常用內(nèi)酰胺類抗菌藥物

關于常用內(nèi)酰胺類抗菌藥物第1頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容抗菌藥物相關概念β-內(nèi)酰胺環(huán)類抗菌藥物的分類及使用注意事項第2頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三常用的概念抗生素：是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學物質(zhì)?，F(xiàn)臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液中提取物以及用化學方法合成或半合成的化合物?？咕幬铮嚎咕幬镆话闶侵妇哂袣⒕蛞志钚缘乃幬铮ǜ鞣N抗生素、磺胺類、咪唑類、硝基咪唑類、喹諾酮類等化學合成藥物。由細菌、放線菌、真菌等微生物經(jīng)培養(yǎng)而得到的某些產(chǎn)物，或用化學半合成法制造的相同或類似的物質(zhì)，也可化學全合成。第3頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三常用的概念

時間依賴性抗菌藥物：藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關，通常在藥物濃度達到對細菌MIC的4~5倍時，殺菌速率達到飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率并無明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過細菌MIC時間的長短有關，血或組織內(nèi)藥物濃度低于MIC值時，細菌可迅速重新生長繁殖。此類藥物無明顯的PAE。包括大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類抗生素。第4頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三常用的概念濃度依賴性抗菌藥物：藥物濃度越高，殺菌活性越強，此類藥物通常具有較長的抗菌后續(xù)作用，即抗生素后效應（PAE）。包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類和二性霉素B、達托霉素、甲硝唑等。PAE:指抗生素或抗菌藥作用于細菌一定時間，停止接觸后，其抑制細菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，此時間即為PAE。第5頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三β內(nèi)酰胺類抗菌藥的共同特性為臨床最常用的一類抗菌藥物，屬速效殺菌劑。結構上均具有B-內(nèi)酰胺環(huán)。多數(shù)品種半衰期1h左右，需每日多次給藥。臨床應用指征廣，可用于各類細菌性感染。多數(shù)品種不良反應少，必要時可大劑量給藥。相同特性品種間存在交叉耐藥。第6頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三β內(nèi)酰胺類抗菌藥的不同特性分為多個亞類，各亞類內(nèi)品種間抗菌譜也不完全相同，如第三代頭孢之間的抗菌譜不同。各品種間的代謝、排泄途徑不同，在臟器功能不全的特殊人群中，劑量需做不同調(diào)整。各品種間的不良反應不同。第7頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三β內(nèi)酰胺類抗菌藥的分類

青霉素類頭孢菌素類頭霉素類單環(huán)類碳青霉烯類青霉烯類氧頭孢烯類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑第8頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三青霉素類特點殺菌作用強，毒性低。新品種抗菌譜廣、價廉。青霉素G大劑量、多次給藥CSF（腦脊液）濃度高，可達治療劑量。過敏反應率高。第9頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三不耐酶青霉素青霉素G：臨床適應證：首選用藥：溶鏈、肺球、腦膜炎球菌所致肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎，螺旋體所致的梅毒、鉤端螺旋體其他病原體所致的氣性壞疽、淋病、鼠咬熱注意事項：靜滴時給藥速度不能超過50萬單位每分鐘；用前必需進行青霉素皮試，皮試液濃度為500單位/毫升，皮內(nèi)注射0.05-0.1毫升。青霉素水溶液在室溫下不穩(wěn)定，須現(xiàn)用現(xiàn)配。第10頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三耐酶青霉素常用品種：氟氯西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林臨床適應癥：MSSA所致敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染，對于MSSA療效優(yōu)于萬古霉素。注意事項：0.25-1gq6h緩慢靜滴，稀釋液4小時內(nèi)用完。2歲以下按成人劑量的1/4給藥，2-10歲按成人劑量的1/2給藥。少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高，也有致急性肝臟膽汁淤積黃疸的報道。用藥前后及用藥時應監(jiān)測肝功能。在骨組織濃度高，可透過血腦屏障。第11頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三氨基青霉素常用品種：阿莫西林(膠囊）、氨芐西林臨床適應癥：腸球菌、李斯特、流感嗜血桿菌所致腦膜炎、肺部感染、尿路感染等。其他：溶鏈、肺鏈、傷寒沙門菌所致呼吸道感染、傷寒、心內(nèi)膜炎等。給藥頻次：3~4次/日。第12頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三氨基青霉素注意事項：靜滴給藥，成人一次0.5～1g，每6～8小時1次?？诜o藥，成人一次0.5g(2粒)，每6～8小時1次，一日劑量不超過4g(16粒)。老年人和腎功能嚴重損害時可能須調(diào)整劑量。有報道少數(shù)患者因阿莫西林過量引起腎功能不全、少尿，但腎功能損害在停藥后可逆。青霉素過敏及青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。第13頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三抗假單胞菌青霉素

