cAMP／cGMP比值的穩(wěn)定，防止受損細(xì)胞內(nèi)Ca2+集聚，以及促進(jìn)胰島B細(xì)胞DNA的合成等作用機(jī)制有關(guān)。本文檔共47頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（四）前列腺素對肝臟的細(xì)胞保護(hù)作用

前列腺素對肝細(xì)胞的保護(hù)作用具有普遍性。首先，這種保護(hù)作用沒有種系差異，在人、狗、貓、大鼠及小鼠上均能觀察到前列腺素的肝細(xì)胞保護(hù)作用。其次，前列腺素的肝細(xì)胞保護(hù)效果與損傷的理化性質(zhì)無關(guān)，對四氯化碳、半乳糖胺、缺血—再灌注、缺氧、高溫及免疫反應(yīng)引起的損傷都有細(xì)胞保護(hù)作用。Stachura等比較詳細(xì)地研究了前列腺素的肝細(xì)胞保護(hù)作用。事先給大鼠皮下注射PGE2

（5μg/kg）能明顯地減輕由四氯化碳引起的肝細(xì)胞損傷，SGPT只升高對照組的1/6左右。Araki等在離體的貓肝的體外灌流的實驗中發(fā)現(xiàn)，在造成肝細(xì)胞缺氧150分鐘后，在灌流液中乳酸脫氫酶和組蛋白D2的含量明顯增加，肝臟巨噬細(xì)胞的吞噬能力顯著下降。但是向灌流液中加入PGE2后乳酸脫氫酶和蛋白酶D2的釋放量明顯減少，肝細(xì)胞的吞噬能力迅速回升。本文檔共47頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（四）前列腺素對肝臟的細(xì)胞保護(hù)作用

PGE的類似物米索前列醇（misoprostol）對缺血-再灌注引起的肝細(xì)胞損傷也有保護(hù)作用。當(dāng)造成大鼠肝臟缺血90分鐘后再灌注時，血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性明顯升高，肝細(xì)胞明顯壞死。但是在造成肝臟缺血和再灌注前各1分鐘用米索前列醇（25ng/kg）處理肝臟，則谷丙轉(zhuǎn)氨酶和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶分別只升高對照組的1/2和1/4，肝細(xì)胞的壞死范圍也明顯減小。Noshima曾報道，把大鼠肝臟放入Ross液和Sacks液中冷藏時，如果向保護(hù)液中加入PGI2的類似物OP-4183，使肝細(xì)胞的壞死速度明顯延緩,延長了肝臟在體外的保存。Dolugosz等報道，米索前列醇還能保護(hù)乙醇引起的肝細(xì)胞損傷。他們觀察到，給大鼠連續(xù)5周喂乙醇（其熱量占同期大鼠攝取的總熱量的36%），便發(fā)生肝的脂肪變性和線粒體功能的下降。但是，若事先用米索前列醇（80mg/kg）處理，則線粒體的呼吸功能得到明顯的改善，肝臟的脂肪變性明顯減輕。Kurebayashi和Houda發(fā)現(xiàn)前列腺素對補體介導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死也有保護(hù)作用。本文檔共47頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\10點46分一、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用（五）前列腺素細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制

1.強(qiáng)固胃黏液-碳酸氫鹽屏障

本文檔共47頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\10點46分

向胃局部或由胃腸道外給予外源性PGE2，可刺激大鼠、狗和人胃黏液和HCO3—分泌。PG的甲基衍生物如16,16-二甲基PGE、15-甲基PGE2等也有類似作用。說明PG是加強(qiáng)胃黏液HCO3—屏障的有效刺激物。酒精、膽鹽和非類固醇抗炎藥（如阿司匹林）均可抑制胃黏液和HCO3—的分泌，使胃壁結(jié)合黏液層的厚度及胃液中糖蛋白的含量降低、標(biāo)記的單糖或氨基酸摻入黏液的糖蛋白的過程減慢。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）和乙酰唑胺（acetazolamide）是胃黏液和HCO3—分泌的抑制劑，如預(yù)先給予可部分地阻斷PGE2的細(xì)胞保護(hù)作用。曾有人報道，20％酒精和5mmol/L牛磺膽酸作為弱刺激提前灌胃，僅引起胃黏膜結(jié)合黏液分泌。用胃蛋白酶150U溶于生理濃度鹽酸中作為弱刺激，可引起胃壁結(jié)合黏液分泌明顯增加，并呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系。本文檔共47頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\10點46分2.防止胃黏膜屏障的破壞

