治療癲癇的藥物有哪些

關于治療癲癇的藥物有哪些第1頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics第三節(jié)精神障礙治療藥PsychotherapeuticDrugs第2頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics苯二氮卓類藥物Benzodiazepines巴比妥類藥物Barbiturates其它類藥物第3頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1.苯二氮卓類藥物Benzodiazepines發(fā)展及結構類型構效關系作用機制體內代謝理化通性代表藥物：地西泮第4頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1).苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（1）①1960’年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。②具有由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核。第5頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1).苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（2）③氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用?、芙?jīng)構效關系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型藥物第6頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮第7頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1).苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（3）⑤在1,2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam第8頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1).苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（4）⑥以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用RNamesC2H5依替唑侖EtizolamBr溴替唑侖Brotizolam第9頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1).苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（5）⑦在1,2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強咪達唑侖Midazolam氯普唑侖Loprazolam第10頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1).苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（6）⑧在4,5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑侖OxazolamHFBrH鹵噁唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam第11頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三苯二氮卓類藥物的結構類型第12頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).苯二氮卓類藥物的構效關系（1）A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強，順序為NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性第13頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).苯二氮卓類藥物的構效關系（2）B環(huán)（1）＊是活性必需結構＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團＊2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下降?4頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).苯二氮卓類藥物的構效關系（3）B環(huán)（2）＊3位引入羥基使毒性下降＊4,5位雙鍵飽和，活性下降＊5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低＊1,2位或4,5位拼合雜環(huán)可提高活性第15頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).苯二氮卓類藥物的構效關系（4）C環(huán)＊是活性必需結構＊2′位引入吸電子基，活性增強

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基無論引入到2’、3’或4’位，均使活性降低第16頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).苯二氮卓類藥物的構效關系（5）3位手性中心與B環(huán)構象，對映體活性強弱第17頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3).苯二氮卓類藥物的作用機理中樞神經(jīng)抑制性遞質－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多，Cl-進入細胞內增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制苯二氮卓受體與GABA受體復合當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進GABA與其受體的結合，使Cl-通道開放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。第18頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4).苯二氮卓類藥物的體內代謝第20頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5).苯二氮卓類藥物的理化通性空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解第21頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三6).苯二氮卓類藥物的代表藥物（1）地西泮Diazepam口服后，胃液中4，5位水解開環(huán)；腸道內又閉環(huán)成原藥。1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性水溶性前藥，在體內經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用第22頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三ChemicalnameofDiazepam7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

3H-or1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-第23頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三定位氫（指示氫）概念雜環(huán)已經(jīng)含有最多數(shù)目的非聚集雙鍵之外，還含有的飽和氫原子（兩個二價元素中間的飽和氫不算）稱作“指示氫”或“標氫”（注意命名時的寫法）1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮第24頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三添加氫（外加氫）的概念若雜環(huán)尚未含有最大可能數(shù)目的非聚集雙鍵，這樣的飽和氫原子為外加氫（添加氫）[區(qū)別]：是否有最多數(shù)目非聚集雙鍵定位氫：在環(huán)系上為了提供結構特征而添加的兩個氫中的一個（不是結構位置上的那一個）。由定位號和H，加上圓括號，緊接在結構特征定位號的后面。置于環(huán)系之前，由定位號和H表示其飽和元素位置，還可指示主要功能第25頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三6).苯二氮卓類藥物的代表藥物（2）Diazepam的合成路線第26頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三奧沙西泮在酸或堿中加熱水解（1，2位水解，產(chǎn)生芳伯氨基）,然后經(jīng)重氮化反應,與β-萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，無此反應是地西泮的活性代謝產(chǎn)物，又名：舒寧；去甲羥基安定1位無甲基3位有手性碳原子，右旋體作用強于左旋體，目前使用外消旋體7-氯

-l,3-二氫

-3-羥基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮第27頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三艾司唑侖和阿普唑侖1、三唑環(huán)的引入，使1,2位不易水解，增強了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性2、在酸性情況下,室溫即可在

5.6位發(fā)生水解3、結構中含有兩個苯環(huán)，1位無甲基4、用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用1、母體結構系由兩個苯環(huán)