常用品種：哌拉西林、替卡西林、羧芐西林、磺芐西林臨床適應癥：銅綠假單胞菌和各種敏感G-桿菌所致敗血癥，呼吸道感染、泌尿系感染、膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染，骨、關節(jié)感染等。用于中性粒細胞減少患者和免疫缺陷患者感染的治療（嚴重感染，常與氨基糖苷類聯(lián)用）。第14頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三抗假單胞菌青霉素

注意事項：有青霉素類藥物過敏史或青霉素皮試陽性患者禁用；在腎功能不全患者可導致出血，腎功能減退者應適當減量。用法用量：成人中度感染，4g/q12h靜滴；重度感染，3-4g/q4h或q6h靜滴，一日總劑量不超過24g。替卡西林、羧芐西林、磺芐西林的抗菌活性較差，臨床應用少。第15頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三脲基青霉素常用品種：阿洛西林、美洛西林臨床適應癥：銅綠假單胞菌和各種敏感G-桿菌所致敗血癥，下呼吸道感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染及敗血癥、腦膜炎等。注意事項：靜脈滴注通常加入5%葡萄糖氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液溶解后使用。用藥前須做青霉素皮膚試驗，陽性者禁用。美洛西林應避免與酸堿性較強的藥物配伍，pH4.5以下會有沉淀發(fā)生，pH4.0以下及pH8.0以上效價下降較快。第16頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三青霉素復合制劑常用品種：阿莫西林/氟氯西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、阿莫西林/舒巴坦、美洛西林/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦。臨床適應癥：擴大了抗菌譜，適用于產(chǎn)B-內(nèi)酰胺酶的細菌所致下呼吸道感染、腹腔感染等。注意事項：阿莫西林/氟氯西林、阿莫西林/克拉維酸鉀在使用時應采用0.9%氯化鈉注射液稀釋，并在4小時內(nèi)用完。阿莫西林/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦無兒童用法用量。哌拉西林/他唑巴坦早產(chǎn)兒、新生兒禁用。用藥前均須做青霉素皮膚試驗，陽性者禁用。第17頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三青霉素、頭孢菌素皮試衛(wèi)生部規(guī)定青霉素需要做皮試。青霉素過敏發(fā)生率與藥物純度有關。使用青霉素前需詳細詢問病史：1.既往用藥史及過敏史。2、家族史。3、食物過敏史及過敏性疾病史。頭孢菌素和青霉素交叉過敏反應發(fā)生率約3%~8%。青霉素過敏者，慎用頭孢菌素;如有青霉素嚴重過敏反應史著，禁用頭孢菌素。頭孢菌素衛(wèi)生部無規(guī)定，也無相關國內(nèi)外標準。第18頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢類抗菌藥物皮試高端論壇專家共識（2008）青霉素類抗菌藥物使用必須進行皮膚過敏試驗，原因是：過敏反應的抗原—主要決定簇-青霉噻唑決定簇與次要決定簇-青霉烯酸決定簇非常明確；皮試符合率可達70%；皮試液的濃度與皮試方法均已規(guī)范。第19頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢類抗菌藥物皮試高端論壇專家共識（2008）如果進行頭孢類抗菌藥物的皮膚過敏試驗，必須使用原藥配制皮試液，不能用青霉素皮試液代替，也不能用某一種頭孢菌素配制成皮試液做所有頭孢類抗菌藥物的皮膚過敏試驗。皮試液的濃度國、內(nèi)外的差距較大，國內(nèi)目前推薦的濃度為300-500μg/ml，注射量為0.1ml。如果患者對青霉素類嚴重過敏，應禁用頭孢類抗菌藥物；如果患者對青霉素類一般過敏，可根據(jù)病情慎重地選用頭孢類抗菌藥物，現(xiàn)有的研究表明，青霉素類與一代頭孢的交叉過敏反應發(fā)生率明顯高于二代、三代和四代，因此，宜選用二、三、四代頭孢，特別三、四代頭孢更為安全。第20頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢類抗菌藥物皮試高端論壇專家共識（2008）頭孢類抗菌藥物的產(chǎn)品質(zhì)量與臨床上發(fā)生的過敏反應有相關性。現(xiàn)已經(jīng)從頭孢噻肟等頭孢類抗菌藥物中收集到了能引發(fā)動物過敏反應的基本無抗菌活性的高分子聚合物。說明控制產(chǎn)品中高聚物的含量是質(zhì)量控制的關鍵之一。第21頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢類抗菌藥物皮試高端論壇專家共識（2008）頭孢類抗菌藥物使用前是否需要進行皮膚過敏試驗世界上尚存在爭議，原因在于：引發(fā)頭孢類抗菌藥物過敏反應的半抗原—主要決定簇與次要決定簇尚不明確,可能有Cephalosporoyl、Cephalosporanyl和產(chǎn)品中的雜質(zhì)等;皮試符合率<30%；皮試液濃度與皮試方法未統(tǒng)一（國內(nèi)皮試液和國外皮試液的種類、濃度和皮試液用量相差很大）。目前美國和大部分歐洲國家不進行皮膚過敏試驗，而日本和北歐的一些國家仍規(guī)定進行皮膚過敏試驗。第22頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢類抗菌藥物皮試高端論壇專家共識（2008）臨床使用頭孢類抗菌藥物，必須仔細詢問病人藥物過敏史，不管是否進行皮膚過敏試驗，或皮膚過敏試驗陰性，在首次使用后的0.5-1小時內(nèi)應嚴密觀察，一旦出現(xiàn)過敏反應征兆，應迅速處理。過敏反應是難以預測的，過敏反應的發(fā)生不是醫(yī)務人員的責任，但發(fā)生后處理不當或沒有相應的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風險。第23頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢菌素類

