淺論妊娠糖尿病發(fā)病原因的探討

淺論妊娠糖尿病發(fā)病原因的探討

【關(guān)鍵詞】糖尿病，妊娠;多因子遺傳

妊娠糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)指妊娠前無(wú)糖尿病和糖耐量異常，在妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病或糖耐量異常，GDM不包括妊娠前已知的糖尿病患者。GDM具有餐后高血糖明顯、空腹血糖偏低、易出現(xiàn)腎性糖尿等特點(diǎn)，通常發(fā)生于妊娠中晚期，并可能同時(shí)合并其他類(lèi)型的糖尿病[1]。正常妊娠期間，主要代謝改變是抗胰島素分解葡萄糖作用增加致機(jī)體表現(xiàn)為胰島素敏感度下降。正常妊娠引起的胰島素敏感度下降不能引起GDM，只有在分泌胰島素功能受損時(shí)，才能共同導(dǎo)致GDM形成。如胰腺細(xì)胞功能缺陷、空腹和餐后血糖水平升高、產(chǎn)生葡萄糖的毒性反應(yīng)，即葡萄糖調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞與肌肉—葡萄糖轉(zhuǎn)換體系的反應(yīng)紊亂。目前GDM確切發(fā)病原因尚不清楚，與多種因素有關(guān)，現(xiàn)就其發(fā)病原因作一綜述。

1遺傳因素

GDM臨床可稱(chēng)為早發(fā)的2型糖尿病，相同之處有遺傳因素，如有DM家族史，或?yàn)镈M高發(fā)種族，則發(fā)病率高。發(fā)生妊娠糖尿病的患者將來(lái)出現(xiàn)2型糖尿病的危險(xiǎn)很大(但與1型糖尿病無(wú)關(guān))。因此有人認(rèn)為引起GDM的基因與引起2型糖尿病的基因可能彼此相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病家族史、某些糖尿病高發(fā)種族可能是GDM的遺傳易感因素，并且某些GDM的易感基因同時(shí)可能參與2型糖尿病的發(fā)病。糖尿病家族史是美籍非洲婦女、拉丁美州婦女、加拿大、墨西哥婦女患GDM的危險(xiǎn)因素，是韓國(guó)婦女患GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Woil等調(diào)查的6032名妊娠婦女中313名確診為GDM，糖尿病家族史的OR值為。文獻(xiàn)顯示，GDM家系中母親患有2型糖尿病的家族中GDM的發(fā)生率明顯增高。前瞻性研究比較244例糖代謝異常孕婦及244例正常孕婦，有糖尿病家族史者分別為%和%()，并提示一級(jí)親屬患有糖尿病或糖尿病親屬越多，孕婦越容易發(fā)生GDM;如父母同時(shí)患有糖尿病，孕婦發(fā)生GDM的可能性比無(wú)家族史者增加倍。也有研究證實(shí)母系親屬有2型糖尿病家族史是孕婦患GDM的危險(xiǎn)因素。GDM孕婦與正常孕婦比較，母親糖尿病患病率分別為%和%(OR=，95%CI:～)。兩代母系遺傳(母親及外祖母)明顯大于兩代父系(父親及祖父)遺傳傾向性，主要發(fā)病機(jī)制可能既與遺傳基因有關(guān)，又由于孕婦在胚胎時(shí)期就處于糖環(huán)境，胰島細(xì)胞增生，存在慢性胰島素抵抗，一旦懷孕易發(fā)生糖代謝異常。

2激素異常

妊娠時(shí)胎盤(pán)會(huì)產(chǎn)生多種供胎兒發(fā)育生長(zhǎng)的激素，這些激素對(duì)胎兒的健康成長(zhǎng)非常重要，但卻可以阻斷母親體內(nèi)的胰島素作用，因此引發(fā)糖尿病。妊娠第24～28周是這些激素的高峰時(shí)期，也是GDM的常發(fā)時(shí)間。GDM和2糖尿病均存在高胰島素抵抗，兩者不同之處在于胰島素抵抗來(lái)自妊娠后胎盤(pán)的雌、孕激素，胎盤(pán)泌乳素以及催乳素、糖皮質(zhì)激素等;隨孕周的增加而導(dǎo)致高胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。同時(shí)在妊娠期，可的松的分泌量也增加，可的松具有促進(jìn)內(nèi)生性葡萄糖的產(chǎn)生，減少糖元利用的作用，從而降低了胰島素的作用。因此，簡(jiǎn)單的理解即胎盤(pán)分泌的多種激素是GDM的根源。一些高危對(duì)象，如肥胖、高齡者更易發(fā)病;而小部分年輕、非肥胖婦女，由于胰島B細(xì)胞功能不足，胰島素釋放減少是其主要原因。正常妊娠期最主要的代謝變化是拮抗胰島素作用的激素增加，以及肝臟、肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素敏感性的下降，妊娠晚期時(shí)胰島素敏感度下降達(dá)45%～80%。胰島素、C肽水平隨妊娠期進(jìn)展逐漸增加，在懷孕第24～28周時(shí)快速上升，32～34周達(dá)到高峰。GDM患者的胰島素、C肽水平在妊娠28～34周時(shí)明顯高于正常妊娠婦女，存在較正常妊娠婦女更為強(qiáng)烈的胰島素抵抗。應(yīng)用體內(nèi)葡萄糖生理性刺激評(píng)價(jià)胰島素反應(yīng)，GDM患者胰島素抵抗指數(shù)高于正常糖耐量妊娠者。GDM患者血清游離脂肪酸水平明顯高于正常孕婦，且血清游離脂肪酸水平與IR呈正相關(guān)。

