籃子試驗(yàn)在抗腫瘤靶向藥物研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

籃子試驗(yàn)在抗腫瘤靶向藥物研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀隨著基因組學(xué)和分子生物技術(shù)的進(jìn)步人們對腫瘤的認(rèn)識越來越深入對腫瘤的分類不再局限于組織病理學(xué)分型也開始關(guān)注引起腫瘤發(fā)生的基因或分子改變同時(shí)在腫瘤治療方面也開始從傳統(tǒng)的針對腫瘤組織部位的治療模式轉(zhuǎn)向針對腫瘤特異性遺傳變異的治療模式，即靶向治療模式。早在0紀(jì)0全原行在未經(jīng)選擇的老齡非小細(xì)胞肺癌(NSCLC患者中療效并無差異，而在EGFRFISH陽的NSCLC非在EGRFISH的人進(jìn)比一有物可能就被沒。隨新代技術(shù)tngN)的特異腫的成的合向藥物研發(fā)的新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也顯出了越來越迫切的需求，籃子試驗(yàn)(baskettrial)設(shè)計(jì)應(yīng)而生于國內(nèi)無對籃試驗(yàn)全的介紹本綜述從籃子驗(yàn)的提出、計(jì)及其前在抗瘤靶向物研發(fā)應(yīng)用方進(jìn)行較詳?shù)年U述。由于在同一組織類型的腫瘤中具有某種特異性變異的患者僅占很少一部分，為靶向藥物臨床試驗(yàn)招募研究對象帶來挑戰(zhàn)而同樣的基因或分子變異可能出現(xiàn)在不同組織類型的腫瘤中因此籃子試驗(yàn)將具有同種基因或分子變異的不同腫瘤組織類型的患者全部納入試驗(yàn)以探索對試驗(yàn)靶向藥物敏感的腫瘤組織學(xué)類型。[7]由于在一個(gè)臨床試驗(yàn)框架下包括了多種腫瘤類型患者可以達(dá)到多個(gè)獨(dú)立臨床試驗(yàn)的目的，因此被形象地稱為“籃子”試驗(yàn)。其設(shè)計(jì)示意圖如圖1所示。據(jù)查閱到的資料顯示2014年在美國癌癥究學(xué)會nnrrh，AAR癌進(jìn)籃驗(yàn)準(zhǔn)學(xué)性臨驗(yàn)一正。年床會(AeinctyflySO的會上籃試也多提到子驗(yàn)[]思想的用早其法式出2008年馬替尼Ⅱ期放單臂驗(yàn)將[9]所有含氨酸激相關(guān)變的腫瘤者全部入試驗(yàn)而不注其腫的組學(xué)了0種類的，不瘤服伊尼效果別評到2014籃試正式出學(xué)對子的究應(yīng)子驗(yàn)計(jì)床驗(yàn)步了起。圖1籃子試驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖目前根據(jù)藥物的作用機(jī)制和腫瘤患者的分子變異選擇情況有以下幾種類型的籃子試驗(yàn)(1研究個(gè)藥對同一子變的多腫瘤類的療典的[10]例子就威羅尼治療有F0變異的非黑色素惡性腫瘤籃子試驗(yàn)(2研究一藥物少數(shù)種分子異的種腫類型的效如正進(jìn)行的[11]臨床試驗(yàn)CRATE，研究克唑替尼在含有AK和/或MET通路變的種瘤中的效(3研究個(gè)靶藥物在種分變異多種腫類型的療如[12]正在進(jìn)的大精準(zhǔn)醫(yī)研究MTCH?；@試式，性，有[13]固的式，這一特點(diǎn)分有于其在向治時(shí)代推廣應(yīng)。[14]探計(jì)傳統(tǒng)的探索性Ⅱ期籃子試驗(yàn)設(shè)計(jì)將有相同目標(biāo)基因異常變異的腫瘤患者按照其腫瘤不同組織部位和分型分為不同的組根據(jù)不同腫瘤組患者對靶向藥物的反應(yīng)(responserte，RR性與Sn最佳兩段Ⅱ期床試設(shè)計(jì)方法相合，用少的本量識對試藥物敏的腫類型。在Simn最佳階段Ⅱ臨床試設(shè)計(jì)籃子試結(jié)合基礎(chǔ)上KristenCunanan等人提出將適應(yīng)性設(shè)計(jì)和異質(zhì)性檢驗(yàn)融入籃子試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。即[17]在期中分析時(shí)對k個(gè)不同腫瘤類型組的反應(yīng)率進(jìn)行多組χ檢驗(yàn)計(jì)算其同質(zhì)性系2數(shù)(∈(0,1))，值大于預(yù)設(shè)界值時(shí)認(rèn)為組間不同質(zhì)，此時(shí)分別對每組反應(yīng)率進(jìn)行單樣本率檢驗(yàn)，與終止試驗(yàn)界值T進(jìn)行比較，以決定是終止該組驗(yàn)，未sk終止的試驗(yàn)進(jìn)入第二段試驗(yàn)束后再組分別進(jìn)統(tǒng)計(jì)分析做出最后療效的判斷；其值小于設(shè)界值則示組間同，此時(shí)將k組合并，進(jìn)行單樣本率檢驗(yàn)與終試驗(yàn)界值進(jìn)行比較若不能終止試驗(yàn)則所有組均進(jìn)入第二C階段試驗(yàn)結(jié)束后合并分析判斷試驗(yàn)藥物是否對所有腫瘤組織類型均有效其流程圖如圖2所示。