,一個七元二氮雜環(huán)和一個五元含氮雜環(huán)并合而成；

在三唑環(huán)上有甲基；并苯環(huán)上有氯取代2、抗焦慮作用比地西泮強10倍3、體內代謝物為

4-羥基阿普唑侖,活性原藥的

1/2第28頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三習題下列敘述中哪條與地西泮不符（D）A：結構中有兩個苯環(huán)B：結構中含有甲基C：在胃中可引起4,5-開環(huán)D：從體內的活性代謝物發(fā)現(xiàn)的E：化學名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮下列敘述哪條與艾司唑侖不符（A）A.在三唑環(huán)上帶有甲基B.三唑環(huán)的引人增強了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性C.在酸性情況下,室溫即可在

5.6位發(fā)生水解D.結構中含有兩個苯環(huán)E.用于焦慮失眠也有抗癲瘸大小發(fā)作的作用第29頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三14.奧沙西泮的化學名為（B）A.7-氯

-1,3-二氫

-2-羥基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮B.7-氯

-l,3-二氫

-3-羥基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮C.7-氯

-1,3-二氫

-l-甲基

-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮D.8-氯

-1,3-二氫

-3-羥基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮E.8-氯

-1,3-二氫

-1-甲基

-5-苯基-2H-1,4一苯并二氮卓–2-酮15.與奧沙西泮性質相符的是（C）A.體內代謝途徑為

N-去甲基

,3-位羥基化,代謝產(chǎn)物仍有鎮(zhèn)靜催眠作用B.易溶于水幾乎不溶于乙醚C.在酸或堿中加熱水解,然后經(jīng)重氮化反應,與β-萘酚作用生成橙色沉淀D.與吡啶硫酸銅試液作用顯紫堇色E.水溶液加AgN03

析出白色沉淀習題第30頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics苯二氮卓類藥物Benzodiazepines巴比妥類藥物Barbiturates其它類藥物第31頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2.巴比妥類藥物Barbiturates結構分類構效關系體內代謝理化通性代表藥物：苯巴比妥第32頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1).巴比妥類藥物的結構巴比妥酸Barbituricacid巴比妥類Barbiturates第33頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).巴比妥類藥物的分類（1）名稱R1

R2

R3

X作用時間用途巴比妥BarbitalC2H5

C2H5

HO長效4-12h鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇苯巴比妥PhenobarbitalC2H5

C6H5

HO長效4-12h鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇第34頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).巴比妥類藥物的分類（2）名稱R1

R2

R3

X作用時間用途異戊巴比妥AmobarbitalC2H5

CH2CH2CH(CH3)2

HO中效2-8h鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥環(huán)己巴比妥CyclobarbitalC2H5

HO中效2-8h鎮(zhèn)靜、催眠第35頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).巴比妥類藥物的分類（3）名稱R1

R2

R3

X作用時間用途司可巴比妥SecobarbitalCH2CH=CH2

HO短效1-4h催眠、麻醉前給藥戊巴比妥PentobarbitalC2H5

HO短效2-4h催眠、麻醉前給藥第36頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2).巴比妥類藥物的分類（4）名稱R1

R2

R3

X作用時間用途海索比妥HexobarbitalCH3

CH3

O超短效1h催眠、靜脈麻醉藥硫噴妥鈉ThiopentalsodiumC2H5

H-S-Na超短效0.75h催眠、靜脈麻醉藥第37頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3).巴比妥類藥物的構效關系酸性解離常數(shù)對藥物作用的影響脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響第38頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三酸性解離常數(shù)對藥物作用的影響名稱pKa未解離百分率作用巴比妥酸4.120.052無效5-苯基巴比妥酸3.750.022無效苯巴比妥7.2943.70長效異戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－100無效第39頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響（1）lgP值～2.0的藥物，易于透過血腦屏障5位上需有兩個親脂性取代基，且取代基的碳原子總數(shù)為4－10烯烴取代，體內易氧化，作用時間短引入鹵素，增強作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用喪失第40頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響（2）酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若兩個酰胺N上均引入烷基，則轉為驚厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進入CNS快，起效快；同時也易于再分部到其他組織，持續(xù)作用時間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失第41頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4).巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（1）5位取代基的生物氧化（1）第42頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4).巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（2）5位取代基的生物氧化（2）第43頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4).巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（3）5位取代基的生物氧化（3）第44頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4).巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（4）酶促水解開環(huán)第45頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4).巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（5）脫硫第46頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4).巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（6）N－脫烴基第47頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5).巴比妥類藥物的理化通性互變異構性酸性易水解性第48頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三巴比妥類藥物的互變異構內酰胺Lactam內酰亞胺LactimBarbituricacidMonolactimDilactimTrilactim第49頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三巴比妥類藥物的酸性巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強酸性。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。第50頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三巴比妥類藥物的不穩(wěn)定性易水解開環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速第51頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三巴比妥類藥物的使用限制療效確實，生產(chǎn)簡便，歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導活性，耐藥過量引起中毒，甚至死亡第52頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三苯巴比妥5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮魯米那（Luminal）結構特點：5位被乙基和苯基雙取代的環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。1、pKa為7.4，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液