3GDM發(fā)病中相關(guān)基因

有學(xué)者認(rèn)為GDM是2型糖尿病的早期階段。因此2型糖尿病的研究可作為GDM研究的借鑒，且2型糖尿病與GDM患者均存在胰島素抵抗，各種基因改變及血清學(xué)改變均通過(guò)胰島素抵抗的產(chǎn)生而致病。由于糖尿病是多基因病，所以GDM的基因?qū)W尤為重要。

磺脲類(lèi)藥物受體(sulfonylureareceptor，SUR)基因應(yīng)用PCR擴(kuò)增和SSCP分析的方法，監(jiān)測(cè)42例GDM和40例女性糖尿病患者的SUR-1基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM孕婦中有8個(gè)不同的變異體，即外顯子14K649K(AAG-AAA)，內(nèi)含子15cagGCC-tagGCC，外顯子18T759T(ACC-ACT)，內(nèi)含子18ggtgct-tgtgct，外顯子21L829L(CTG-TFG)，外顯子31R1273R(AGA-AGG)，外顯子33S1369A(TCC-GCC)，內(nèi)含子33tggccg-cggccg。在2型糖尿病患者中有7個(gè)不同的變異體(無(wú)內(nèi)含子18ggtgct-tgtgct)，GDM及女性糖尿病患者其SUR-1基因的外顯子16拼接體位點(diǎn)的tagGCC等位基因與血糖正常者相比頻率更高。提示SUR-1基因某些等位基因的特殊基因型及其附近位點(diǎn)的改變，可能與GDM和女性糖尿病患者的發(fā)病相關(guān)。有研究表明，在GDM患者中，SUR124內(nèi)含子C等位基因頻率及SUR-131外顯子A等位基因頻率均明顯高于正常妊娠者。

腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor，TNF-α)基因應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)，限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性研究方法檢測(cè)TNF-α基因-308位點(diǎn)等位基因和基因型的分布頻率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM組-308多態(tài)性位點(diǎn)A等位基因頻率及GA+AA基因型頻率顯著高于正常妊娠組，且差異有顯著性，表明TNF-α-308G/A基因多態(tài)性與GDM發(fā)病有關(guān)，其機(jī)制可能通過(guò)升高GDM孕婦血漿中TNF-α水平，產(chǎn)生胰島素抵抗而參與GDM的發(fā)病。

1型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)基因Leipold等[10]研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦與正常孕婦相比，年齡大，體質(zhì)量指數(shù)較高，空腹糖化血紅蛋白較高，同時(shí)，GDM孕婦娩出新生兒的胰島素水平較高。在對(duì)其中80例孕婦進(jìn)行PAI-1基因675位點(diǎn)多態(tài)性測(cè)定時(shí)發(fā)現(xiàn)，等位基因4G出現(xiàn)的頻率為%，而等位基因5G出現(xiàn)的頻率為%。其中，%的孕婦基因型為4G/5G，%的孕婦為4G/4G，%孕婦為5G/5G。糖耐量正常的孕婦更易出現(xiàn)5G/5G基因型。因此，GDM與PAI-1基因675位點(diǎn)存在關(guān)聯(lián)，5G/5G基因型也可能成為GDM的一個(gè)保護(hù)因素。

尾加壓素Ⅱ基因近年的研究證實(shí)，尾加壓素Ⅱ基因多態(tài)性與糖尿病有關(guān)。GDM孕婦尾加壓素Ⅱ基因rs228648位點(diǎn)的G等位基因頻率為%，對(duì)照組為%()，GDM組孕婦尾加壓素Ⅱ基因rs228648位點(diǎn)A等位基因頻率為%，對(duì)照組為%()。而兩組孕婦的G/G基因型頻率比較(分別為%和%)，差異無(wú)顯著性。因此，G等位基因可能與GDM發(fā)生有關(guān)，而尾加壓素Ⅱ基因rs228648位點(diǎn)的A型純合子可能是GDM的重要保護(hù)因素[11]。

