第三講緩釋控釋制劑演示文稿

第三講緩釋控釋制劑演示文稿本文檔共61頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分（優(yōu)選）第三講緩釋控釋制劑本文檔共61頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分第一節(jié)概述

一發(fā)展歷程二概念三特點(diǎn)四適應(yīng)性（對(duì)藥物的要求）五類型本文檔共61頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分一緩控釋制劑的發(fā)展歷程蠟丸被認(rèn)為是最早的緩釋制劑國外緩控釋制劑研究始于1965年,70年代被醫(yī)藥界認(rèn)可,發(fā)展日益迅速,目前國外已有數(shù)百種緩控釋制劑上市.我國從80年代開始研制緩控釋制劑,目前投產(chǎn)的緩控釋制劑已有數(shù)十種.正在研制的有上百種.本文檔共61頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分二概念緩釋制劑又叫長(zhǎng)效制劑或延效制劑，緩釋制劑的英文名通常是sustainde-releasepreparations,控釋制劑的英文名通常是controlled-releasepreparations.

緩釋制劑

廣義的概念顧名思義就是釋藥緩慢的制劑。藥典上的概念指的是口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢的非恒速釋放，也就是說藥物的釋放是一級(jí)過程，且與相應(yīng)的普通制劑相比，每24小時(shí)用藥次數(shù)從3～4次減少至1～2次的制劑。所以用藥次數(shù)減少，給藥時(shí)間間隔延長(zhǎng)。

本文檔共61頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分控釋制劑廣義的概念顧名思義就是凡是藥物以受控的形式釋放的制劑。藥典上的概念指的是口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求藥物緩慢的恒速或接近恒速釋放，也就是說藥物是以零級(jí)或假零級(jí)過程釋放。且與相應(yīng)的普通制劑相比，每24小時(shí)用藥次數(shù)從3～4次減少至1～2次的制劑。所以用藥次數(shù)減少，給藥時(shí)間間隔延長(zhǎng)。本文檔共61頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分三特點(diǎn)1

起效快，維時(shí)長(zhǎng)。2藥物是選擇性分布。3治療后，消除快。4不存在峰谷現(xiàn)象，血藥濃度平穩(wěn)，有利于降低藥物的毒副作用。特別對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物制成緩控釋制劑后，能保證藥物的安全性和有效性。本文檔共61頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分5還克服了給藥次數(shù)多的特點(diǎn)，從而使用方便。尤其對(duì)需要長(zhǎng)期服藥的慢性患者來說，省去了多次服藥的麻煩和痛苦，這樣大大提高了病人服藥的順從性。6可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。本文檔共61頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分四適應(yīng)性（對(duì)藥物的要求）1生物半衰期很短的藥物（t1/2<1h或2h)和生物半衰期很長(zhǎng)的藥物（t1/2>12h或24h)不必制成緩、控釋制劑。另外，對(duì)于半衰期很短，但在體內(nèi)有效期很長(zhǎng)的藥物，也不必制成緩釋制劑。一般半衰期在2-8小時(shí)的藥物最適宜制成緩、控釋制劑。本文檔共61頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分2

一次劑量很大的藥物（>1g),不能制成緩、控釋制劑。3

藥效特別強(qiáng)的藥物，也不適于制成緩、控釋制劑。4溶解度小、吸收又無規(guī)律，且吸收差、吸收太復(fù)雜的藥物也不便制成緩、控釋制劑。本文檔共61頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分5

