幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的診治進(jìn)展

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的診治進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是兒童時(shí)期一種常見(jiàn)的結(jié)締組織疾病，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為其主要特征，可伴全身多臟器功能損害，是造成青少年致殘和失明的主要疾病之一。國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)盟兒科常委專家組經(jīng)過(guò)多次討論，將兒童時(shí)期不明原因的持續(xù)6周以上的關(guān)節(jié)腫脹統(tǒng)一定名為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎［1，2］。幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎與幼年內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最大的不同是包含了幼年期即起病的脊柱關(guān)節(jié)病。

本病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，凡全身癥狀持續(xù)6周以上，排除其他疾病者應(yīng)考慮此病。早期病例應(yīng)與化膿性、結(jié)核性、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、結(jié)核、病毒感染鑒別，還應(yīng)與風(fēng)濕熱、白血病及其他惡性腫瘤、SLE、混合型結(jié)締組織疾病、炎性腸病、血管炎綜合征、過(guò)敏性紫癜等鑒別。

1最新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［2］

全身型

每月發(fā)熱至少2周以上，伴關(guān)節(jié)炎，并同時(shí)伴以下癥狀：(1)短暫的不固定型紅斑樣皮疹；(2)全身性淋巴結(jié)大；(3)肝脾大；(4)漿膜炎。應(yīng)排除下列情況

作者簡(jiǎn)介：李婕，女，碩士在讀，主要從事兒童免疫學(xué)研究,Email:doralijie@。①銀屑??；②HLAB27陽(yáng)性8歲以上男性關(guān)節(jié)炎患兒；③家族中一級(jí)親屬有HLAB27相關(guān)疾病；④類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月。

少關(guān)節(jié)型

發(fā)病最初6個(gè)月1～4個(gè)關(guān)節(jié)受累。有兩個(gè)亞型：(1)持續(xù)型為整個(gè)疾病過(guò)程中關(guān)節(jié)受累數(shù)不超過(guò)4個(gè)；(2)擴(kuò)展型為病程6個(gè)月后關(guān)節(jié)受累數(shù)超過(guò)5個(gè)。但應(yīng)排除以下情況：①銀屑??；②HLAB27陽(yáng)性8歲以上男性關(guān)節(jié)炎患兒；③家族中一級(jí)親屬有HLAB27相關(guān)疾??；④類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月；⑤全身型患者。

多關(guān)節(jié)型

發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)以上關(guān)節(jié)受累，伴類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性。應(yīng)排除下列情況：①銀屑病；②HLAB27陽(yáng)性的8歲以上男性關(guān)節(jié)炎患兒；③家族中一級(jí)親屬有HLAB27相關(guān)疾??；④類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月；⑤全身型患者。

銀屑病型

(1)一個(gè)或

本病的治療亦缺乏特異性，主要是控制發(fā)熱及急性期關(guān)節(jié)癥狀，保持關(guān)節(jié)功能和防止關(guān)節(jié)畸形。

按傳統(tǒng)分類(lèi)，本病的治療藥物可分為：非甾體抗炎藥、植物藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情用藥和生物制劑?，F(xiàn)在臨床上最常使用的DMARD是甲氨蝶呤：甲氨蝶呤和葉酸的結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉(zhuǎn)化，抑制甲基化反應(yīng)，干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成代謝；另一方面，甲氨蝶呤被細(xì)胞攝入，轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，使細(xì)胞內(nèi)腺苷釋放增加，產(chǎn)生抗感染和免疫抑制效應(yīng)，可控制癥狀并延緩關(guān)節(jié)破壞。有報(bào)道80%JIA用MTX有效，以少關(guān)節(jié)炎進(jìn)展型效果最好，而SOJIA效果較差。MTX亦有助于控制銀屑病型JIA的皮疹與關(guān)節(jié)炎［3］。

