先天性膽道閉鎖

關于先天性膽道閉鎖第1頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三簡介膽道閉鎖(biliaryatresia，BA)是新生兒期一種少見的嚴重黃疸性疾病，但卻是新生兒梗阻性黃疸時需要外科處理的主要問題。膽道閉鎖并非少見疾病，至少占有新生兒長期阻塞性黃疸的半數(shù)病例，其發(fā)病率約為1∶8000～1∶14000個存活出生嬰兒，但地區(qū)和種族有較大差異，以亞洲報道的病例為多，東方民族的發(fā)病率高4～5倍，男女之比為1∶2。第2頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三1.發(fā)病原因

病因尚無明確結論，早期認為該病為先天性膽管發(fā)育異常，與胚胎期第4～10周膽管系統(tǒng)發(fā)育停頓或紊亂有關，然而，對大量流產(chǎn)或早產(chǎn)兒膽道系統(tǒng)的解剖卻并未發(fā)現(xiàn)過膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據(jù)支持此病為后天形成，部分病兒出生時有正常黃色大便，數(shù)周后才出現(xiàn)灰白色大便及黃疸，也提示這些病兒膽道梗阻出生后才發(fā)生，此外，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟組織呈炎癥性變化，肝門及膽管周圍有炎癥細胞浸潤，肝小葉發(fā)生微小膿灶或局限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成，通過對肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對比病理研究，發(fā)現(xiàn)兩者肝組織第3頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三病變相似，僅程度不同，肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎癥病變表現(xiàn)為主，而嬰兒肝炎肝細胞壞死表現(xiàn)更突出，因此現(xiàn)在認為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過程相似的獲得性疾病，出生后所見的膽道閉鎖是炎癥過程的終末階段和結局，炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化并且閉塞，引起炎癥的病因以病毒感染為主，如乙肝病毒，巨細胞病毒等，也可能是風疹病毒，甲型肝炎病毒或皰疹病毒，有學者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發(fā)生的先天性因素。第4頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三2.發(fā)病機制本病由于膽道阻塞，膽汁淤積，使肝實質(zhì)受損，早期肝可輕度腫大，數(shù)個月后即可發(fā)展為嚴重膽汁性肝硬化，肝臟明顯腫大，質(zhì)地變硬，表現(xiàn)為褐綠色，呈細顆粒狀或結節(jié)狀，切面可見網(wǎng)絡狀灰白色結締組織增生，顯微鏡下，肝小葉被增生的纖維組織條索分隔變形，大小不等，形狀不一，中央靜脈偏位或不清，肝細胞索排列紊亂，肝血竇擴張或變窄，肝細胞有膽汁沉著，呈均勻黃染，細顆粒狀或粗顆粒狀，全部病例可見肝細胞空泡樣變性，肝細胞腫脹，肝細胞增生和庫普弗細胞動員象，肝內(nèi)型病理改變在出生后2～3個月可表現(xiàn)為膽汁滯留，肝硬第5頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三化，出生5～6個月，多數(shù)小葉間膽管破壞消失，小膽管排列不整齊，狹窄或閉鎖，新生膽管明顯減少，在匯管區(qū)域幾乎見不到膽管，肝外型膽管閉鎖的肝內(nèi)膽管開放，而肝外部分或完全閉鎖，由于梗阻的部位和范圍不同，膽道閉鎖的病理改變也有差異，閉鎖的膽道在組織學上符合炎癥改變，有少許細胞浸潤的結締組織組成其內(nèi)面覆蓋肉芽組織，在肉芽組織中可見到很多圓形細胞浸潤和吞噬膽色素的組織細胞，而具有內(nèi)腔的膽總管見不到上述病理改變，組織學結構正常，其內(nèi)襯以圓柱形上皮，有學者發(fā)現(xiàn)2/3以上的膽管閉鎖病兒有巨肝細胞出現(xiàn)，與新生兒巨細胞肝炎相似，故認為這兩種疾病有密切的關系。第6頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三3.分型先天性膽道閉鎖分型較多，有分為肝內(nèi)型和肝外型兩類，前者發(fā)病極少，國內(nèi)尚未見報告；肝外型又分為6型，通常將Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型稱為“不可吻合型”，或手術效果不理想型，占80%-90%，治療效果及預后甚差，將Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ稱為“可吻合型”，占10%-20%。6型膽道閉鎖中認為Ⅰ、Ⅱ型為膽道發(fā)育不良，是炎癥損害膽道上皮，發(fā)生纖維性變，管道逐漸狹窄，但未完全閉鎖，如病變好轉(zhuǎn)，有恢復通暢可能，若炎癥繼續(xù)發(fā)展，則整個膽道完全閉鎖。第Ⅲ型為真正膽道閉鎖，外膽道嚴重受累，上皮完全損壞，全部結構發(fā)生纖維化，膽管完全消失，在肝十二指腸韌帶及肝第7頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三門處均無肉眼可見有腔隙的通道，組織切片偶見少量粘膜組織，不能施行吻合手術；第Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型則為膽道中斷，即肝外膽道終于盲閉部位，盲袋內(nèi)有膽汁與肝相通，故可施行吻合手術。第8頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三目前應用較為廣泛的KASAI分類，分為膽總管閉鎖（Ⅰ型）、肝管閉鎖（Ⅱ型）、肝門部閉鎖（Ⅲ型）第9頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三KASAI分類法特別對肛門部膽管形態(tài)分為6型：①肝管擴張型；②微小膽管型；③膽汁湖狀肝管型；④索狀肝管型；⑤塊狀結締組織肝管型；⑥肝管缺如型。第10頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三4.癥狀及體征漸進性黃疸，鞏膜黃染是最早的體征，黃疸可出現(xiàn)在出生后不久或1個月內(nèi)，亦有在生理性黃疸消退1～2周后，本應逐漸消退，反而呈進行性加重，隨著黃疸的加重，糞便由正常黃色變淡以至白陶土色，有時由白陶土色又轉(zhuǎn)為淡黃色，這是由于血液膽色素濃度過高膽色素通過腸壁滲入腸腔，使糞便著色，尿色加深，猶如濃茶色。最初3個月患兒營養(yǎng)發(fā)育，身高和體重無明顯變化，3個月后發(fā)育減緩，營養(yǎng)欠佳，精神萎第11頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三靡，貧血，5～6個月后因膽道梗阻，脂肪吸收障礙，脂溶性維生素缺乏，全身狀態(tài)迅速惡化，維生素A缺乏引起眼干，指甲畸形，皮

