淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

關(guān)于淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答第1頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)源性和外源性抗原加工途徑特點(diǎn)比較第2頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第十二章、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答*抗原提呈與T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別*T細(xì)胞的活化、增殖與分化*T細(xì)胞的效應(yīng)功能第3頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三免疫應(yīng)答是免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過程。P2

機(jī)體受抗原刺激后,體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。

免疫應(yīng)答是一個(gè)連續(xù)的過程.具有特異性、耐受性和記憶性。免疫應(yīng)答

(immuneresponse,Ir)第4頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三免疫應(yīng)答的基本過程：識(shí)別、活化、效應(yīng)第5頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三免疫應(yīng)答的類型固有免疫（非特異性免疫應(yīng)答/天然免疫應(yīng)答）

長(zhǎng)期種系發(fā)育、進(jìn)化而成獲得性免疫應(yīng)答（特異性免疫應(yīng)答/適應(yīng)性免疫）后天接受抗原刺激產(chǎn)生,又分為:-B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答-T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答第6頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三生理性免疫應(yīng)答（免疫保護(hù)）對(duì)非己抗原正應(yīng)答(排斥異己)

對(duì)自身抗原負(fù)應(yīng)答（保護(hù)自身）病理性免疫應(yīng)答（免疫損傷）

正應(yīng)答過強(qiáng)超敏反應(yīng)正應(yīng)答過弱免疫功能低下或缺陷

負(fù)應(yīng)答終止自身免疫病免疫應(yīng)答的類型第7頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三一、抗原提呈細(xì)胞(antigenpresentingcell）

APC

能攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T細(xì)胞的細(xì)胞，又稱為輔佐細(xì)胞。專職APC(professionalAPC)：

能組成性表達(dá)MHC-II類分子、具有較強(qiáng)的抗原提呈作用，包括巨噬細(xì)胞(Mφ)、樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)、B細(xì)胞等。非專職APC

：非組成性地表達(dá)MHC-II類分子，抗原提呈能力弱，包括內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮及間質(zhì)細(xì)胞等。腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等也可通過MHC-I類分子途徑提呈抗原，屬廣義APC，稱為靶細(xì)胞。通過上一堂課我們知道了抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)第8頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)源性和外源性抗原加工途徑特點(diǎn)比較第9頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三今天要講的主要是APC與T細(xì)胞的相互作用相互作用的初級(jí)階段：TCR的MHC限制性識(shí)別APC第10頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別抗原識(shí)別(antigenrecognition)：初始T細(xì)胞表面的TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合稱為antigenrecognition。抗原識(shí)別前提:初始T細(xì)胞與APC物理空間緊密接觸的非特異性結(jié)合階段（依賴兩種細(xì)胞表面黏附分子相互作用，見下圖）。TCR識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物的特異性結(jié)合階段。免疫突觸(immunologicalsynapse)：

T細(xì)胞與APC表面之間黏附分子的受體-配體相互作用使兩者得以緊密接觸，形成一個(gè)瞬時(shí)性的結(jié)構(gòu)。質(zhì)的飛躍階段第11頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三(Co-stimulatoryMolecules)LT細(xì)胞與APC表面分子相互作用第12頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第13頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三T細(xì)胞在識(shí)別APC表面MHC分子的基礎(chǔ)上識(shí)別外來抗原。T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性（MHCrestriction）T細(xì)胞特異性識(shí)別APC表面MHC分子所展示的抗原肽

RolfZinkernaglePeterDohertyNobelPrize19961、T細(xì)胞的雙重識(shí)別第14頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三不識(shí)別識(shí)別MHCRestriction第15頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三AgSpecificity識(shí)別不識(shí)別第16頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三TCR掃描APC表面第17頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)第18頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2.CD4和CD8分子介導(dǎo)不同效應(yīng)

CD4和CD8分子是T細(xì)胞識(shí)別抗原的輔助受體

CD4-MHCII,CD8-MHCI

外源性抗原，MHCII途徑遞呈，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別內(nèi)源性抗原，MHCI途徑遞呈，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別第19頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三

第二節(jié)

T細(xì)胞的活化、增殖與分化 一、雙信號(hào)假說

（1）T細(xì)胞活化的第一信號(hào)(抗原識(shí)別信號(hào))

*雙識(shí)別:TCR（T）-肽/MHCII/MHCI（APC）*共受體:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3傳遞特異性抗原識(shí)別信號(hào)

（2）T細(xì)胞活化的第二信號(hào)(協(xié)同刺激信號(hào))

*如B7（APC）-CD28（T）等黏附分子結(jié)合，促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄和IL-2mRNA的穩(wěn)定，促進(jìn)IL-2生成。

B7（APC）-CTLA4（活化T）啟動(dòng)抑制信號(hào)。

（3）細(xì)胞因子(如IL-1、IL-2、IFN-r等)