糖皮質(zhì)激素具有潛在抗炎作用，全身糖皮質(zhì)激素治療僅適用于全身型JIA伴危及生命的合并癥如心包炎、心肌炎。一般給予潑尼松1mg/，總量小于40mg/d，或同等劑量的其他制劑。其次可用于治療對(duì)NSAID治療無(wú)效或出現(xiàn)明顯副作用的全身型及嚴(yán)重多關(guān)節(jié)炎、其他藥物無(wú)效時(shí)，給予小劑量潑尼松～mg/(kg·d)，并應(yīng)盡快減量，療程盡可能短。但部分全身型JIA患兒只能以大劑量糖皮質(zhì)激素控制，很難減量，成為臨床棘手問(wèn)題。局部使用糖皮質(zhì)激素用在少關(guān)節(jié)炎型中，在病變關(guān)節(jié)局部注射長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，每年每個(gè)關(guān)節(jié)內(nèi)注射不超過(guò)4次，至少間隔4周，負(fù)重關(guān)節(jié)間隔8～12周，還用于并發(fā)虹膜睫狀體炎時(shí)局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)眼藥水滴眼。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)包括免疫抑制、骨缺血性壞死、高血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、胃潰瘍等，而一旦停藥將會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，糖皮質(zhì)激素不應(yīng)作為治療JIA首選或單獨(dú)使用的藥物，應(yīng)嚴(yán)格掌握指征。

上世紀(jì)90年代生物制劑的應(yīng)用，使治療真正邁進(jìn)了靶向治療的時(shí)代，主要針對(duì)細(xì)胞因子、B細(xì)胞、T細(xì)胞、破骨細(xì)胞和一些小分子等靶點(diǎn)［4］。

以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的藥物

腫瘤壞死因子拮抗劑腫瘤壞死因子拮抗劑目前臨床上使用的藥物共有三種：為益賽普、infliximab、adalimumab。TNFα拮抗劑通過(guò)與TNFα結(jié)合，調(diào)整免疫反應(yīng)，從而緩解癥狀。TNFα拮抗劑在臨床使用中表現(xiàn)出的顯著療效表明，TNFα作為促炎癥因子在炎癥反應(yīng)過(guò)程中處于關(guān)鍵環(huán)節(jié)［5］。腫瘤壞死因子TNFα作為炎性細(xì)胞因子參與RA的炎癥的產(chǎn)生，在JIA發(fā)病中具有非常重要的作用。近年來(lái)人們開(kāi)始嘗試使用TNFα拮抗劑對(duì)其進(jìn)行治療。

Etanercept：Etanercept是人類(lèi)繼Infliximab之后開(kāi)發(fā)的一個(gè)TNFα阻滯劑。為重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，JIA患兒TNFα和可溶性TNFα受體升高，關(guān)節(jié)腔液體中TNFα也升高。Etanercept為可溶性TNFα受體，抑制TNFα和TNFβ，對(duì)多關(guān)節(jié)炎性JIA用MTX無(wú)效或不能耐受患兒有效，對(duì)控制關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)亦有效［6］，它能延緩或阻止早期RA患者出現(xiàn)的關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕病變，可延緩關(guān)節(jié)X線改變的發(fā)展，與DMARD制劑合用患兒能很好耐受。適用于NSAID和MTX無(wú)效的進(jìn)展型少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型JIA。Lovell等［7］對(duì)69例難治性、多關(guān)節(jié)型、且對(duì)MTX不能耐受的JIA患兒進(jìn)行研究。第一階段所有患兒一周二次皮下注射Etanerceptmg/kg，連用90d，有51例病情得到改善。為了更加嚴(yán)格地評(píng)估Etanercept的療效，第二階段對(duì)這51例患兒做雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，Etanercept治療組的復(fù)發(fā)率顯著低于安慰劑組，且疾病復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間更長(zhǎng)。該研究顯示，用Etanercept治療活動(dòng)性JIA，可使患兒的病情得到顯著改善，且患兒對(duì)該藥的耐受性很好。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在持續(xù)兩年的治療時(shí)間里，Etanercept一直保持穩(wěn)定的較好療效。推薦劑量為mg/kg，每周2次，皮下注射。Kietz等［8］的研究也證實(shí)Etanercept對(duì)多關(guān)節(jié)型JIA有效，且耐受性好。常見(jiàn)不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染及頭痛、鼻炎、胃腸反應(yīng)和皮疹。水痘易感患兒治療前3個(gè)月應(yīng)先接種水痘疫苗；患兒有水痘接觸史時(shí)應(yīng)臨時(shí)中止使用Etanercept［9］。Etanercept使用2～4年有效。有學(xué)者應(yīng)用于成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，通過(guò)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥明顯好轉(zhuǎn)。幾個(gè)非對(duì)照研究顯示，Etanercept對(duì)全身型患者療效較差［10］。目前它在兒童中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，尚無(wú)有關(guān)Etanercept治療JIA的影像學(xué)研究，但已獲得的數(shù)據(jù)提示Etanercept是控制JIA的有效藥物［11］?，F(xiàn)在多建議對(duì)于嚴(yán)重多關(guān)節(jié)型JIA、進(jìn)展性少關(guān)炎型JIA、NSAIDs和MTX治療無(wú)效或?qū)に匾蕾嚨娜硇蚃IA用Etanercept聯(lián)合治療。