胃黏膜上皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間形成的緊密連接以及其外面的黏液層構(gòu)成所謂的“胃黏膜屏障”，它具有防止H+由胃腔反流入黏膜本身以及防止Na+從黏膜內(nèi)迅速向胃腔彌散的特性。PG胃黏膜屏障阿司匹林、無水乙醇和?；悄懰狃つB透性增強(qiáng)，H+反流增加，黏膜動作電位降低，黏膜和胃腔間的電化學(xué)梯度遭到破壞黏膜細(xì)胞水腫和壞死本文檔共47頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\10點46分3.促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞更新

胃黏膜上皮細(xì)胞的迅速更新是維持胃黏膜上皮完整性和產(chǎn)生黏液及HCO3—所必需。在生理狀態(tài)下，黏膜上皮細(xì)胞的損耗和更新處于動態(tài)平衡，任何增加黏膜上皮細(xì)胞損耗和降低其更新的因素，均可導(dǎo)致胃黏膜損傷，而具有抑制上皮細(xì)胞損耗和刺激黏膜細(xì)胞更新的因素，則對胃黏膜具有保護(hù)作用。無水乙醇、鹽酸和阿司匹林可引起胃黏膜上皮細(xì)胞大量損耗，更新率減慢；如預(yù)先給予PGE2，則可防止上述損傷性物質(zhì)對胃黏膜細(xì)胞更新率的抑制作用。Konturek等觀察到，在口服酸性阿司匹林所致的大鼠胃黏膜損傷，黏膜組織DNA合成也明顯受到抑制，若預(yù)先由皮下或其他途徑給予PGE2或PGI2，可防止黏膜DNA合成的抑制和潰瘍的形成。提示PG的促進(jìn)胃黏膜組織大分子化合物的合成在其細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制中起著一定的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，上皮生長因子對應(yīng)激和酸性阿司匹林所致胃黏膜損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制是由于上皮生長因子促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的更新。

本文檔共47頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\10點46分4.改善黏膜血流量

當(dāng)胃黏膜與各種致壞死物質(zhì)（無水乙醇、阿司匹林、牛磺膽酸等）接觸時，可伴有胃黏膜血流的代償性增加；若減少胃黏膜血流量，則使黏膜損傷明顯加重，說明黏膜血流量在胃黏膜細(xì)胞保護(hù)中起著重要作用。本文檔共47頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\10點46分4.改善黏膜血流量

胃黏膜血流量增加可通過下列兩條途徑起到保護(hù)黏膜的作用：①維持組織細(xì)胞適當(dāng)?shù)难豕┙o，保證細(xì)胞內(nèi)有氧代謝（尤其是能量代謝）的順利進(jìn)行。②幫助清除和緩沖進(jìn)入黏膜內(nèi)的H+。

有研究表明，PGE和PGI具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張全身血管（特別是內(nèi)臟血管）和增加微循環(huán)血流量的作用。給予外源性PGE2和PGI2可顯著增加胃黏膜血流量；而用消炎痛阻斷PG的生物合成，則可引起胃黏膜血流量明顯減少。本文檔共47頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\10點46分5.刺激細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運過程和激活腺苷酸環(huán)化酶

正常時，H+從胃黏膜分泌至胃腔，是一種逆離子濃度差和電位差的主動轉(zhuǎn)運過程，依賴于細(xì)胞內(nèi)的能量和鈉泵的作用；Shanbour等觀察到，損傷性物質(zhì)首先抑制胃黏膜的主動轉(zhuǎn)運過程，而黏膜滲透性增高發(fā)生在后；無水乙醇、牛磺膽酸和阿司匹林均可抑制胃黏膜對H+、Na+的主動轉(zhuǎn)運過程，但對離子的被動轉(zhuǎn)運則無影響。有這樣的報道，在離體培養(yǎng)的青蛙胃黏膜，當(dāng)在孵育液里加入消炎痛時，可見到黏膜的主動轉(zhuǎn)運過程明顯受到抑制。PG除可刺激這一主動轉(zhuǎn)運過程外，還可阻斷消炎痛的抑制作用。