第一代：頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢硫脒、頭孢替唑、頭孢噻吩第二代：頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟第四代：頭孢吡肟、頭孢克羅三代頭孢+酶抑制劑：頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢哌酮/他唑巴坦、頭孢曲松/舒巴坦、頭孢曲松/他唑巴坦第24頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三各代頭孢菌素特性比較

G+菌

G-菌 銅綠 腎毒性酶穩(wěn)定 一代 ++++

+

—

++

+

二代 ++

++

—

+

++

三代 +

+++

+++/+

—

+++

四代 ++

++++

+++

—

++++

第25頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三第一代頭孢菌素常用品種：頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢硫脒、頭孢替唑、頭孢噻吩特點：對G+抗菌活性強（除腸球菌MRSA外），G-效果較差。對?-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，血半衰期大多短，不易進CSF，對腎臟有一定毒性。注意事項：頭孢唑林：早產(chǎn)兒及新生兒不推薦應用。頭孢替唑：用藥前應詳細詢問病人過敏史，并進行皮膚過敏試驗。頭孢硫脒：在冷暗（2~10℃）干燥處保存。第26頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三第二代頭孢菌素常用品種：頭孢呋辛、頭孢尼西、頭孢孟多、頭孢替安。特點：對G+菌作用與第一代相似，對多數(shù)腸桿菌科細菌有較好抗菌作用，對綠膿無活性，?-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，頭孢呋辛等在CSF中達一定濃度，腎毒性輕。注意事項：頭孢呋辛：3個月以下的兒童不推薦應用。頭孢尼西：在溶液中不穩(wěn)定，配制后應立即使用。無兒童用藥依據(jù)。頭孢孟多：用藥期間飲酒可出現(xiàn)雙硫侖樣反應，故在用藥期間和以后數(shù)天內(nèi)，應避免飲酒和含酒精飲料。大劑量應用可導致出血傾向，1個月內(nèi)的新生兒和早產(chǎn)兒不推薦應用本藥。頭孢替安：1個月內(nèi)的新生兒和早產(chǎn)兒不推薦應用本藥。給藥前應詳細問診，最好在注射前做皮膚敏感試驗。第27頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三第三代頭孢菌素常用品種：頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢克肟。特點：對葡萄球菌的作用較第一、二代弱，對G-菌包括腸桿菌科中的耐藥菌具強大抗菌作用，部分品種對銅綠假單胞菌作用良好，對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，腦脊液中達一定濃度，基本無腎毒性。注意事項：頭孢曲松：該藥嚴禁與鈣劑同時使用,特別是兒童在使用過程中,應注意詢問是否在同時使用鈣制劑。本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導致致死性結局的不良事件。新生兒（出生體重小于2kg者）的用藥安全尚未確定。有黃疸的新生兒或有黃疸嚴重傾向的新生兒應慎用或避免使用本品.第28頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢噻肟和頭孢曲松對大腸桿菌等腸桿菌科細菌有強大的抗菌作用，對G+菌有良好作用。約40%藥物由肝膽系統(tǒng)排泄。頭孢曲松半衰期長達8h，1~2次/日。臨床適應癥：1、敏感菌所致呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。