膚干燥缺乏彈性；維生素D缺乏引起維生素D缺

乏病，抽搐；維生素K缺乏，血清凝血酶減少，

出現(xiàn)皮下淤血及鼻出血等現(xiàn)象；易合并上呼吸道感染及腹瀉。體檢可見腹部膨脹，肝臟腫大，表面光滑，質(zhì)

地堅硬，邊緣圓鈍;晚期肝內(nèi)淤膽，肝纖維變性，

膽汁性肝硬化，可出現(xiàn)脾大，腹壁靜脈曲張和腹水等門脈高壓癥狀，最后導致肝功能衰竭，肝性腦病常是本病死亡的直接原因，如不能手術重建膽道，一般生存期為1年。膽管閉鎖的早期診斷仍十分困難，所使用的診第12頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三斷方法形式繁多，手段各異，均需結合臨床及實驗室檢查進行綜合分析，輔以核素檢查，膽道造影及肝穿刺活檢，對診斷困難者主張早期手術探查。5.輔助檢查現(xiàn)有的實驗方法較多，但特異性均差，膽道閉鎖時，血清總膽紅素增高，一分鐘膽紅素的比例亦相應增高，鹼性磷酸酶的異常高值對診斷有參考價值，Υ-谷氨酰轉(zhuǎn)酶高峰值高于300IU/L，呈持續(xù)性高水平或迅速增高狀態(tài)，5′核苷酸酶在膽管增生越顯著時水平越高，測定值>25IU/L，甲胎蛋白高峰值低于40μg/ml，其他常規(guī)肝功能檢查的結果均無鑒別意義。第13頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三(一)血清膽紅素的動態(tài)觀察：每周測定血清膽紅素，如膽紅素量曲線隨病程趨向下降，則可能是肝炎；若持續(xù)上升，提示為膽道閉鎖，但重型肝炎并伴有肝外膽道阻塞時，亦可表現(xiàn)為持續(xù)上升，此時則鑒別困難。(二)超聲顯象檢查若未見膽囊或見有小膽囊(1.5cm以下)，則疑為膽道閉鎖，若見有正常膽囊存在，則支持肝炎，如能看出肝內(nèi)膽管的分布形態(tài)，則更能幫助診斷。(三)99mTc-diethyliminodiaceticacid(DIDA)排泄試驗近年已取代131碘標記玫瑰紅排泄試驗，有較高的肝細胞提取率(48%～56%)，優(yōu)于其他物品，可診斷由于結構異常所致的膽道部分性梗阻，如膽總管囊腫或肝外膽管狹窄，發(fā)生完全梗阻時，則掃描不見腸道顯影，可作為重癥肝內(nèi)膽汁郁積的鑒別，在膽道閉鎖早期時，肝細胞功能良好，5分鐘顯現(xiàn)肝影，但以后未見膽道顯影，甚至24小時后亦未見腸道顯影，當新生兒肝炎時，雖然肝細胞功能較差，但肝外膽道通暢，因而腸道顯影。第14頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三(四)脂蛋白-X(Lp-x)定量測定脂蛋白-X是一種低密度脂蛋白，在膽道梗阻時升高，據(jù)研究所有膽道閉鎖病例均顯升高，且在日齡很小時已呈陽性，新生兒肝炎病例早期呈陰性，但隨日齡增長也可轉(zhuǎn)為陽性，若出生已超過4周而Lp-X陰性，可除外膽道閉鎖;如>500mg/dl，則膽道閉鎖可能性大，亦可服用消膽胺4g/天，共2～3周，比較用藥前后的指標，如含量下降則支持新生兒肝炎綜合征的診斷，若繼續(xù)上升則有膽道閉鎖可能。(五)膽汁酸定量測定最近應用于血紙片血清總膽汁酸定量法，膽道閉鎖時血清總膽汁酸為107～294μmol/L，一般認為達100μmol/L都屬淤膽，同年齡無黃疸對照組僅為5～33μmol/L，平均為18μmol/L，故有診斷價值，尿內(nèi)膽汁酸亦為早期篩選手段，膽道閉鎖時尿總膽汁酸平均為19.93±7.53μmol/L，而對照組為1.60±0.16μmol/L，較正常兒大10倍。第15頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三(六)膽道造影檢查ERCP已應用于早期鑒別診斷，造影發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖有以下情況：①僅胰管顯影；②有時可發(fā)現(xiàn)胰膽管合流異常，胰管與膽管均能顯影，但肝內(nèi)膽管不顯影，提示肝內(nèi)型閉鎖。新生兒肝炎綜合征有下列征象：①胰膽管均顯影正常；②膽總管顯影，但較細。