2023高血壓藥物治療的未來和展望

2023高血壓藥物治療的未來和展望高血壓是心血管疾病的一個風(fēng)險因素，比任何其他可改變的風(fēng)險因素都要導(dǎo)致更多的心血管死亡［1］。盡管如此，近年來，患有高血壓和血壓控制的成年人比例有所下降［2-3］。此夕卜，從2009年到2019年，高血壓導(dǎo)致的死亡率上升了34.2%,而可歸因于高血壓的實(shí)際死亡人數(shù)增加了65.3%［2］e頑固性性高血壓(RH)被定義為辦公室收縮壓(SBP)>130mmHg或舒張壓(DBP)>80mmHg,同時接受至少3種最大耐受劑量的降壓藥物,其中一種是嚏嗪類利尿劑［1?4］。盡管有100多種藥物被批準(zhǔn)用于治療高血壓，但根據(jù)20項(xiàng)觀察性研究的薈萃分析,RH的患病率估計為［3.7%［2］。然而，必須通過評估藥物依從性、準(zhǔn)確的辦公室血壓，和動態(tài)血壓［4］。與沒有RH的高血壓患者相比，患有真正RH的患者心血管死亡率和腎功能惡化的風(fēng)險顯著增加［5］。自上一種抗高血壓藥物獲批以來，已經(jīng)有20多年的時間了。然而，最近發(fā)表了一些有關(guān)降壓藥物開發(fā)硏究，新開發(fā)的降壓藥通過獨(dú)特的機(jī)制更好地控制RH并減緩腎功能的下降。本文將討論具有不同機(jī)制的新型降壓藥的開發(fā)，以及它們?nèi)绾芜m應(yīng)高血壓治療的范圍。1非笛體鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑鹽皮質(zhì)激素受體(MR)在腎內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和遠(yuǎn)端腎單位的上皮細(xì)胞中表達(dá)［6-7］。在腎上皮細(xì)胞中，醛固酮與MR結(jié)合，導(dǎo)致水和鈉重吸收，從而升高血壓［6-9］。與健康對照組相比，糖尿病患者的腎臟MR表達(dá)增加，這在一定程度上解釋了他們患腎病風(fēng)險增加的原H［7,10-12］e美國心臟協(xié)會關(guān)于RH管理的最新共識報告建議使用螺內(nèi)酯，一種苗體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA),除了最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑、鈣通道阻斷劑(CCB)和01嗪類利尿劑外，還可作為第四線治療［4］。然而，該建議基于對腎功能正?；颊呤褂寐輧?nèi)酯的研究［13］。由于高鉀血癥的風(fēng)險增加，晚期腎功能障礙［估計腎小球?yàn)V過率(eGFR)<45mL/(min?1.73m2)］患者可能不適合使用螺內(nèi)酯降低蛋白尿和改善血壓,高鉀血癥是一個主要的限制因素,并導(dǎo)致治療中斷U417］。非苗體鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑(NS-MRAs)是一類新的藥物，在許多方面與它們的苗體類藥物不同，部分是為了減少高鉀血癥。與螺內(nèi)酯和依普利酮不同,NS?MRA體積龐大，對MR具有更高的選擇性，并刺激各種基因組反應(yīng)，從而有助于獲得更好的總體療效和安全性［18］。奈非利酮(Finerenone)是5種不同的NS-MRA之一，但是唯種結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，在廣泛的eGFR范圍內(nèi)加入傳統(tǒng)療法后，可以減緩糖尿病腎病患者腎功能下降并降低心血管后果的藥物［18］。與主要積聚在腎臟中的螺內(nèi)酯和依普利酮相比，奈非利酮在心臟和腎臟之間均勻分布［20］。這可能解釋了為什么奈非利酮可以減少糖尿病腎病患者的心血管事件［19,21盡管奈非利酮顯示出與安慰劑類似的血壓降低，但未控制高血壓的患者被排除在已發(fā)表的試驗(yàn)之外。有數(shù)據(jù)顯示，在SBP>140mmHg時，奈非利酮確實(shí)具有顯著的降壓能力。在糖尿病腎病患者中顯示出有希望降低血壓的其他NS-MRA研究包括艾沙酮(esaxerenone)［22-23］、奧賽杜雷尼酮（Ocedurenone）［24］o其中，僅在日本提供的艾沙酮和奧賽杜雷尼酮已被研究用于治療RH［24?25］。