不能在小腸下端有效吸收的藥物不適于制成緩釋制劑。6

只在特定部位吸收的藥物，如維生素B2也不適于制成緩釋制劑。一般在整個(gè)消化道都有吸收的藥物適合制成緩釋制劑。本文檔共61頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分五類型1骨架型緩、控釋制劑。以凝膠、蠟質(zhì)及不溶性材料形成難溶性骨架，通過調(diào)節(jié)骨架溝槽的大小、多少控制藥物釋放。如茶堿骨架片。2膜控型緩、控釋制劑。用胃腸道中不溶解或部分溶解的聚合物為衣材,加入少量致孔劑控制膜中藥物釋放.如康泰克膠囊、異煙肼恒釋片等。本文檔共61頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分3滲透泵型控釋制劑。以水不溶性聚合物作半透膜殼,利用滲透壓原理控制藥物釋放。如茶堿滲透泵片4植入型緩、控釋制劑。5宮內(nèi)給藥裝置和陰道環(huán)。6透皮給藥系統(tǒng)。7脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式試藥系統(tǒng)。本文檔共61頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分第二節(jié)緩、控釋制劑釋藥原理和方法一溶出原理二擴(kuò)散原理三滲透壓原理四溶蝕、擴(kuò)散與溶出結(jié)合作用五離子交換作用本文檔共61頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分一溶出原理

理論依據(jù)是Noyes-Whitney溶出速度方程:dc/dt=ksCs.1制成溶解度小的鹽或酯2與高分子化合物生成難溶性鹽3控制粒子大小4將藥物包藏于溶蝕性骨架中5將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中本文檔共61頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分二擴(kuò)散原理理論基礎(chǔ)是Fick’s第一擴(kuò)散公式：dM/dt=ADKC/L.1包衣：包衣膜大多數(shù)是含有數(shù)種組分的混和物，基本組成為：包衣成膜材料，著色劑，抗粘劑，避光劑、增塑劑，溶劑，致孔劑。包衣材料有兩大類：（1）腸溶材料：如CAP、蟲膠、丙烯酸樹脂（EUDRAGIT）（2）阻滯劑：如石蠟、高級(jí)脂肪酸、醇、硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽。本文檔共61頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分2制成微囊3制成不溶性骨架片劑4增加黏度以減小擴(kuò)散速度5制成植入劑6制成藥樹脂7制成乳劑或混懸劑本文檔共61頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片和滲透植入劑，它們均能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物。第一個(gè)滲透泵片是美國Alza公司開發(fā)研制的，并于1970年上市，這類制劑的商品名為OROS。滲透泵片在體內(nèi)最大的特點(diǎn)之一是在體內(nèi)能均勻恒速地釋放藥物，除此之外，其釋藥速率也不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、PH、胃排空時(shí)間等的影響，滲透泵型控釋片是迄今為止最為理想的一種口服控釋制劑。三滲透壓原理本文檔共61頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分1控釋制劑的組成（1）藥物貯庫（2）控釋膜（3）能源（4）傳遞孔道2滲透泵型口服控釋制劑的類型和控釋原理及剖面圖單室雙室3組成滲透泵片的材料4影響滲透泵片釋藥的因素5舉例本文檔共61頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分口服滲透泵型控釋制劑的剖面圖釋藥小孔半滲透膜含藥片心本文檔共61頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分組成滲透泵片的材料1、藥物2、半透膜材料為無活性的、在胃腸液中不溶解的成膜聚合物。具有選擇性，只允許水分通過，不讓藥物或離子透過。常用的半透膜包衣材料有醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。本文檔共61頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分3、滲透壓活性物質(zhì)滲透壓活性物質(zhì)也叫滲透壓促進(jìn)劑，起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其用量的多少往往關(guān)系到零級(jí)釋放時(shí)間的長(zhǎng)短。常用的滲透壓活性物質(zhì)有乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、氯化鈉、山梨醇、甘露醇等。本文檔共61頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分組成滲透泵片的材料4、助滲劑也稱為促滲透聚合物。能吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物推出釋藥小孔，故又稱促進(jìn)劑。常用的助滲劑有分子量在1萬~36萬的PVP、甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物等。5、其它組成藥室中除上述成分外，還可加入助懸劑如阿拉伯膠、瓊脂明膠等；黏合劑如PVP；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；潤(rùn)濕劑如脂肪季銨鹽等。