本文檔共47頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\10點46分5.刺激細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運過程和激活腺苷酸環(huán)化酶

本文檔共47頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\10點46分5.刺激細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運過程和激活腺苷酸環(huán)化酶

Simon等觀察到，把人胃黏膜勻漿與各種非類固醇抗炎藥（如消炎痛、阿司匹林等）一起孵育，可明顯抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，但如同時加入PGE2、PGI2、15,15-二甲基PGE2或16,16-二甲基PGE2，則可激活cAMP酶系，使培養(yǎng)液中cAMP含量升高。提示PG能激活靶細(xì)胞的腺苷酸環(huán)化酶，使組織內(nèi)cAMP上升，再由后者刺激鈉泵的功能，從而起到對胃黏膜的細(xì)胞保護(hù)作用。

本文檔共47頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\10點46分6.穩(wěn)定溶酶體膜及維持黏膜巰基化合物含量

溶酶體內(nèi)含有多種蛋白水解酶，若釋放入胞漿內(nèi)可引起細(xì)胞自身溶解，在胃黏膜損傷的發(fā)生機(jī)制中起一定的作用。研究表明，由5-HT誘發(fā)的大鼠胃黏膜損傷，其發(fā)生機(jī)制之一是由于組織溶酶體的破壞和蛋白水解酶的釋放所致。預(yù)先給予PGE2可通過穩(wěn)定溶酶體膜，防止蛋白水解酶釋放，對5-HT所致胃黏膜損傷產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用。本文檔共47頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\10點46分6.穩(wěn)定溶酶體膜及維持黏膜巰基化合物含量

在無水乙醇所致胃黏膜損傷，黏膜組織非蛋白巰基化合物含量明顯減少。預(yù)先給予PGF2β或含巰基化合物（如半胱胺）對該損傷具有保護(hù)作用。阻斷內(nèi)源性含巰基化合物的生成可使損傷加重。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，阻斷內(nèi)源性巰基化合物生成還可抑制PGF2β的細(xì)胞保護(hù)作用，提示PG的細(xì)胞保護(hù)作用可能是由內(nèi)源性巰基化合物所介導(dǎo)的。Miller等報道，用8％酒精作為弱刺激或用PGE2在狗的小胃灌流，均可引起胃黏膜組織非蛋白巰基化合物含量明顯升高；而用40％酒精灌流則可降低組織中的非蛋白巰基化合物含量。本文檔共47頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\10點46分7.刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌

在胃液和胃黏膜表面之間含有一定量的表面活性磷脂，它們在胃黏膜上皮細(xì)胞（尤其在泌酸區(qū)）構(gòu)成一疏水層，可防止致壞死物質(zhì)直接與胃黏膜上皮細(xì)胞接觸，是胃黏膜的抗損傷因素之一。研究表明，提前30min給大鼠灌入表面活性磷脂（與在肺的濃度相類似）1ml，能明顯減輕由0.6N鹽酸所致胃黏膜壞死和出血。這種保護(hù)作用與胃內(nèi)pH值和胃內(nèi)內(nèi)容物容量的變化無關(guān)。還發(fā)現(xiàn)，給予消炎痛并不能阻斷表面活性磷脂的保護(hù)作用，提示其與內(nèi)源性PG無關(guān)。Lichtenberger等則發(fā)現(xiàn)，口服給予外源性16,16-二甲基PGE2，可明顯增加胃黏膜表面活性磷脂的含量，為對照組的2-6倍。表明PG細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制可能部分是由于其刺激胃黏膜分泌表面活性磷脂的結(jié)果。

本文檔共47頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\10點46分8.減慢胃動力

實驗證明，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和乙醇引起的胃環(huán)形肌強(qiáng)烈收縮可導(dǎo)致黏膜皺襞區(qū)損傷，當(dāng)減慢胃動力后，損傷程度減輕。PG能抑制胃的強(qiáng)烈收縮，可達(dá)到減輕胃黏膜損傷的目的。