臨床前研究顯示,艾沙酮半衰期長（約30小時），具有較高的口服生物利用度，主要通過胃腸道排出［26-27］。在高血壓糖尿病小鼠中,與螺內(nèi)酯相比，艾沙酮在蛋白尿、腎小球損傷、腎小管間質(zhì)纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激對血壓有類似影響［7］。在一項(xiàng)3期研究中，與原發(fā)性高血壓（ESAX-HTN）患者的依普利酮相比，它也被發(fā)現(xiàn)可以減輕心肌肥大［25］。高血壓患者（N=1001）被隨機(jī)分配接受依普利酮2.5mg、艾沙酮5mg或依普利酮50mg，共12周。坐位SBP分別下降13.1mmHg、16.5mmHg和11.9mmHg。與依普利酮相比，接受艾沙酮治療組的高鉀血癥發(fā)生率更高（1.5%對0）,停藥率也更高。奧賽杜雷尼酮可降低晚期慢性腎病（CKD）患者的血壓。與苗體類MRA、螺內(nèi)酯和依普利酮相比,該NS-MRA對MR具有更高的選擇性［24］。BLOCK-CKD試驗(yàn)是一項(xiàng)2b期、國際、多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對照、平行組研究，評估了奧賽杜雷尼酮對162例未控制高血壓和CKD3b-4期患者的影響。在每天接受0.25mg的組中,減去安慰劑的SBP顯著降低了7mmHg,在每天接受0.5mg的組中下降了10.2mmHge與安慰劑相比，治療組的尿蛋白與肌酊的比值（UACR）有下降的趨勢,但這在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著。輕度高鉀血癥（鉀5.6~5.9mmol/L）的發(fā)生率在各組之間相似：安慰劑組為8.8%,0.25mg治療組為11.8%,0.5mg治療組為16.7%。沒有關(guān)于嚴(yán)重高鉀血癥（血清鉀＞6mmol/L）的報告。CLARION試驗(yàn)是一項(xiàng)3期、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、2組、平行組、多中心研究，隨機(jī)停藥，以評估療效、安全性，以及600例患有3b/4期CKD(eGFR>15至K44mL/min/1.73m2)和未控制的高血壓SBP>140和<180mmHg并服用2種或2種以上降壓藥物的成年參與者服用奧賽杜雷尼酮的持久性。試驗(yàn)仍在招募中，預(yù)計于2021年1月結(jié)束［29］。2氨基肽酶A抑制劑在大腦中，一種名為氨基肽酶(APA)的金屬蛋白酶通過其將血管緊張素II轉(zhuǎn)化為血管緊張素III的作用［30］，參與RAS［31］OAPA抑制劑EC33的治療已被證明可以通過降低腦血管緊張素III的水平而降低高血壓大鼠模型的血壓，而不會影響全身水平［31?33］?？诜钚訟PA抑制劑EC33降｛氐血壓：治療高血壓的新策略［34］;EC33對血壓正常的大鼠的血壓或心率沒有影響［33］。菲里巴斯塔特(Firibastat)是一種代謝為EC33的新型前藥［30］。它已被證明通過降低全身加壓素、降低交感神經(jīng)張力和刺激壓力反射來降低血壓，對256例2期原發(fā)性高血壓患者的2b期研究［30］。在兩周的抗高血壓藥物沖洗后,受試者接受了250mg每天2次(BID)的菲里巴斯塔特治療，根據(jù)自動辦公室血壓(AOBP)反應(yīng)(>140/90mmHg),兩周后可滴定至500mgBIDO如果血壓在4周時升高(>160/110mmHg)，則每天添加25mg氫氯嚷嗪(HCTZ)。37例患者(14%)接受了250mgBID治療,178例患者(70%)接受了500mgBID,39例患者(15%)接受了500mgBID+HCTZ25mg每天一次治療。收縮期AOBP和舒張期AOBP較基線有顯著下降。收縮AOBP下降9.5mmHg(P<0.0001),而舒張AOBP下降4.2mmHg。接受菲利巴司他單藥治療的患者和接受HCTZ治療的患者的下降情況相似。24小時SBP下降2.7±12.4mmHg,24小時DBP下降1.4±7.2mmHg。這項(xiàng)研究的一個主要優(yōu)勢是人群的多樣性,53.9%是自我報告的少數(shù)民族,45.3%是女性。