線粒體基因現(xiàn)有研究結(jié)果表明，線粒體DNA編碼區(qū)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)20余個(gè)與2型糖尿病有關(guān)或可能有關(guān)的突變。通過(guò)單鏈構(gòu)象多態(tài)性(PCR-SS-CP)、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)及DNA測(cè)序的方法研究GDM孕婦及正常妊娠者的線粒體tRNA-Leu基因(3130-4260)及ND1基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在GDM孕婦中共發(fā)現(xiàn)5個(gè)突變位點(diǎn)，包括3個(gè)已知突變3316G-A、3394T-C、3398T-C及2個(gè)新的突變位點(diǎn)3254C-A、3399A-T。在研究的137例GDM孕婦中有4例出現(xiàn)tRNA-Leu基因3398(T-C)位點(diǎn)突變，但在對(duì)照組中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的突變，表明其與GDM密切相關(guān)。已有的研究發(fā)現(xiàn)3316G-A及3394T-C突變位點(diǎn)與2型糖尿病密切相關(guān)，在GDM孕婦中這2個(gè)位點(diǎn)突變的頻率明顯高于對(duì)照組。因此線粒體基因突變可能與一部分GDM孕婦密切相關(guān)[12]。

HLA-Ⅱ類(lèi)基因有研究者采用PCR-SSCP法對(duì)88例GDM患者進(jìn)行多位點(diǎn)基因測(cè)定，發(fā)現(xiàn)DRB1﹡0405-DQA1*0302-DQB1*0401、DRB1﹡0901-DQA1*0302-DQB1*0303等位基因與GDM呈正相關(guān)，DQB1*0403、DRB1*0406與GDM呈負(fù)相關(guān)[13]。國(guó)內(nèi)也有研究HLA-DQA1基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)[14]，GDM組孕婦與對(duì)照組相比，HIJA-DQA10201基因頻率明顯升高，可作為GDM易感基因的候選基因。

4孕婦本身的高危因素

隨孕婦初孕年齡的增加，孕婦患GDM的危險(xiǎn)性越大(OR=，95%CI：～)，故初孕年齡是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。孕婦年齡30歲，GDM的發(fā)生率明顯增加。35歲以上的孕婦糖尿病篩查異常率是25歲以下的倍，GDM發(fā)生率是其倍[16,17]。既往妊娠2次、3次、3次與妊娠1次孕婦相比，發(fā)生GDM危險(xiǎn)性逐漸增加。由環(huán)境、年齡、經(jīng)濟(jì)、文化水平、飲食結(jié)構(gòu)等協(xié)同作用引起肥胖，使孕前體重指數(shù)增大，而孕前體重指數(shù)(BMI)24，GDM的發(fā)生率明顯增加，孕期肥胖組GDM發(fā)生率明顯高于體重正常組。

5妊娠期因素

妊娠期患反復(fù)外陰陰道假絲酵母菌病是GDM的高危因素，孕婦陰道糖原增加，有利于假絲酵母菌的生長(zhǎng)，如孕期患反復(fù)外陰陰道假絲酵母菌病，則GDM發(fā)生率高。有研究表明[18]初次產(chǎn)前檢查血紅蛋白130g/L者與其他人群相比GDM發(fā)病率增加。乙型肝炎表面抗原攜帶者也是GDM獨(dú)立危險(xiǎn)人群。孕9～12周收縮壓時(shí)，孕婦存在高胰島素抵抗，易誘發(fā)GDM。轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度的對(duì)數(shù)是決定口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2h血糖值的重要因素，GDM患者的血清鐵蛋白、鐵離子和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高。孕期體重增長(zhǎng)過(guò)快是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有一些因素仍處于研究的初級(jí)階段，需要進(jìn)一步證實(shí)。GDM孕婦焦慮及抑郁癥狀的發(fā)生率較高，均顯著高于正常孕婦[19]。

6其他

如孕期飲食不合理可能導(dǎo)致孕婦攝入營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩或不恰當(dāng)，也可影響GDM的發(fā)生。有研究顯示，孕婦高脂肪、高飽和脂肪酸和低多不飽和脂肪酸飲食可能是GDM發(fā)病的外部原因之一[20]。另外妊娠合并慢性高血壓、吸煙、高甘油三酯等均可能成為GDM的危險(xiǎn)因素。美國(guó)學(xué)者認(rèn)為，GDM婦女高碳水化合物的攝入和降低巨大兒的出生率相關(guān)，GDM婦女的營(yíng)養(yǎng)構(gòu)成必須保證有足夠的碳水化合物，每天不少于250g。每日碳水化合物攝入的合理分配和低血糖指數(shù)食物的攝入有利于GDM發(fā)病率的降低。國(guó)外有研究人員對(duì)GDM患者采取運(yùn)動(dòng)療法，改善患者的胰島素抵抗、減輕體重、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，安全有效的運(yùn)動(dòng)療法對(duì)于GDM患者可免除或減少胰島素的使用。但由于妊娠糖尿病的情況比較復(fù)雜，真正在臨床上引入運(yùn)動(dòng)療法還需要積累臨床資料。

如果把所有危險(xiǎn)因素按影響程度和類(lèi)別做多因素分析，確定GDM的發(fā)病原因，對(duì)于妊娠早期篩查、降低GDM的發(fā)生率及進(jìn)行早期干預(yù)都會(huì)起到很大作用。

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