本文檔共61頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分影響滲透泵片釋藥的因素

為使?jié)B透泵片獲得理想的釋藥速率，可控制下述幾個(gè)關(guān)鍵因素：1、膜內(nèi)外的滲透壓差滲透泵片釋藥的驅(qū)動(dòng)力就是依靠包衣膜內(nèi)外的滲透壓差。滲透泵片藥室內(nèi)的滲透壓至少要比膜外胃腸液滲透壓大4倍才能保證釋藥的均勻恒定。為了使藥室內(nèi)產(chǎn)生足夠大的滲透壓，各種藥物的滲透泵片都要加滲透活性物質(zhì)。所以片芯處方組成是維持滲透壓差的關(guān)鍵。本文檔共61頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分2、包衣膜對(duì)水的滲透性不同材料構(gòu)成的包衣膜，對(duì)水有不同的滲透性，膜滲透性越大，水進(jìn)入藥室的速度也越快，系統(tǒng)釋藥也就越快。滲透泵的半滲透膜必須對(duì)水有一定的滲透性才能保證滲透泵的吸水速度足夠高而獲得一直有用的藥物釋放速率。為此常在包衣膜中加增塑劑和水溶性添加劑以及包不同滲透性的多層膜來增加膜的滲透性。本文檔共61頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分影響滲透泵片釋藥的因素3、釋藥孔的大小滲透泵控釋片每片上至少應(yīng)有一個(gè)釋藥孔，可以通過機(jī)械打孔，也可以通過激光打孔或膜致孔的方法形成。釋藥小孔一般為圓形的，也可以是方形的、三角形的或不規(guī)則形的。釋藥小孔的大小可以從幾十微米到幾百微米不等，有些可能更大，應(yīng)視具體情況而定。為了使藥物能從釋藥小孔中釋放出來并維持恒定的零級(jí)釋藥速率，釋藥孔不能太大也不能太小。太大釋藥太快，若太小小于流體靜壓力，藥物就不能釋放出來，更談不上維持恒定的零級(jí)釋藥速率。本文檔共61頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分4、包衣膜的厚度包衣膜的厚度應(yīng)適中，膜過薄則牢度不夠，一旦破裂，藥物迅速傾瀉而出，有可能引起藥物過量的危險(xiǎn)；膜過厚則難以將釋藥速率調(diào)整到產(chǎn)生持續(xù)有效的血藥濃度的釋藥水平。本文檔共61頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分舉例一維拉帕米滲透泵片維拉帕米滲透泵片為一種單室滲透泵片，每日僅需服藥1~2次。維拉帕米為白色結(jié)晶性粉末，溶于水、乙醇。為鈣通道阻滯劑，用于治療心律失常和心絞痛。該藥普通劑型一般為口服片劑，服后迅速吸收分布在組織中并達(dá)高濃度，隨后，其濃度快速下降，每日須服用3~4次，生物利用度欠規(guī)則，且常導(dǎo)致副作用。本文檔共61頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分例二KCl控釋片例三氨茶堿控釋片本文檔共61頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分四溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合作用五離子交換作用本文檔共61頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分第三節(jié)緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)一設(shè)計(jì)緩控釋制劑需要考慮的問題（影響因素）（一）藥物的理化因素1藥物的水溶性2劑量大小3藥物穩(wěn)定性4藥物分配系數(shù)本文檔共61頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分（二）生物因素1生物半衰期2吸收情況3代謝（三）生理學(xué)因素（四）藥理學(xué)因素（五）食物的影響本文檔共61頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分二緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)（一）藥物的選擇（二）設(shè)計(jì)要求：有兩項(xiàng)指標(biāo)1生物利用度2峰濃度與谷濃度之比（三）緩、控釋制劑的劑量計(jì)算（四）緩、控釋制劑的輔料本文檔共61頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分（三）緩、控釋制劑的劑量計(jì)算關(guān)于緩、控釋制劑的劑量計(jì)算，有兩種方法：1、根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的方法計(jì)算：例如某藥制成普通制劑時(shí)，每日服2次，每次20mg，若改為緩、控釋制劑的話，則每日服1次，每次要服40mg。2、根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算：本文檔共61頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分（四）緩釋、控釋制劑的輔料