(七)肝穿刺病理組織學檢查：一般主張作肝穿刺活檢，或經(jīng)皮肝穿刺造影及活檢，新生兒肝炎的特征是小葉結構排列不整齊，肝細胞壞死，巨細胞性變和門脈炎癥，膽道閉鎖的主要表現(xiàn)為膽小管明顯增生和膽汁栓塞，門脈區(qū)域周圍纖維化，但有的標本亦可見到多核巨細胞，因此，肝活檢有時能發(fā)生診斷困難，甚至錯誤，有10～15%病例不能憑此作出正確診斷。6.診斷和鑒別第16頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三總之，在生后1個月時，一旦高度懷疑為膽道閉鎖，就應進行多種的鑒別診斷方法，如臨床、實驗室、超聲、放射和組織切片等，外科探查也應考慮，對病程已接近2個月而診斷依然不明者，應作右上腹切口探查，通過最小的操作而獲得肝組織標本和膽道造影，如發(fā)現(xiàn)膽囊，作穿刺得正常膽汁，提示近端膽管系統(tǒng)未閉塞，術中造影確定遠端膽管系統(tǒng)，假如肝外膽管未閉塞，則作切取活檢或穿刺活檢，取自兩個肝葉以利診斷，如遇小而萎陷的膽囊得白色膽汁時仍應試作膽道造影，因新生兒肝炎伴嚴重肝內(nèi)膽汁郁積或肝內(nèi)膽管缺如，均可見到癟縮的膽囊，如造影顯示肝外膽管細小和發(fā)育不良，但是通暢，則作活檢并膽道沖洗后結束手術，假如膽囊閉鎖或缺如，則解剖肝門區(qū)組織進行肝門腸管吻合術。本病與下列疾病相鑒別：1.新生兒肝炎本病與新生兒肝炎鑒別最困難，有學者認第17頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三為膽道閉鎖與新生兒肝炎可能為同一疾病的不同病理改變，約20%的新生兒肝炎有膽道完全性阻塞階段，梗阻性黃疸的表現(xiàn)，極似膽道閉鎖，但此類患兒肝外膽道大部分正常，很少見脾大，經(jīng)一般治療，多數(shù)4～5個月后，膽道疏通，黃疸逐漸消退，可自然痊愈。臨床鑒別要點：肝炎男嬰多于女嬰，而膽道閉鎖女嬰多于男嬰；肝炎黃疸較輕有波動，膽道閉鎖時黃疸持續(xù)性加重；肝炎時為黃色軟便，膽道閉鎖陶土色便出現(xiàn)較早且持續(xù)時間較長；膽道閉鎖時肝大較肝炎重，質(zhì)地硬，常伴有脾大。檢查鑒別要點：①血清膽紅素：肝炎患兒隨病程而逐漸下降，膽道閉鎖呈持續(xù)升高；②血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活化：新生兒肝炎只有23%的病例超過500U；③測定十二指腸引流液中的膽紅素：十二指腸液不含膽紅素者中，90%為先天性膽道閉鎖，有助于先天性膽道閉鎖的早期診斷；④131I-RB排泄試驗和99mTc-PL掃描：正常時第18頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三131I-RB靜脈注射后，為肝臟多角細胞攝取并通過膽汁排泄到腸道，不被腸道吸收，膽道閉鎖患兒玫瑰紅滯留于肝內(nèi)不進入腸道，因此測定糞便內(nèi)131I的含量可了解膽道阻塞情況，一般按2UC/kg注入靜脈72h后測定糞便內(nèi)131I的含量，90%的膽道閉鎖131I隨糞便排泄量在5%以下，而新生兒肝炎患兒幾乎都在10%以上，99mTc-PL掃描亦有助于膽道閉鎖和新生兒肝炎的鑒別。2.新生兒溶血癥此癥早期與膽道閉鎖相似，有黃疸，肝脾腫大等，但患兒有嚴重貧血表現(xiàn)，末梢血象大量核紅細胞，隨病兒長大，血象多自行恢復正常。3.新生兒哺乳性黃疸病因為葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的活力受到母乳中某些物質(zhì)的抑制，一般于出生后4～7天黃疸加重，2～3周最深，血膽紅素可達15～25mg/dl，停乳后2～4天高膽紅素血癥迅速消退，本病臨床上無肝脾腫大及灰白便。4.先天性膽總管囊腫本病為黃疸，腹部包塊，灰白色糞第19頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三便，但黃疸為間歇性，B超可探及液平腫塊。7.治療措施目前手術治療是唯一途徑盡早手術<60天效果好（有報告生后60天內(nèi)