Infliximab：Infliximab是人鼠嵌合的單克隆抗體，終末t1/2是8～d，包括人的恒定區(qū)和鼠的可變區(qū)，與可溶性和膜型TNF結(jié)合，但不能與淋巴毒素α相結(jié)合。Infliximab通過(guò)與可溶性和轉(zhuǎn)膜TNF相結(jié)合，阻止TNF與細(xì)胞表面的TNF受體相結(jié)合而發(fā)揮其抗TNF的生物學(xué)作用。體外生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Infliximab通過(guò)固定補(bǔ)體或激發(fā)效應(yīng)細(xì)胞從而裂解表達(dá)轉(zhuǎn)膜TNF的細(xì)胞，這種效應(yīng)有可能導(dǎo)致細(xì)胞的潛在損傷，如損傷在滑膜關(guān)節(jié)表達(dá)轉(zhuǎn)膜TNF的巨噬細(xì)胞［12］。給藥途徑為靜脈給藥，誘導(dǎo)期2～3周，維持期6～8周。與其他緩解病情抗風(fēng)濕藥有協(xié)同作用，與單用相比，聯(lián)合治療能夠更有效地控制疾病活動(dòng)。對(duì)JPsA多發(fā)型關(guān)節(jié)炎及SOJIA有效，劑量為3～6mg/(kg·次)。因本藥不良反應(yīng)比Etanercept重，對(duì)JIA、JpsA的危險(xiǎn)性高，故需繼續(xù)評(píng)估［13］。有研究顯示盡管Infliximab的t1/2長(zhǎng)，但是每間隔4周或8周重復(fù)給予Infliximab治療，并未觀察到藥物的蓄積［14］。目前關(guān)于它的療效研究不多，尤其是在兒童患者，還缺乏有關(guān)其劑量和藥物動(dòng)力學(xué)方面的數(shù)據(jù)。有研究用該藥治療1例經(jīng)傳統(tǒng)治療方法無(wú)效的嚴(yán)重全身型JIA發(fā)現(xiàn)患者對(duì)該藥的耐受性很好，發(fā)熱、厭食和漿膜炎很快得到控制，血清IL6、可溶性TNF受體、C反應(yīng)蛋白和淀粉樣蛋白都有所下降，但關(guān)節(jié)疼痛沒(méi)有明顯改善，有關(guān)Infliximab對(duì)JIA的治療還需進(jìn)一步研究［15］。目前多用于JIA多關(guān)節(jié)型及全身型。

Adalimumab：Adalimumab是完全人化的單克隆TNF抗體，對(duì)多關(guān)節(jié)型JIA有效，可單獨(dú)使用或者與其他緩解病情抗風(fēng)濕藥合用［13］。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均觀察到，其與可溶性的TNF結(jié)合，進(jìn)而抑制TNF與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合，從而達(dá)到抗TNF作用。并具有固定補(bǔ)體或激發(fā)效應(yīng)細(xì)胞而導(dǎo)致細(xì)胞裂解的潛在作用［14］。給藥途徑為靜脈或者皮下注射，在對(duì)89例成人患者予～10mg/kg治療中觀察到，其終末t1/2大約是～d［16］。成人劑量為每次40mg，皮下注射，每2周一次［17］。兒童尚沒(méi)有統(tǒng)一的劑量和安全性報(bào)道。

上述藥物都有免疫抑制作用。使用上述藥物后不宜注射活病毒疫苗，因使用TNF拮抗劑時(shí)曾發(fā)生反應(yīng)性結(jié)核病人病情加重，故在開(kāi)始治療前須先作PPD試驗(yàn)，陰性者才能使用，陽(yáng)性者須至少應(yīng)用異煙肼1個(gè)月以后才能使用［16］。