然而，該研究的主要局限性在于缺乏安慰劑組。它還排除了1型糖尿病、未控制的2型糖尿病（A1c>8%）或腎功能障礙（eGFR<45mL/min-1.73m2）的患者。正在進(jìn)行的3期、安慰劑對照、開放標(biāo)簽、多中心療效和長期安全性研究,即每天一次口服1000mg（2x500mg片劑）的菲立司他（firibastat）,對750例難治藥高血壓患者進(jìn)行長達(dá)48周的研究。在磨合期和研究期間，受試者將繼續(xù)以最大耐受劑量接受慢性降壓治療（至少兩類降壓治療）。對于耐治療的受試者，其中一種抗高血壓療法必須是利尿劑。這項(xiàng)研究將于2024年7月完成。3雙重內(nèi)皮素拮抗劑內(nèi)皮素-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種肽，可引起血管收縮,引發(fā)內(nèi)皮功能障礙，刺激醛固酮合成，并增加兒茶酚胺釋放［35］。有兩種類型的內(nèi)皮素（ET）受體：ETA和ETB,兩者都存在于血管平滑肌細(xì)胞上［36］,它們介導(dǎo)血管收縮，但只有ETB受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞上，可以介導(dǎo)血管舒張［36］。選擇性和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAS）都已被研究用于治療RHOETA的阻斷可能導(dǎo)致ETB受體過度刺激，引起非選擇性血管舒張、血管通透性增加、夕卜周水腫增加以及血漿加壓素和醛固酮水平升高［37-39］。盡管在所有試驗(yàn)劑量下,與安慰劑相比,SBP和DBP均顯著降低，水腫或液體滯留的風(fēng)險也顯著增加（27%對安慰劑為14%）。先前研究的ERA的失敗促使人們研究更選擇性地靶向ETB受體而不是ETA受體的藥物。阿普羅西坦(Aprochitan)是一種非選擇性ERA,但對ETB受體的親和力高出16倍［35］。它的半衰期更長,為44小時，便于每天給藥一次。對409例患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)的劑量反應(yīng)研究，比較了安慰劑、20mg賴諾普利和遞增劑量(5、10、25和50mg)的阿普羅西坦［35］。主要終點(diǎn)是從基線到第8周的AOBP平均值。與安慰劑相比，3個更高劑量的阿普羅西坦顯著降低血壓。20mg賴諾普利組減去安慰劑后的SBP下降幅度為?4.84/3.81mmHg。這些減少發(fā)生在第2周，并持續(xù)到第8周。次要終點(diǎn)是用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)測量的血壓變化。409例患者中有281例(68.7%)在基線和第8周完成了ABPM,并納入次要終點(diǎn)分析。與安慰劑相比,阿普羅西坦10、25和50mg導(dǎo)致SBP/DBP分別降低3.99/4.04mmHg、4.83/5.89mmHg和3.67/4.45mmHg。值得注意的是，阿普羅西坦組的水腫發(fā)生率和肝毒性均未增加。無嚴(yán)重不良事件由抑肽酶坦引起。然而，血紅蛋白呈劑量依賴性下降，尿酸呈劑量依賴型下降。4醛固酮合成酶抑制劑與具有類似危險因素的原發(fā)性高血壓患者相比,原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)患者的心血管事件發(fā)生率更高［40-41］e高醛固酮增多癥會導(dǎo)致心臟、腎臟和血管發(fā)生無數(shù)變化。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,醛固酮水平升高會獨(dú)立地增加中小型動脈損傷和纖維化［42-43］。PA患者通過胰島素抵抗升高而患代謝綜合征的風(fēng)險增加［44］。醛固酮水平升高是腎病發(fā)展的獨(dú)立風(fēng)險因素［42］o阻斷醛固酮與血管轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)相比，蛋白尿的減少更多，并且與血壓的降低無關(guān)［42］。幸運(yùn)的是，當(dāng)患者接受腎上腺切除術(shù)或醛固酮阻斷劑治療時，心臟代謝風(fēng)險的增加可以消除［40］。