緩控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑（retardants）控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。本文檔共61頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分1、骨架型阻滯材料有三類：①溶蝕型骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。通過延緩水溶性藥物的溶解、釋放過程起到緩釋作用。②親水性凝膠骨架材料：有MC,CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、殼聚糖等。③不溶性骨架材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。本文檔共61頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分2、包衣膜阻滯材料有兩類：①不溶性高分子材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。②腸溶性高分子材料：有CAP、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)等。本文檔共61頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分3、增粘劑增粘劑是一類水溶性高分子材料，它是通過增加粘度減慢擴(kuò)散速度來延緩吸收的，主要用于液體藥劑。常用的增粘劑有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。本文檔共61頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分第四節(jié)藥物體外釋放評(píng)價(jià)、藥物體內(nèi)釋放評(píng)價(jià)與體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性本文檔共61頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分體外釋放度試驗(yàn)一、釋放度試驗(yàn)方法1、轉(zhuǎn)籃法（第一法）2、漿法（第二法）3、轉(zhuǎn)瓶法（theroatingbottlemethod):此法是將六只圓筒狀瓶固定在可旋轉(zhuǎn)的支架上，瓶子浸在（37±0.5)℃的水浴中，筒狀瓶?jī)?nèi)徑25mm、長(zhǎng)100mm，瓶口用聚丙烯塞，適用于小丸類型的制劑。本文檔共61頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分二、釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)1、溶出介質(zhì)及PH值：常用人工胃液、人工腸液，0.1mol/L鹽酸，PH6.8的磷酸鹽緩沖液或PH4～8的緩沖液。個(gè)別難溶性的藥物可加入少量十二烷基硫酸鈉（0.5％以下）、異丙醇、乙醇（濃度10％以下，不得超過30％）最好不用醇類的溶出介質(zhì)。溶出介質(zhì)的量一般要求不少于形成藥物飽和溶液的量的三倍，并脫氣。圖16－17、16－18是BE廠與BO廠葡萄糖酸奎尼丁釋放試驗(yàn)的三維圖（即時(shí)間、PH與釋放量）本文檔共61頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分2、取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)

緩控釋制劑的釋放度至少測(cè)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)通常是1小時(shí)到2小時(shí)，個(gè)別有3小時(shí)的，釋放量控制在15％～40％。這個(gè)時(shí)間點(diǎn)主要考察制劑有無突釋效應(yīng)。第二個(gè)時(shí)間點(diǎn)為4～6小時(shí)，第三個(gè)時(shí)間點(diǎn)為7～10小時(shí)，，有些取12小時(shí)，釋放量要求70％以上，此點(diǎn)說明釋藥基本完全。本文檔共61頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分三、藥物釋放曲線的擬合本文檔共61頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分本文檔共61頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分（3）直線與x軸的交點(diǎn)在t尺上的讀數(shù)即為td，td即釋放63％的時(shí)間。（4）F（t）尺50％的連線與直線的交點(diǎn)在t尺上的讀數(shù)為t50，即釋放50％的時(shí)間。上面介紹的四種方程，通過實(shí)驗(yàn)先求出各時(shí)間的釋放量及釋放曲線，然后按上述方程進(jìn)行擬合。觀察相關(guān)系數(shù)，選擇最佳擬合方案。對(duì)于新產(chǎn)品，還應(yīng)觀察釋放的均一性，并對(duì)多批產(chǎn)品的釋放參數(shù)進(jìn)行方差分析。本文檔共61頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分體內(nèi)生物利用度研究（一）生物利用度定義：生物利用度（bioavailability)是指藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速度和程度，它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。（二）研究對(duì)象：最好以人為研究對(duì)象，一般應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，個(gè)別毒性大的藥物如抗癌藥，可以選用動(dòng)物作為研究對(duì)象，受試對(duì)象應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。本文檔共61頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期三\10點(diǎn)47分

受試者選擇條件：年齡一般在18～40歲（同一批實(shí)驗(yàn)?zāi)挲g不宜相差10歲），男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重，避免選用過重或過輕的受試者，試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)體檢，尤其對(duì)肝、腎、心臟等臟器進(jìn)行詳細(xì)的檢查，試驗(yàn)前要停用一切藥物，并持續(xù)停藥至5～7個(gè)半衰期，試驗(yàn)期間，禁忌煙酒。受試者人數(shù)，可考慮10～12例，國外一般用24例，現(xiàn)在，我國新藥研究中選用例數(shù)，已由國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定為24例。本文檔共61頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期