圖2異質(zhì)性檢驗(yàn)兩階段籃子試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖這種設(shè)計(jì)與Simon最佳兩階段設(shè)計(jì)的籃子試驗(yàn)相比，當(dāng)藥物對所有或絕大多數(shù)腫瘤組有效時(shí)可以用較小的樣本量達(dá)到較大的檢驗(yàn)效能當(dāng)藥物僅對少數(shù)組織類型的腫瘤有效時(shí)可能會損失一定的檢驗(yàn)效能但從總體看可以節(jié)約樣本量，提高各腫瘤組的檢驗(yàn)效能，縮短研究時(shí)間，是值得嘗試的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。RichardSimon提出的貝葉斯籃子試驗(yàn)設(shè)計(jì)將貝葉斯思想融入Ⅱ期籃子試]P驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段需先確定研究藥物對各個(gè)腫瘤組療效的先驗(yàn)概率=P中x為k個(gè)腫瘤組各自的效應(yīng)量，僅可取P(認(rèn)為無的效量和P效lo i量)兩個(gè)值之一，這兩個(gè)值均需根據(jù)臨床專業(yè)知識預(yù)先設(shè)定，p表示各腫瘤組出現(xiàn)該效應(yīng)值的概率(p,p,…,p)。此外還需設(shè)定組間效應(yīng)完全關(guān)聯(lián)的概率λ1 2 k和各組均有效的概。根據(jù)試驗(yàn)期中分析的結(jié)果，計(jì)算相應(yīng)的后驗(yàn)概率并將計(jì)算所得的后驗(yàn)概率與預(yù)先設(shè)定的有效終止界值進(jìn)行比較，若P>,認(rèn)為第i腫i瘤組有效終止該組若P<1-認(rèn)為第i組無效也終止試驗(yàn)否則繼續(xù)進(jìn)行i試驗(yàn)直到所有組均被終止或達(dá)到預(yù)設(shè)的最大樣本量其流程圖如圖3所示。圖3貝葉斯籃子試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖貝葉斯籃子試驗(yàn)與傳統(tǒng)探索性籃子試驗(yàn)相比不僅在腫瘤組間具有同質(zhì)性時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)組間信息共享從而減少樣本量也可以利用試驗(yàn)設(shè)計(jì)者或臨床專家的經(jīng)驗(yàn)估計(jì)以先驗(yàn)概率的形式體現(xiàn)到試驗(yàn)中進(jìn)一步提高檢驗(yàn)效能但兩者均沒有設(shè)立對照組，提供的臨床證據(jù)較弱。驗(yàn)計(jì)籃子試驗(yàn)同時(shí)研究具有相同分子變異的多種腫瘤類型，由于異質(zhì)性的存在，具有相同變異的不同部位的腫瘤對同一靶向藥物的反應(yīng)不一定相同而無效腫瘤類型組的存在可能導(dǎo)致整個(gè)籃子試驗(yàn)的失敗因此籃子試驗(yàn)?zāi)壳爸饕糜谔剿餍栽囼?yàn)和有突破性療效的靶向藥物的驗(yàn)證性試驗(yàn)為了克服腫瘤異質(zhì)性的問題將驗(yàn)證性籃子試驗(yàn)推廣應(yīng)用到所有靶向藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型相繼被提出在此主要介紹兩階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)的驗(yàn)證性籃子試驗(yàn)和成組序貫富集設(shè)計(jì)的驗(yàn)證性籃子試驗(yàn)。1.兩階應(yīng)計(jì)證子驗(yàn)2016ng研究了其Ⅰ類錯(cuò)誤控制方法和樣本量計(jì)算公式。其思想是k個(gè)有相同分子變異的不同組織學(xué)類型的腫瘤組分別自設(shè)對照在t點(diǎn)(t表示觀察到的信息在總信息中t t的比值，點(diǎn)樣本量=N,∈(0,1)果t t化計(jì)分檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z,i=1,2,…,)顯示試驗(yàn)藥物對某組織類型的腫瘤很有可能無i治療效ZZ時(shí)將該腫瘤組剔除出試驗(yàn)，剩余的m組繼續(xù)行第階隨i 1α終m效(計(jì)量V>Z效)。圖4。m α圖4兩階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)的驗(yàn)證性籃子試驗(yàn)流程圖圖5成組序貫富集設(shè)計(jì)的驗(yàn)證性籃子試驗(yàn)流程圖在此基礎(chǔ)上Beckman提出了k個(gè)組共用對照組或采用外部對照的單臂試驗(yàn)來進(jìn)一步減少籃子試驗(yàn)的樣本量在期中分析時(shí)建議采用結(jié)合外部數(shù)據(jù)來剔除無效組，以減小對合并分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α的“懲罰”，即采用“Ⅱ期+”方法。