MRA是目前PA患者藥物治療的支柱。雖然有效，它們會弓|起副作用，如高鉀血癥、女性乳房發(fā)育不良、勃起功能障礙和月經(jīng)紊亂［40］。醛固酮合酶抑制劑(ASIs)是一類新興的藥物，用于醛固酮增多癥患者［46］。醛固酮合酶(AS)也稱為CYP11B2,是一種NADPH依賴性酶，存在于線粒體中，是醛固酮合成所必需的。在觀察到用于治療晚期乳腺癌的殺菌劑衍生物和芳香化酶抑制劑法倔哩(fadrozole)抑制AS和11訴羥化酶(CYP11B1)后，ASIs開始發(fā)展，這對腎上腺皮質(zhì)醇的生物合成至關(guān)重要［46］。開發(fā)一種對AS具有高選擇性的化合物具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@種酶與11阡羥化酶具有高度相似的氨基酸序列［46］。有9種ASI通過其化學(xué)結(jié)構(gòu)分離：咪哩衍生物、毗哩衍生物、毗哇基0引噪衍生物、三哩衍生物、殺菌劑衍生物，曉卩定衍生物、四氫異嗟咻化合物、咪哩并毗暁基化合物和異惡哩衍生物［46］。這些抑制劑可以通過血紅素鐵■氮鍵與AS的活性位點(diǎn)結(jié)合。盡管如此,特異性是由配體的剩余部分決定的［46］。ASI缺乏MRA的雄激素受體抑制作用,但其對鉀水平的影響仍有待闡明。第一個在人類身上研究的ASI是咪哩衍生物baxdrostat，它顯示岀血漿和尿液醛固酮水平的劑量依賴性下降，而血漿皮質(zhì)醇沒有變化［47］。不幸的是,該藥物似乎部分抑制了1邛-羥化酶，因?yàn)锳CTH刺激測試后皮質(zhì)醇的增加明顯洞溺。然而，這種小影響與任何腎上腺功能不全、低血壓或其他臨床后果的證據(jù)無關(guān)。5心房鈉尿肽類似物心鈉素(ANP)激活與鳥昔酸環(huán)化酶A(GC-A)受體偶聯(lián)的A型鈉尿肽受體,從而提高環(huán)GMP(cGMP)水平［48］。通過蛋白激酶G和離子通道，cGMP介導(dǎo)ANP的生物作用。ANP激活GC-A通過多種機(jī)制介導(dǎo)動脈血壓和血管內(nèi)容量穩(wěn)態(tài),包括抑制腎臟腎素釋放、抑制腎上腺酵固酮釋放、預(yù)防血管緊張素II誘導(dǎo)的血管收縮、減少醛固酮誘導(dǎo)的MR核移位、增加腎血流量、腎小管中鈉重吸收減少［49］。靜脈輸注合成ANP已被證明可以降低高血壓和血壓正常受試者的血壓并增加鈉尿［49-50］。M-心房利鈉肽(MANP)是一種由40個氨基酸組成的鈉尿肽，可激活GC-a受體，刺激其第二信使cGMP的產(chǎn)生。在腎臟、血管系統(tǒng)和腎上腺中與GC-A結(jié)合后，MANP介導(dǎo)鈉尿、血管舒張和醛固酮抑制［51］。這是由于MANP對酶降解的抵抗。在一項(xiàng)對血壓正常的犬類的研究中，MANP在cGMP增加、血壓降低鈉尿、GFR增加和醛固酮抑制方面優(yōu)于天然ANP抵抗和醛固酮激活，同時增加腎血流量、腎小球?yàn)V過率和鈉排泄量［53］。最后，對血壓正常和高血壓大鼠急性和慢性皮下給藥MANP導(dǎo)致cGMP水平升高、血壓降低和鈉排泄［51］。MANP的第一項(xiàng)人體研究于2021年發(fā)表［54］,單劑量遞增設(shè)計,涉及3個隊(duì)列，共4例受試者,每個受試者皮下接受不同量的MANP,劑量分別為1卩g/kg、2.5卩g/kg和5pg/kg0MANP給藥前14天停止所有抗高血壓藥物。每個隊(duì)列的血漿MANP和cGMP濃度增加，而血漿醛固酮在每個隊(duì)列中減少。尿鈉排泄量也呈劑量依賴性增加。就血壓而言,在給藥后2至12小時內(nèi),每個隊(duì)列的SBP和DBP都有所下降。然而，在24小時時,5卩g/kg組的SBP和DBP均保持降低，而2.5卩g/kg組僅SBP保持降低。本研究未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，輕微副作用為輕度頭痛、頭暈和直立性血管迷走性暈厥。正在開發(fā)未來的皮下注射研究，以確定MANP的療效和耐用性。這些研究才剛剛開始。6肝血管緊張素原抑制劑盡管ACE抑制劑和ARBs有效阻斷RAAS途徑,但抑制程度受到劑量限制的限制，通常來自高鉀血癥和腎功能障礙。