本文檔共47頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\10點46分二、腦腸肽的細(xì)胞保護(hù)作用

腦腸肽是指那些既存在于胃腸道也存在于腦中的肽類物質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽種類較多，主要有神經(jīng)降壓素（Neurotensin）、蛙皮素、降鈣素、胰高血糖素、生長抑素、上皮生長因子等。研究表明，腦腸肽對消化器官也有細(xì)胞保護(hù)作用。

本文檔共47頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\10點46分二、腦腸肽的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）腦腸肽對胃腸道的細(xì)胞保護(hù)

Nemeroff等觀察到，向大鼠的小腦延髓池內(nèi)注射小劑量的神經(jīng)降壓素（neurotensin），可使大鼠因寒冷加束縛引起的應(yīng)激性胃潰瘍發(fā)病率降低，這一作用可被事先注射消炎痛所阻斷，說明神經(jīng)降壓素的保護(hù)作用是通過PG實現(xiàn)的。向大鼠側(cè)腦室注射小劑量蛙皮素（bombesin）也可明顯地對抗由寒冷加束縛引起的出血性胃損傷。蛙皮素這一中樞作用比靜脈注射強(qiáng)250倍。實驗觀察到，向大鼠側(cè)腦室注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃黏膜潰瘍，這一作用可能是通過抑制迷走神經(jīng)的作用而實現(xiàn)的。

本文檔共47頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\10點46分二、腦腸肽的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）腦腸肽對胃腸道的細(xì)胞保護(hù)

降鈣素（calcitonin）的腦室內(nèi)注射也能阻止大鼠應(yīng)激性胃損傷的產(chǎn)生。它所產(chǎn)生的抑制胃酸分泌作用比胃腸外注射強(qiáng)1000倍。降鈣素基因相關(guān)肽（CCRP）是一種廣泛存在于胃腸道的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維中的調(diào)節(jié)肽，在胃和十二指腸尤為豐富，它對狗和大鼠的胃分泌有很強(qiáng)的抑制作用。實驗發(fā)現(xiàn)，CCRP可明顯地減輕胃黏膜由于出血性休克再灌注引起的損傷。

本文檔共47頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\10點46分二、腦腸肽的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）腦腸肽對胃腸道的細(xì)胞保護(hù)

胰高血糖素（glucagon）可使志愿受試者服用阿司匹林所產(chǎn)生的胃表面上皮損傷顯著降低。

Szabo等報道，給大鼠注射生長抑素可防止由應(yīng)激或無水乙醇等所引起的胃黏膜損傷，這一作用可被巰基耗竭劑所消除。研究中觀察到，在生長抑素抗損傷的同時，還部分地防止了胃黏膜內(nèi)谷胱甘肽還原酶活性的降低及脂質(zhì)過氧化分解產(chǎn)物水平的升高，提示生長抑素可能通過谷胱甘肽還原酶活性以維持黏膜內(nèi)非蛋白結(jié)合巰基含量，從而防止脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，以實現(xiàn)其細(xì)胞保護(hù)作用。本文檔共47頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\10點46分（二）腦腸肽對胰腺的細(xì)胞保護(hù)

生長抑素對實驗性以及臨床急性胰腺炎均有良好的療效，只要給予生長抑素的時間合適，不僅對狗的急性胰腺炎有治療作用，也有預(yù)防作用。牛胰多肽對大鼠的實驗性急性出血性胰腺炎也有極明顯的保護(hù)作用，它可使病鼠的死亡率明顯降低，存活時間大大延長，血清淀粉酶濃度顯著降低，減輕胰腺炎的病變程度。胰多肽除可通過抑制胰蛋白酶分泌和改善胰腺血流量等機(jī)制減輕胰損傷外，細(xì)胞及分子水平的分析表明，胰多肽還能降低損傷因子引起的細(xì)胞膜流動性的增加和穩(wěn)定膜的磷脂組分值。同時，胰多肽還能使磷脂酶A2破壞細(xì)胞懸浮液中半數(shù)細(xì)胞的濃度提高1.6倍，也就是說，胰多肽能提高細(xì)胞抗磷脂酶A2致?lián)p傷的能力。胰多肽是存在于胰腺中的活性肽之一，它能加強(qiáng)胰腺抗損傷能力，可能是抑制胰腺炎發(fā)生的一個天然防御因子。本文檔共47頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\10點46分（二）腦腸肽對胰腺的細(xì)胞保護(hù)