2、苯巴比妥鈉水溶液易溶于水，呈堿性，10%鈉鹽水溶液pH為9.5。可作注射用藥3、PhenobarbitalSodium水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出Phenobarbital沉淀。臨床應用：長效催眠藥、治療癲癇大發(fā)作缺點：成癮性，常被成癮性小，更安全的苯二氮卓類代替。第53頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3：鑒別反應（苯巴比妥）⑴與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的顏色反應。與吡啶和硫酸銅溶液作用，顯紫色?？捎糜诤繙y定⑵硝酸汞試液作用產(chǎn)生白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中⑶硝酸銀試液作用產(chǎn)生二銀鹽白色沉淀（條件是Na2CO3溶液和銀鹽)第54頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第55頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三習題2.從巴比妥類藥物的結構可看出它們是（D）A.強堿性

B.中性C.兩性

D.弱酸性E.弱堿性3.與巴比妥類藥物的藥效有關的主要因素為（A）A.藥物的親脂性B.藥物的穩(wěn)定性C.取代基的立體因素D.1-位取代基E.分子的電荷密度分布4.與堿成鹽后可增加水溶度的藥物為（D）A.地西泮

B.奮乃靜

C.氯胺酮D.苯巴比妥E.吡唑坦5.下列與苯巴比妥性質不符的是（C）A.難溶于水但可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中B.與吡啶硫酸銅溶液作用生成紫堇色絡合物C.與吡啶硫酸銅溶液作用生成綠色D.與硫酸和亞硝酸納反應,產(chǎn)生橙黃色E.具有互變異構現(xiàn)象,呈酸性

第56頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三習題

下列敘述中哪條與巴比妥類藥物的構效關系不符（C）A.以硫代替2-位碳上的氧原子,藥物的起效快,作用時間短B.5-位碳原子上必須沒有氫,否則不易透過血腦屏障C.適當?shù)闹苄杂欣谒幮У陌l(fā)揮

,因此5-位的二個取代基碳原子數(shù)目之和應為9-12之間D.5-位取代基與作用時間長短有關。E.兩個氮原子都引入甲基則產(chǎn)生驚厥作用巴比妥類催眠藥的作用和持續(xù)時間的長短與下列哪些敘述有關（ABCD）A、與化合物解離度有關B、與化合物脂溶性有關C、與5-位取代基是否氧化有關D、與5-位雙取代碳原子數(shù)目有關E、與化合物水溶性有關影響巴比妥類藥物鎮(zhèn)靜催眠作用因素（CDE）A、5-位取代基的數(shù)目超過10B、直鏈酰脲C、PkaD、脂溶性E、5位上的取代基第57頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics苯二氮卓類藥物Benzodiazepines巴比妥類藥物Barbiturates其它類藥物第58頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3.其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（1）醛類氨基甲酸酯類喹唑酮類吡咯酮類咪唑并吡啶類－選擇性作用于中樞苯二氮卓受體亞型BZR1第59頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三咪唑并吡啶類唑吡坦Zolpidem第60頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3.其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（2）內源性促睡眠物質促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide,DSIP

Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素Melatonin第61頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics第三節(jié)精神障礙治療藥PsychotherapeuticDrugs第62頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥Antiepileptics巴比妥類及其同型物乙內酰脲類及其同型物苯二氮卓類二苯并氮雜卓類脂肪羧酸類磺酰胺類其它類型第63頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1、巴比妥類及其同型抗癲癇藥（1）苯巴比妥Phenobarbital1912年用于抗大發(fā)作過量引發(fā)驚厥甲苯比妥Mephobarbital1935年美沙比妥Metharbital1952年第64頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1、巴比妥類及其同型抗癲癇藥（2）苯巴比妥Phenobarbital撲米酮Primidone1954年上市毒性降低抗驚譜廣第65頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2、乙內酰脲類及其同型抗癲癇藥（1）乙內酰脲類Hydantoins苯妥因（鈉）Phenytoin(sodium)

1938年上市大發(fā)作，精神運動型發(fā)作誘發(fā)小發(fā)作抗外周神經(jīng)痛，抗室性心律失常生效慢，用于維持和預防發(fā)作消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)毒性美芬妥因Mephenytoin乙苯妥因Ethotoin1947年1957年第66頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2、乙內酰脲類及其同型抗癲癇藥（2）噁唑烷雙酮類Oxazolidinediones三甲雙酮Trimethadione甲乙雙酮Paramethadione1946年1949年小發(fā)作肝、腎、骨髓毒性大第67頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2、乙內酰脲類及其同型抗癲癇藥（3）丁二酰亞胺類Succinimides苯琥胺Phensuximide甲琥胺Methsuximide1953年1957年乙琥胺Ethosuximide1960年小發(fā)作首選第68頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2、乙內酰脲類及其同型抗癲癇藥（4）開環(huán)類似物苯乙酰脲Phenacemide1951年第69頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三結構類型替換部分X代表藥物巴比妥類Bariturates苯巴比妥Phenobarbital乙內酰脲類Hydantoins苯妥因鈉Phenytoinsodium噁唑烷雙酮類Oxazolidinediones三甲雙酮Trimethadione丁二酰亞胺類Succinimides乙琥胺Ethosuximide開環(huán)類似物苯乙酰脲Phenacemide第70頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3、苯二氮卓類抗癲癇藥地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam氯硝西泮Clonazepam勞拉西泮Lorazepam第71頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4、二苯并氮雜卓類抗癲癇藥

卡馬西平奧卡西平CarbamazepineOxcarbazepine1974年上市，廣譜抗驚抗外周神經(jīng)痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系統(tǒng)毒性第72頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（1）

丙戊酸鈉丙戊酰胺SodiumvalproateValpromide1978年，廣譜低毒增加腦內GABA濃度第73頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（2）GABA體內生物合成及代謝第74頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（3）擬GABA藥物鹵加比Halogabide加巴噴丁Gabapentin抗癲癇，抗痙攣，抗運動失調第75頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Halogabide的腦內代謝第76頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5、脂肪羧酸類抗癲癇藥（3）GABA氨基轉移酶抑制劑氨己烯酸Vigabatrin頑固型癲癇，伴智障型癲癇第77頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三6、磺酰胺類抗癲癇藥第78頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三7、其它類型抗癲癇藥（1）第79頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三7、其它類型抗癲癇藥（2）第80頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三苯妥英鈉5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽又名大倫丁鈉是治療癲癇大發(fā)作和部分發(fā)作的首選藥物

1、鈉鹽具有吸濕性：鈉鹽具有吸濕性，放置空氣中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈堿性。

2、苯妥英鈉的鑒別反應：加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀，但不溶于氨溶液中；吡啶硫酸銅溶液作用生成藍色絡鹽。（用于鑒別PhenytoinSodium與巴比妥類藥物）。

3、苯妥英鈉的水解：

（環(huán)狀酰脲結構）與堿加熱可以分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（供鑒別）苯妥英鈉習題第81頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三習題因易吸收CO2，在用前才能配制的注射劑為A、鹽酸氯丙嗪B、艾司唑侖C、苯妥英鈉D、氟西汀E、氟哌啶醇苯妥英鈉的性質和作用與下列哪些項相符A、為酰脲類化合物B、本品水溶液顯堿性C、水溶液露置空氣中吸收CO2析出白色沉淀D、為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥E、與吡啶硫酸銅試液反應，生成紫色絡合物下列敘述中哪些與丙戊酸鈉相符（ABD）A、為廣譜抗癲癇藥B、作用機制：抑制γ-氨基丁酸（GABA）的代謝，使腦內GABA水平提高C、在空氣中易吸收二氧化碳，使水溶液混濁D、5%水溶液的PH為7.5-9.0E、易溶于乙醇，難溶于水第82頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics第三節(jié)精神障礙治療藥PsychotherapeuticDrugs第83頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三發(fā)展歷史20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥第84頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三發(fā)展歷史1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA批準氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1961年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的第85頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三精神障礙治療藥PsychotherapeuticDrugs一、抗精神病藥Antipsychoticdrugs（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）二、抗焦慮藥Antianxietydrugs三、抗抑郁藥Antidepressantdrugs四、抗燥狂藥Antimanicdrugs第86頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三一、抗精神病藥Antipsychoticdrugs-1