*也是T細(xì)胞充分活化重要條件第20頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三T細(xì)胞活化需雙信號(hào)刺激第一信號(hào)第二信號(hào)（協(xié)同刺激信號(hào)）AgRecognitionProvidestheFirstSignalforTcellActivationAgRecognitionProvidestheCo-stimulationSigna2forTcellActivationbyprofessionalAPC第22頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三CD4+T細(xì)胞的活化T細(xì)胞活化信號(hào)1（抗原識(shí)別信號(hào)）T細(xì)胞活化信號(hào)2（協(xié)同刺激信號(hào)）第23頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第24頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三P121三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因1、使T細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NFAT、NF-κB、AP-1等準(zhǔn)入細(xì)胞核內(nèi)，與T細(xì)胞效應(yīng)分子編碼基因調(diào)控區(qū)結(jié)合，引起基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。2、主要是IL-2等細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體、粘附分子和MHC基因表達(dá)。3、在不同的細(xì)胞因子作用下，活化的T細(xì)胞分化成具有不同效能的效應(yīng)細(xì)胞，或者形成記憶性T細(xì)胞。對(duì)靶基因的激活實(shí)際上是在后面馬上要講的增殖分化過程中表現(xiàn)出來的，但其啟動(dòng)是在活化的時(shí)候開始的第25頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化

特異性抗原活化的CD4+T細(xì)胞

表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體

T細(xì)胞克隆增殖分化為Th0

分化成Th1分化成Th2

細(xì)胞免疫應(yīng)答體液免疫應(yīng)答

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2R1、CD4+T細(xì)胞的增殖分化不是初始T細(xì)胞不同的極化方向介導(dǎo)不同的免疫應(yīng)答類型第26頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第27頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三T細(xì)胞的增殖第28頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三P122第29頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化1、CD8+T細(xì)胞的增殖分化不是初始T細(xì)胞1、Th輔助依賴2、Th輔助非依賴

特異性抗原活化的CD8+T細(xì)胞

表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體

T細(xì)胞克隆增殖分化為CTL

細(xì)胞免疫應(yīng)答IL-2+IL-2R第30頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三抗原特異性淋巴細(xì)胞的分化第31頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三1、增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞；CD4+T細(xì)胞活化、分化為效應(yīng)T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。2、活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃汿細(xì)胞，參與再次應(yīng)答；3、活化T細(xì)胞發(fā)生凋亡，及時(shí)終止免疫應(yīng)答。

-活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡-被動(dòng)細(xì)胞死亡活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸第32頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三

記憶性T細(xì)胞（memoryTcell，Tm）的形成1.)概念記憶性T細(xì)胞是指對(duì)特異性抗原有記憶能力、壽命較長(zhǎng)的T淋巴細(xì)胞。2.)免疫記憶的特點(diǎn)當(dāng)Tm再次遇到相同抗原時(shí)，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更有效的再次免疫應(yīng)答。3.)表面標(biāo)志記憶性T細(xì)胞：CD45RA-、CD45RO+初始T細(xì)胞：CD45RA+、CD45RO-第33頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第34頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2.T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)的的細(xì)胞凋亡已活化和擴(kuò)增的T細(xì)胞克隆，在免疫應(yīng)答的晚期通過活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)和被動(dòng)細(xì)胞死亡（passivecelldeath,PCD）方式凋亡，從而控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度，及時(shí)終止免疫應(yīng)答和維持免疫耐受。AICD:活化的T細(xì)胞高表達(dá)Fas和FasL，可誘導(dǎo)自身和旁鄰T細(xì)胞凋亡。PCD:免疫應(yīng)答晚期，大量抗原被清除，淋巴細(xì)胞所接受的抗原刺激、生存信號(hào)及產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子均減少，啟動(dòng)凋亡信號(hào)，從而發(fā)生被動(dòng)細(xì)胞死亡。第35頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三CD4和CD8T細(xì)胞活化、增殖、分化的特點(diǎn)1、通常情況下CD4和CD8T細(xì)胞通過不同途徑、接受不同的抗原提呈而活化。所以有對(duì)應(yīng)的MHCⅠ、Ⅱ類分子途徑。2、CD4和CD8在抗原識(shí)別、增殖、分化與轉(zhuǎn)歸過程基本相似，只是一個(gè)用了CD4,另一個(gè)用了CD8分子。所以并沒有特別區(qū)分地講解。3、在效應(yīng)階段有重要差別。所以一定要區(qū)分開來講。第36頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三1、Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用

釋放多種細(xì)胞因子

-激活巨噬細(xì)胞，擴(kuò)大Th1細(xì)胞效應(yīng)：IFN-γ、CD40L-誘生并募集巨噬細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞核淋巴細(xì)胞趨化：

IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-12、Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2、IFN-r等細(xì)胞因子3、Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用

TNF-α活化中性粒細(xì)胞一、Th1細(xì)胞介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化和殺傷效應(yīng)第三節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)功能p123第37頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第38頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三EffectorfunctionsofTh1cells第39頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原+Th1細(xì)胞活化信號(hào)1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh細(xì)胞活化增殖分化成Th1細(xì)胞活化信號(hào)2

CD28/B7協(xié)同刺激分子分泌細(xì)胞因子活化巨噬細(xì)胞靜止巨噬細(xì)胞分泌炎性因子炎癥反應(yīng)（DTH）活化APC釋放細(xì)胞因子趨化、激活淋巴細(xì)胞促進(jìn)白細(xì)胞的血管滲出第40頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三FunctionsofCD4+Th1Cells第41頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體。參與超敏反應(yīng)二、Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答Th17細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)1、分泌IL-17，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌G-CSF、GM-CSF、IL-8、MCP-1等，間接活化并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞生成。2、生成IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)。第42頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三

效靶細(xì)胞結(jié)合階段：

-效-靶細(xì)胞通過黏附分子非特異性結(jié)合

-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合

CTL的極化：

TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞重新排列和分布

致死性打擊階段：

-穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素(perforin)→