腦腸肽對胰島B細(xì)胞也有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射生長抑素，可減輕由鏈佐霉素（streptozotocin）引起的大鼠和小鼠的實驗性高血糖。將生長抑素加入離體單層培養(yǎng)的胰島細(xì)胞中，也可減輕鏈佐霉素的損傷作用。用半胱胺耗竭或用生長抑素抗血清來中和內(nèi)源性的生長抑素，都可使鏈佐霉素所致的損傷加重，提示生長抑素是胰島B細(xì)胞的天然保護(hù)因子，有潛在的抗損傷作用。電鏡下細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變與整體實驗觀察到的現(xiàn)象一致。本文檔共47頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\10點46分（三）腦腸肽對肝臟的細(xì)胞保護(hù)作用

有報道外源性上皮生長因子（EGF）可使半乳糖胺引起的肝衰竭大鼠死亡率降低，肝功能血清學(xué)指標(biāo)及形態(tài)學(xué)變化改善，摘除大鼠頜下腺以減少內(nèi)源性EGF則引起肝損傷加重、死亡率增加。在離體原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞，提前1小時向培養(yǎng)液中加入EGF可減輕醋氨酚引起的

GPT和GOT漏出，并呈明顯的量效關(guān)系，表明EGF對肝有直接的保護(hù)作用。機(jī)制分析表明，EGF可增加正常肝細(xì)胞還原型谷胱甘肽（GSH）含量，同時可在一定程度上逆轉(zhuǎn)醋氨酚引起的GSH含量降低。由于GSH在解毒方面具有重要作用，因此，EGF增強(qiáng)GSH含量的作用可能是其保護(hù)機(jī)制之一。李繼堯等在小鼠在體肝臟和離體培養(yǎng)的肝細(xì)胞上還觀察到，皮下注射神經(jīng)降壓素能抑制醋氨酚引起的SGPT和SGOT的升高，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)谷胱甘肽合成、加強(qiáng)清除自由基功能及減少Ca2+內(nèi)流，緩解胞質(zhì)Ca2+超載有關(guān)。

本文檔共47頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\10點46分三、一氧化氮（NO）的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）NO對胃腸道的作用

1.調(diào)節(jié)胃酸分泌

NO對基礎(chǔ)胃酸分泌無明顯作用，而對刺激性胃酸分泌具有調(diào)節(jié)作用。鼠腦室內(nèi)注入或靜脈注入大腸桿菌內(nèi)毒素能消除機(jī)械性胃擴(kuò)張所致的酸分泌效應(yīng)，NO合酶抑制劑L-NAME能減弱腦室內(nèi)注入內(nèi)毒素對胃擴(kuò)張致酸分泌效應(yīng)的抑制作用，NO前體左旋精氨酸（L-Arg）能阻斷L-NAME的效應(yīng)，這表明腦組織對內(nèi)毒素的急性反應(yīng)涉及到NO合成。NO在神經(jīng)反射通路中作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，抑制了胃擴(kuò)張所致的胃酸分泌。進(jìn)一步研究表明，應(yīng)激時胃酸分泌的抑制是中樞系統(tǒng)內(nèi)NO介導(dǎo)的一種保護(hù)性反射，尤其存在于迷走神經(jīng)背側(cè)運動核。胃損傷后的酸分泌變化也涉及到NO。本文檔共47頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\10點46分三、一氧化氮（NO）的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）NO對胃腸道的作用

2.參與PGE2對壁細(xì)胞的保護(hù)作用

NO對壁細(xì)胞功能的保護(hù)有利于胃酸分泌的調(diào)節(jié)。適量Cl-的存在是HCO3-與其它離子交換的前提，在壁細(xì)胞pH值穩(wěn)定的調(diào)節(jié)作用中有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)PGE2能驅(qū)動Ca2+依賴的NO/cGMP通路，導(dǎo)致壁細(xì)胞基底膜上Cl-通道開放，因而，壁細(xì)胞的Cl-通道是NO/cGMP通路發(fā)揮保護(hù)作用的靶目標(biāo)。NO參與PGE2對壁細(xì)胞的保護(hù)作用。本文檔共47頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\10點46分三、一氧化氮（NO）的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）NO對胃腸道的作用