2、對青霉素低度耐藥的肺炎鏈球菌（PISP）所致的呼吸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。第29頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭孢哌酮和頭孢他啶對G+菌抗菌活性差，對銅綠假單胞菌有抗菌活性。頭孢哌酮對B-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，約75%從膽汁排泄，膽汁中濃度很高。有致出血的不良反應。臨床適應癥：適用于G-菌包括銅綠假單胞菌所致感染，如醫(yī)院獲得性肺炎，不適用于社區(qū)獲得性肺炎。第30頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三第四代頭孢菌素常用品種：頭孢吡肟、頭孢匹羅四代特點：1.對G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2.對G-桿菌包括綠膿桿菌相當于第三代頭孢；3.穿透細胞膜能力強；4.對β-內(nèi)酰胺酶相當穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。5.幾乎全部由腎臟排泄，腎功能減退者需減量。第31頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三第四代頭孢菌素臨床適應癥：1.多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染。2.中性粒細胞減少所致難治性感染。3.耐藥肺炎鏈球菌所致感染。第32頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三三代頭孢+酶抑制劑常用品種：頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢哌酮/他唑巴坦、頭孢曲松/他唑巴坦。特點：較原藥擴大了抗菌譜，提高了抗菌活性。用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細菌中重度感染，不推薦用于β內(nèi)酰胺類敏感菌感染、非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染。注意事項：頭孢哌酮/舒巴坦：患者使用本品時，忌用含酒精類藥物及飲酒以避免發(fā)生雙硫侖樣反應。對青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其它頭孢菌素類抗生素類藥物過敏者禁用。頭孢哌酮/他唑巴坦:患者在應用本品時應避免飲用含有酒精的飲料。兒童不推薦應用，無用藥依據(jù)。頭孢曲松/他唑巴坦：同頭孢曲松。第33頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭霉素類

常用品種：頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾。較第二代頭孢菌素差，但頭霉素類對大多數(shù)超廣譜B-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定，對脆弱類桿菌等厭氧菌抗菌作用較頭孢菌素類強。也有將頭霉素類歸入第二代頭孢菌素。臨床適應癥：1.敏感菌所致呼吸道、尿路感染。2.需氧菌與厭氧菌所致混合感染，如腹腔感染。3.腹腔或盆腔手術的預防用藥。第34頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三頭霉素類使用注意事項：頭孢米諾、頭孢美唑需做皮試。頭孢美唑：使用本品時，原則上應做藥敏試驗。頭孢米諾：本品可能引起休克，使用前應仔細問診，如欲使用，應進行皮試。飲酒可能引起顏面潮紅、心悸、眩暈、頭痛、惡心等，故用藥期間及用藥后至少1周避免飲酒。新生兒、早產(chǎn)兒不推薦應用。頭孢西?。簝和⒗夏瓴煌扑]應用，無用藥依據(jù)。第35頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三單環(huán)類常用品種：氨曲南。特點：窄譜，