靶向上游酶血管緊張素原（AGT）可以阻斷RAAS,并賦予額外的優(yōu)勢[55-56]o通過在肝臟而不是腎臟中抑制AGT,可能會降低高鉀血癥和腎功能障礙的發(fā)生率。理論上,它應(yīng)該減少抵消血管緊張素II降低的逃逸機(jī)制。因此,可以對RAAS產(chǎn)生更有效的抑制作用。IONISAGTLRx是一種反義寡核昔酸（ASO）,通過敲低肝細(xì)胞中AGTmRNA來降低血漿AGT水平[56]。與其他肝細(xì)胞定向的ASO一樣，該化合物與三元N-型半孚颱胺（GalNAc3）共價連接,后者與肝細(xì)胞中明確發(fā)現(xiàn)的去唾液酸糖蛋白受體高親和力結(jié)合。該化合物與AGTmRNA的雜交導(dǎo)致RNA酶H1對mRNA的切割。在健康志愿者的1期臨床試驗(yàn)中,安全性和耐受性得到了證實(shí)，劑量高達(dá)80mg[56]o當(dāng)ASO與GalNAc結(jié)合時，血漿AGT的劑量依賴性降低顯著更高。對血壓、腎素、血管緊張素II、腦鈉肽或心房鈉肽沒有顯著影響。進(jìn)行了兩項(xiàng)2期研究,一項(xiàng)為單一療法，另一項(xiàng)為附加療法。第一項(xiàng)是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，研究對象為控制良好的高血壓患者,服用兩種降壓藥物（其中一種是ACE抑制劑/ARB,另一種是B受體阻滯劑、CCB或?IJ尿劑）［56］。受試者以2:1的比例隨機(jī)接受80mg研究藥物（17例患者）或安慰劑（8例患者）。他們接受了負(fù)荷劑量的皮下注射，然后每周注射一次，持續(xù)6周。受試者隨后被隨訪12周。兩組的基線AGT水平相似。在沖洗期間，AGT水平略有下降,與治療測量值相比,血壓有所上升。據(jù)推測，抗高血壓藥物可以上調(diào)肝臟AGT的合成。治療后，與安慰劑組相比，IONIS組的絕對AGT水平顯著較低,AGT降低百分比顯著較高。治療組的SBP（?8mmHg）和DBP（?1mmHg）有更顯著降低的趨勢，但該研究無法自信地解決這一問題。腎素、血管緊張素II或醛固酮沒有顯著變化。無嚴(yán)重不良事件、低血壓、高鉀血癥或腎小球?yàn)V過率下降。第二個2期研究的設(shè)計與第一個非常相似,只是它包括了服用穩(wěn)定劑量的2~3種降壓藥物（其中一種是ACE抑制劑/ARB,另一種是B受體阻滯劑、CCB或利尿劑）的未控制高血壓患者［56］。受試者以2:1的比例隨機(jī)接受80mg研究藥物（18例患者）或安慰劑（9例患者）。他們接受了負(fù)荷劑量的皮下注射，然后每周注射一次,持續(xù)8周。受試者隨后被隨訪12周。兩組的基線AGT水平相似。安慰劑組的基線血壓為152±8/87±8mmHg,而治療組為154±11/89±9mmHgo約2/3的患者服用2種抗高血壓藥物，1/3的患者服用3種抗高血壓藥。與安慰劑組相比,IONIS組的絕對AGT水平顯著較低，AGT降低百分比顯著較高［56］。這些差異在第8天出現(xiàn),并持續(xù)到第92天。在基線時，服用2或3種抗高血壓藥物的患者之間的效果沒有顯著差異。在治療組中,SBP(?12mmHg)和DBP(?6mmHg)有更顯著降低的趨勢，但同樣，該研究無法解決這一問題。目前，有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步測試該化合物。第一個將涉及安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。ASTRAAS試驗(yàn)將評估該藥物對服用23種藥物的血壓失控患者的辦公室血壓、24小時ABPM和血漿AGT的影響。ASTRAAS-HF試驗(yàn)將評估該藥物作為收縮性心力衰竭患者護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的附加療法。除了反義技術(shù),還有另一種方法:干擾血管緊張素原mRNA。齊利貝西蘭(Zilebesiran)是一種正在研究的皮下RNA干擾(RNAi)治療藥物，靶向肝臟表達(dá)的血管緊張素原(AGT),用于治療高血壓。一項(xiàng)針對84例高血壓患者的1期研究將患者隨機(jī)分為單劑量組，最高劑量為800mg的齊利貝西蘭(每劑量組N=12)o接受單劑量＞100mg齊利貝西蘭治療的患者血清AGT降低290%,持