手術者黃疸消退率在90%，而生后90-120天

以上手術者黃疸消退率在30%以下，故膽道

閉鎖手術時間最好在生后6-10周，不宜超過

生后90天）術前準備準備時間不宜過長，一般在3-5天內(nèi)完成，為

預防術后逆行性膽管炎，術前3天最好口服

或靜脈應用廣譜抗生素，同時每天給予VitK第20頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三(1-2mg/kg)、適當補充葡萄糖、維生素B、C，術前如有貧血及低蛋白血癥，應盡早糾

正（爭取血紅蛋白10g/l，白蛋白30g/l以上）手術方法

肝管空腸吻合

肝門空腸吻合(Kasai手術)

肝移植第21頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三第23頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三8.術后合并癥急性肝功能衰竭

尤其是生后3個月以上手術的晚期患兒，術后常因肝功能損害加重，可出現(xiàn)肝昏迷、腹水、消化道出血等。逆行性膽管炎

逆行性膽管炎是術后最常見并發(fā)癥，也是造成手術失敗的重要原因之一。由于膽汁瘺細微，當發(fā)生膽管炎時，管壁因炎癥腫脹，使膽汁引流阻塞。本病術后40%-60%并發(fā)膽管炎，術后一過性膽汁引流良好最后又失敗的病例，約80%以上是