3.調(diào)節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌

NO供體及8Br-cGMP能促使胃蛋白酶（原）的分泌，這提示Ca2+中介的因素通過引起IP3釋放、Ca2+流動、NO產(chǎn)生及cGMP累積來促使胃主細(xì)胞釋放胃蛋白酶原。本文檔共47頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\10點46分三、一氧化氮（NO）的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）NO對胃腸道的作用

4.調(diào)節(jié)黏液分泌

胃黏液細(xì)胞富含eNOS，表明NO可能調(diào)節(jié)黏液細(xì)胞的功能。大鼠胃腔內(nèi)滴注二硝酸異梨糖醇（Isosorbidedinitrate,ISDN）能劑量依賴性刺激黏液分泌，使胃腔表面黏液凝膠層厚度增加，氧合血紅蛋白能阻斷此作用，顯著增加細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，cGMP磷脂酶抑制劑M&L22948同樣能刺激黏液分泌，提示NO通過cGMP介導(dǎo)了胃黏液的釋放。

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（一）NO對胃腸道的作用

5.調(diào)節(jié)HCO3—分泌

胃腸上皮細(xì)胞分泌的HCO3—是胃腸黏膜防御因子之一，PGs及其衍生物通過增加HCO3—和黏膜血流而保護(hù)胃腸黏膜免遭酸損害，NO能與PGs一起共同調(diào)控胃腸黏膜的HCO3—分泌。本文檔共47頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\10點46分三、一氧化氮（NO）的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）NO對胃腸道的作用

環(huán)氧化酶（Cyclo-oxygenase,COX）是PGs、TXA2、PGI2生物合成的限速酶。NOS、COX在酶水平上存在相互作用，因為COX酶活性中心存在鐵-血紅素復(fù)合體，COX可能是NO的靶目標(biāo)。LPS誘導(dǎo)鼠組織iNOS表達(dá)，致NO代謝產(chǎn)物亞硝酸鹽增加，且顯著增加花生四烯酸代謝而致血漿、尿中PGs明顯升高。6.調(diào)節(jié)前列腺素的合成

本文檔共47頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\10點46分三、一氧化氮（NO）的細(xì)胞保護(hù)作用

（一）NO對胃腸道的作用

1.調(diào)節(jié)胃酸分泌

2.參與PGE2對壁細(xì)胞的保護(hù)作用

3.調(diào)節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌

4.調(diào)節(jié)黏液分泌

5.調(diào)節(jié)HCO3—分泌

6.調(diào)節(jié)前列腺素的合成

本文檔共47頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\10點46分（二）NO與肝細(xì)胞保護(hù)

體內(nèi)及體外試驗表明，NO在肝細(xì)胞凋亡中起重要作用。攜帶有含NO的藥物在肝臟代謝后，釋放出NO使肝臟局部達(dá)到高濃度的NO，結(jié)果這種方法能有效地保護(hù)肝細(xì)胞免受TNFα及放線菌素D所誘導(dǎo)的凋亡，而幾乎不影響體循環(huán)血流動力學(xué)。最近，還有學(xué)者利用攜帶有NO合成酶基因的腺病毒處理體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞，以便使肝細(xì)胞內(nèi)NO合成酶表達(dá)增加，以致NO的合成增加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞能較好地抵抗TNFα與放線菌素D對其誘導(dǎo)的凋亡活動。本文檔共47頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\10點46分四、熱休克蛋白的細(xì)胞保護(hù)作用

用離體原代培養(yǎng)的豚鼠胃黏膜細(xì)胞給予43℃熱應(yīng)激1h，細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白70kD（HSP70）合成明顯增加，HSP70編碼基因轉(zhuǎn)錄顯著加速，同時細(xì)胞對隨后給予的無水酒精的抵抗耐受力明顯加強(qiáng)，提示HSP70可能是一種由胃黏膜細(xì)胞產(chǎn)生的