*在Ⅱ期探索性試驗(yàn)階段結(jié)束后對進(jìn)入驗(yàn)證性階段的組繼續(xù)隨訪以獲得其最終結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)作為兩階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)的驗(yàn)證性試驗(yàn)期中分析剔除無效組的外部數(shù)據(jù)in療。2.成組序集的性試驗(yàn)籃子試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物治療無效的腫瘤類型可能會導(dǎo)致整個(gè)籃子試驗(yàn)出現(xiàn)陰性結(jié)果同理試驗(yàn)中治療效果非常好的腫瘤類型可能會導(dǎo)致最終合并分析時(shí)高估藥對余瘤類的效因uan等提了組貫富設(shè)的籃子試主根第階段驗(yàn)果時(shí)除可無腫組和效常的腫瘤組剩的進(jìn)行并貫析直到到統(tǒng)學(xué)意的果。以腫類組自對為，階試結(jié)t點(diǎn)進(jìn)行期中分1受H一原10假設(shè)，即認(rèn)試驗(yàn)物對該瘤類型效I=:Zl；當(dāng)瘤組準(zhǔn)計(jì)分檢A i 1驗(yàn)統(tǒng)量大檢上限值時(shí)拒絕，接受H(設(shè))為10 11試效(I=:Z>u。好瘤R i 1類型組剔除出試驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)分檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量在檢驗(yàn)上下限界值之間(I=:l≤Z≤P 1 iu，即尚不能確定試驗(yàn)藥物療效的腫瘤組進(jìn)入下一階段試驗(yàn)。其流程圖如圖51所示。通過模擬,研究指出最佳t為0.2～0.5,同時(shí)剔除無效腫瘤和效果好的腫1瘤組相比只剔除無效組可以很好地降低總錯(cuò)分率(將無效腫瘤組判定為有效或?qū)⒂行[瘤組判定為無效)。兩階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)和成組序貫富集設(shè)計(jì)的驗(yàn)證性籃子試驗(yàn)都能很好地控制Ⅰ類錯(cuò)誤用盡量少的樣本量達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康牡莾煞N方法在設(shè)計(jì)操作上相對傳統(tǒng)的平行組設(shè)計(jì)均較復(fù)雜在實(shí)際操作中給臨床試驗(yàn)者和統(tǒng)計(jì)分析人員帶來較大難度。籃試的用籃試是滿靶藥發(fā)運(yùn)的物由只注有相應(yīng)分變不腫組來和型發(fā)率臨驗(yàn)難的見瘤物發(fā)供能對藥發(fā)業(yè)籃試較的本量時(shí)究藥對種類的效以著短上的間，減研成于FFA等藥品審批部門Ⅱ期籃子試驗(yàn)結(jié)果可以為其評價(jià)申請藥物的療效安全性提供依據(jù)相信Ⅲ期籃子試驗(yàn)也將逐漸發(fā)揮其優(yōu)勢性。但是籃子試驗(yàn)作為一個(gè)新興的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法在實(shí)際操作過程中仍然有一些局限及需要注意的地方首先由于腫瘤自身的異質(zhì)性同一腫瘤實(shí)體內(nèi)部不同部位活檢得到“驅(qū)動基因不同也就可能導(dǎo)致目標(biāo)變異并不是主要變異的腫瘤被納入到試驗(yàn)中降低試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能另外由于基因突變的不穩(wěn)驅(qū)動基因”，或者新的突變使得含有目標(biāo)變異的腫瘤對相應(yīng)的靶向治療不再敏感，如含有F0變異的直腸癌由繼發(fā)組織異性的GFR反饋環(huán)路激活導(dǎo)致對威羅菲尼治療不再敏感因此在籃子試驗(yàn)招募研究對象時(shí)需要對患者腫瘤進(jìn)行新的活檢檢測，而不能依賴其初次診斷或初次活檢的結(jié)果進(jìn)行判斷。其[6]次具有相同分子變異的不同組織部位的腫瘤異質(zhì)性也較大因此籃子試驗(yàn)仍然有很的敗險(xiǎn)伊替Ⅱ籃試入組40只有4到FA的批此做研究腫類型的篩可能少入無效腫[]瘤類型可以有提高籃試驗(yàn)的功率薦盡能在傳試驗(yàn)已證明有效的靶向物和靶的基礎(chǔ)開展籃試驗(yàn)中[22]分析時(shí)，由于很多生存終點(diǎn)(如總生存率overallsurvival，OS)訪間分點(diǎn)(如無進(jìn)展生存期progression-freesurvival,)最點(diǎn) 整需02]