白細(xì)胞介素1受體拮抗劑Anakinra為2001年FDA批準(zhǔn)上市的IL1受體拮抗劑，單用或聯(lián)合除TNFα拮抗劑以外的其它DMARDs，治療對(duì)一個(gè)或多個(gè)DMARDs藥物無(wú)效的RA。Anakinra能與可溶性和細(xì)胞表面的IL1受體結(jié)合［12］。Anakinra通過(guò)完全抑制IL1與其受體的結(jié)合來(lái)阻斷IL1的生物活性。應(yīng)用Anakinra的主要不良反應(yīng)是注射部位的反應(yīng)，如皮疹、出血、潰瘍等，可能會(huì)增加感染發(fā)生率，包括重度感染。Anakinra治療RA的推薦劑量是100mg，皮下注射，1次/d。有研究顯示單一Anakinra治療24周后，有43%的患者達(dá)到ACR20改善，安慰劑組只有27%的患者達(dá)到ACR20改善。Anakinra也可與MTX聯(lián)合應(yīng)用。有研究顯示在治療SOJIA療效可達(dá)79%，但安全性還有待進(jìn)一步研究［18］。故常用于SOJIA的治療。

白細(xì)胞介素6受體拮抗劑Atlizumab是完全人化的抗IL6受體的單克隆抗體。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與可溶性和膜結(jié)合型的IL6R結(jié)合，從而抑制IL6的功能。成人推薦劑量是4～10mg/kg，靜脈注射，每4周一次。SOJIA為部分IL6調(diào)節(jié)疾病，用其治療療效顯著，副作用輕微，但尚需作隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，兒童尚缺乏統(tǒng)一劑量及安全性報(bào)道［19］。

以B細(xì)胞及其表面靶位為靶點(diǎn)的藥物

抗CD20單克隆抗體抗體Rituximab，利妥昔單抗，是一種人鼠嵌合抗體。CD20在B細(xì)胞表面表達(dá)，Rituximab結(jié)合CD20，通過(guò)細(xì)胞毒作用清除B細(xì)胞。有研究顯示單獨(dú)使用Rituximab療效優(yōu)于MTX，聯(lián)合使用優(yōu)于單獨(dú)使用［20］。另有研究表明，不聯(lián)合使用激素并不影響RA治療的臨床效果，但可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度［21］。推薦劑量1000mg單獨(dú)或與MTX或CTX合用，于第1天和第15天時(shí)靜脈注射。

B淋巴細(xì)胞刺激物拮抗劑針對(duì)B淋巴細(xì)胞因子的人源化單抗Belimumab的II期臨床研究表明，對(duì)于中度RA患者有療效，關(guān)于在JIA治療的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步研究［22］。

以T細(xì)胞為靶點(diǎn)的藥物

CTLA4表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面，CTLA4Ig，是CTLA4人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B71/B72活化T細(xì)胞的第二刺激信號(hào)，從而抑制T細(xì)胞活化。Abatacept，2005年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)，單用或聯(lián)合除TNF拮抗劑和IL1拮抗劑外的其他DMARDs，治療1個(gè)或多個(gè)DMARDs藥物無(wú)效的RA。

其他生物制劑如針對(duì)CD22、CD40CD40L等用于RA的研究也有所報(bào)道［23］。

自身干細(xì)胞移植：有學(xué)者對(duì)34例進(jìn)行自身干細(xì)胞移植的全身型及多關(guān)節(jié)型患者跟蹤29個(gè)月，發(fā)現(xiàn)18例完全停藥，6例部分緩解，7例改善，5例在移植后死亡。故自身干細(xì)胞移植可以試用于一些對(duì)常規(guī)治療不佳、病情嚴(yán)重的患者。

3結(jié)語(yǔ)

綜上所述，隨著JIA免疫學(xué)研究的深入、分子生物學(xué)技術(shù)及生物制劑的應(yīng)用，對(duì)JIA的診治技術(shù)有一定提高。但目前臨床缺乏分子基因水平的快速診斷，部分JIA患者仍不能及時(shí)診斷，生物制劑的遠(yuǎn)期安全性及在使用過(guò)程中感染的控制仍需要關(guān)注。因此，尚需要建立有效的早期診斷方法，以提高治療效果，進(jìn)一步改善預(yù)后。

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