胰島素及口服降血糖藥(Insulinandoralhypoglycemicagents)

糖尿?。╠iabetesmellitus）發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM):B細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏。2型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM):B細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR);占患者總數(shù)的95%以上。糖尿病有二種類型:本文檔共37頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\19點21分liver-gallbladder-and-pancreas本文檔共37頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\19點21分糖尿病治療方法1型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)合成胰島素胰島細(xì)胞移植，重建患者的胰島素分泌功能2型糖尿病控制飲食藥物治療胰島素磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑本文檔共37頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\19點21分第一節(jié)胰島素（Insulin）本文檔共37頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\19點21分胰島素（insulin）是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，由兩條多肽鏈（A、B鏈）組成，A、B鏈通過兩個二硫鏈以共價相聯(lián)。藥用胰島素一般多從豬、牛胰腺提取，可引起過敏反應(yīng)。目前通過DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌人工合成胰島素。還可將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素。

本文檔共37頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\19點21分胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為5808Da的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。胰島素結(jié)構(gòu)示意圖本文檔共37頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\19點21分口服無效，因易被消化酶破壞，須注射給藥，皮下注射吸收快。代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時。主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。一、體內(nèi)過程為延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，使等電點提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經(jīng)皮下及肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。本文檔共37頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\19點21分二、藥理作用糖代謝：促進糖原合成貯存；增加葡萄糖轉(zhuǎn)運并加速其氧化和酵解；抑制糖原分解和異生。加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流量。鉀離子轉(zhuǎn)運：激活Na

+

，K

+

-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。蛋白質(zhì)代謝：胰島素可增加氨基酸的轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)的合成（包括mRNA的轉(zhuǎn)錄及翻譯），同時又抑制蛋白質(zhì)的分解。

脂肪代謝：增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運，促進脂肪合成并減少脂肪分解，減少FFA和酮體的生成。本文檔共37頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\19點21分Insulincausesthecellsintheliver,muscle,andfattissuetotakeupglucosefrombloodandconvertittoglycogenthatcanbestoredintheliverandmuscles.胰島素主要促進肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲存primarilyinresponsetoelevatedbloodconcentrationsofglucose

本文檔共37頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\19點21分三、作用機制①胰島素受體糖蛋白，是由兩個13kD的α-亞單位及兩個90kD的β-亞單位組成的大分子蛋白復(fù)合物；②α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位，β-亞單位為跨膜蛋白,其胞內(nèi)部分含有酪氨酸蛋白激酶；胰島素受體的基本結(jié)構(gòu)③胰島素與α-亞單位結(jié)合后引起β亞基的自身磷酸化，進而激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶，繼而導(dǎo)致對胞內(nèi)其他蛋白的連續(xù)磷酸化反應(yīng)，進而產(chǎn)生降血糖等生物效應(yīng)。本文檔共37頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\19點21分胰島素受體結(jié)構(gòu)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖本文檔共37頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\19點21分四、臨床應(yīng)用（一）胰島素注射劑1型糖尿病(IDDM）

2型糖尿病(NIDDM)，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥

①重度感染

②消耗性疾病

③高熱、妊娠、創(chuàng)傷

④手術(shù)的各型糖尿病

細(xì)胞內(nèi)缺鉀本文檔共37頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\19點21分根據(jù)起效快慢、活性達峰時間及作用時間的持續(xù)長短，將胰島素注射制劑分為以下四種：(1)速效胰島素(2)中效胰島素(3)長效胰島素(4)單組分胰島素本文檔共37頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\19點21分胰島素吸入劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心律失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰(二)胰島素吸入劑及其它含胰島素的制劑本文檔共37頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\19點21分五、不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：①血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死②須及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖③注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應(yīng)：胰島素抵抗：局部反應(yīng)：脂肪萎縮本文檔共37頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\19點21分胰島素抵抗–胰島素耐受性

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低

本文檔共37頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\19點21分急性抵抗：①血中拮抗胰島素的物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降；或血中有大量FFA和酮體時，妨礙葡萄糖的攝取、利用，使胰島素作用銳減②誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)③措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素劑量慢性抵抗：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥①受體前異常②受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）③受體后異常靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常本文檔共37頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\19點21分第二節(jié)口服降糖藥

Oralhypoglycemicagents本文檔共37頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\19點21分胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑口服降糖藥本文檔共37頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\19點21分一、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）為一類具有2，4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物，是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮等本文檔共37頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\19點21分1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細(xì)胞功能。(一)藥理作用本文檔共37頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\19點21分該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。（二）作用機制本文檔共37頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\19點21分PPARγ激活后通過下列途徑改善胰島素抵抗：增強胰島素信號傳遞；活化的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復(fù)合物，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，增加脂肪細(xì)胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；降低脂肪細(xì)胞瘦素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，因為TNF-α通過干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化和增加對抗絲氨酸磷酸化的作用，能引起對體內(nèi)、外胰島素的抵抗；改善胰島B細(xì)胞功能；增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體1及葡萄糖轉(zhuǎn)運體4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運。本文檔共37頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\19點21分（三）臨床應(yīng)用：（四）不良反應(yīng)該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。本文檔共37頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\19點21分二、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。

若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖，glibenclamide)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，作用可加強數(shù)十至上百倍。

若在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達美康)。本文檔共37頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\19點21分甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)磺酰脲類本文檔共37頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\19點21分(一)藥理作用及機制降血糖作用刺激胰島B細(xì)胞釋放內(nèi)源性胰島素提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，降低胰島素代謝，抑制胰高血糖素分泌，增強靶細(xì)胞上胰島素受體的數(shù)目和親和力等降低血清糖原水平對水排泄的影響氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力本文檔共37頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\19點21分(二)體內(nèi)過程口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出本文檔共37頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\19點21分(三)臨床應(yīng)用糖尿?、僖葝u功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無效者②對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量尿崩癥：氯磺丙脲促進ADH分泌，治療尿崩癥

本文檔共37頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\19點21分(四)不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)發(fā)生率較高。常見不良反應(yīng)為皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、眩暈及神經(jīng)痛；也可致黃疽和肝損害，氯磺丙脲尤較多見；少數(shù)病人有白細(xì)胞和血小板減少及溶血性貧血。本文檔共37頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\19點21分血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥合用，作用減弱。乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖口服避孕藥使胰島素分泌功能下降(五)藥物相互作用本文檔共37頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\19點21分

藥理作用促進脂肪組織對葡萄糖的攝取降低葡萄糖在腸道的吸收減少肝細(xì)胞糖異生抑制胰高血糖素釋放使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加三、雙胍類國內(nèi)常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)本文檔共37頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\19點21分臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，尤適用于肥胖者，及單用飲食控制無效者不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮血癥宜嚴(yán)格控制其應(yīng)用本文檔共37頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\19點21分四、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose）：新型口服降糖藥降血糖的機制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少并延緩葡萄糖的吸收服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量本文檔共37頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\19點21分1、作用機制：

與胰島B細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從B細(xì)