（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）吩噻嗪類Phenothiazines噻噸類Thioxanthenes丁酰苯類Butyrophenones二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines第87頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三一、抗精神病藥Antipsychoticdrugs-2

（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）苯酰胺類Benzamides二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氫化吲哚酮類Hydroindolones抗精神病藥新進展第88頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1、吩噻嗪類Phenothiazines抗精神病藥1)、結構及作用2)、構效關系3)、體內代謝4)、穩(wěn)定性5)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪第89頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1)、吩噻嗪類藥物的結構及作用

由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥異丙嗪Promethazine吩噻嗪類藥物第90頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350第91頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫達嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3第92頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2)、吩噻嗪類藥物的構效關系（1）①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐第93頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2)、吩噻嗪類藥物的構效關系（2）②烷基側鏈的改變母核與側鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結構特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失側鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側鏈的作用較強第94頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2)、吩噻嗪類藥物的構效關系（3）③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結構類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類第95頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)③B區(qū)碳鏈的自由旋轉是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學異構體,一般左旋體作用>右旋體與多巴胺受體結合：第96頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結構代替吩噻嗪環(huán)，活性下降2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度2位取代基引起分子不對稱性，側鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結構特征，因為此構象可與多巴胺部分重疊⑤A區(qū)側鏈堿性基團與受體一窄槽相適應第97頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3)、吩噻嗪類藥物的體內代謝（紅色為活性代謝物）第98頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5)、吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質可致病人光化毒反應第99頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三奮乃靜4-[3-（2-氯吩噻嗪-10-基）-丙基]-哌嗪乙醇過非那嗪。結構特點：以堿性哌嗪環(huán)置換其側鏈二甲氨基發(fā)現(xiàn)另一吩噻嗪類化合物理化性質：1、與Chlorpromazine相似，本品易被氧化；2、對光敏感，日光照射2h后，逐漸變色。3、本品可被氧化劑氧化而顯色。作用：為中樞抑制劑。用于慢性精神分裂癥、狂燥癥、焦慮癥等，有鎮(zhèn)吐作用；抗精神病作用較Chlorpromazine強6-10倍。氟奮乃靜的長效藥物第100頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三27、下述與吩噻嗪類抗精神失常藥構效關系不符的是（D）A、吩噻嗪環(huán)的硫原子用乙撐基取代有較強的抗抑郁作用B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用C、N10側鏈上的二甲氨基用堿性雜環(huán)如：哌嗪環(huán)取代可增加活性D、氯丙嗪的2-氯原子用乙?；〈稍黾涌咕袷СＷ饔肊、奮乃靜的2-氯原子用三氟甲基取代不僅增加活性且作用持久83、影響吩噻嗪類藥物藥效主要因素是（ABC）A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加強B、吩噻嗪環(huán)上的氮原子（10位）與側鏈堿性氨基之間的碳鏈相隔三個碳原子為宜C、側鏈末端的堿性氨基可以是哌嗪基D、側鏈末端的堿性氨基是季胺時，活性極大增強E、當7位有強的吸電子基團存在，活性增加第101頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2、噻噸類Thioxanthenes抗精神病藥（1）藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl第102頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2、噻噸類Thioxanthenes抗精神病藥（2）幾何異構體：側鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）活性一般cis>trans第103頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（1）藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH第104頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（2）藥名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2第105頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（3）第106頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（4）第107頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三丁酰苯類藥物的構效關系第108頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4、二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

長效抗精神病藥（1）第109頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4、二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

長效抗精神病藥（2）第110頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5、苯酰胺類Benzamides抗精神病藥（1）

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑第111頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三5、苯酰胺類Benzamides抗精神病藥（2）

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑第112頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三6、二苯并氮雜卓類和二