原料藥-小試工藝的中試放大

原料藥小試工藝(gōngyì)的中試放大原料藥車間(chējiān)王國軍第一頁，共八十二頁。整理課件中試(zhōnɡshì)的定義什么是中試？中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影(suōyǐng)，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT的中試車間進(jìn)行。

第二頁，共八十二頁。整理課件中試(zhōnɡshì)是藥品生產(chǎn)的一種要求中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗(yàn)，屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＭＰ），產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)。美國ＦＤＡ規(guī)定，在新藥申請（ＮＤＡ）時要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規(guī)模生產(chǎn)）的資料。第三頁，共八十二頁。整理課件中試(zhōnɡshì)放大的目的

中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程(cāozuòguīchéng)能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗(yàn)證，復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。第四頁，共八十二頁。整理課件中試(zhōnɡshì)放大的重要性：中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平

。中試放大是藥品(yàopǐn)研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路,也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險的有效措施。第五頁，共八十二頁。整理課件藥品(yàopǐn)研發(fā)到生產(chǎn)的四個階段實(shí)驗(yàn)室研究(yánjiū)階段小量試制階段中試生產(chǎn)階段工業(yè)化生產(chǎn)階段第六頁，共八十二頁。整理課件實(shí)驗(yàn)室研究(yánjiū)階段這是新藥研究的探索階段，目的是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，找出新藥苗頭。其主要任務(wù)是：合理設(shè)計化合物盡快完成這些化合物的合成；利用各種手段，確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；測定化合物的主要物理參數(shù)；了解化合物的一般性質(zhì)，而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選(shāixuǎn)，不惜采用一切分離純化手段，如反復(fù)分餾，多次重結(jié)晶，各種層析技術(shù)等。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大第七頁，共八十二頁。整理課件小量(xiǎoliàng)試制階段新藥苗頭確定后，應(yīng)立即進(jìn)行小量試制（簡稱小試）研究，提供足夠(zúgòu)數(shù)量的藥物供臨床前評價。其主要任務(wù)是：對實(shí)驗(yàn)室原有的合成路線和方法進(jìn)行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎(chǔ)上通過實(shí)驗(yàn)室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點(diǎn)應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。第八頁，共八十二頁。整理課件小量試制階段(jiēduàn)的任務(wù)（1）研究確定一條最佳的合成工藝路線：一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑：實(shí)驗(yàn)室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應(yīng)。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應(yīng)探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應(yīng)有無干擾(gānrǎo)，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應(yīng)條件和處理方法，達(dá)到價廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。

第九頁，共八十二頁。整理課件小量(xiǎoliàng)試制階段的任務(wù)（2）原料和溶劑的回收套用：合成反應(yīng)一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應(yīng)前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物，反應(yīng)不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)(shùjù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。第十頁，共八十二頁。整理課件小量試制(shìzhì)階段的任務(wù)（3）安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生：安全對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應(yīng)；避免采用易燃、易爆的危險操作，實(shí)屬必要，一時又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)重影響環(huán)境保護(hù)，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮(kǎolǜ)，并提出處理的建議。第十一頁，共八十二頁。整理課件中試(zhōnɡshì)放大的任務(wù)中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實(shí)踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下了基礎(chǔ)。

通過中試所形成的產(chǎn)品工藝規(guī)程應(yīng)該是“能證實(shí)任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(huódòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的活動(huódòng)”。

中試放大也為政府部門對產(chǎn)品的投產(chǎn)進(jìn)行審批和驗(yàn)收提供了有關(guān)消防、環(huán)保、職業(yè)病防治的數(shù)據(jù)與文件。第十二頁，共八十二頁。整理課件中試(zhōnɡshì)放大的任務(wù)小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步(yībù)須做破壞性試驗(yàn)。弄清中試的設(shè)備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細(xì)認(rèn)真的跟蹤過程中的每個細(xì)節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。第十三頁，共八十二頁。整理課件中試(zhōnɡshì)放大的方法：經(jīng)驗(yàn)放大：主要是憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法(fāngfǎ)。

相似放大：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)的放大，它是今后發(fā)展的方向。

第十四頁，共八十二頁。整理課件進(jìn)行中試要具備(jùbèi)的條件：小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。工藝條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品，中間體和原理的分析檢驗(yàn)方法已確定。某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行(jìnxíng)，并有所需的一般設(shè)備。進(jìn)行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。已提出安全生產(chǎn)的要求。第十五頁，共八十二頁。整理課件中試放大階段(jiēduàn)的任務(wù)：工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇。攪拌(jiǎobàn)器型式和攪拌(jiǎobàn)速度的考察。反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究。工藝流程和操作方法的確定。進(jìn)行物料衡算。原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。原材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。第十六頁，共八十二頁。整理課件工藝路線和單元反應(yīng)(fǎnyìng)操作方法的最終確定驗(yàn)證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理。

進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。

制備中間體及成品的批次一般不少于３

批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個必小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模放大50～100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及分析(fēnxī)鑒定方法。

第十七頁，共八十二頁。整理課件設(shè)備的選擇(xuǎnzé)和工藝管路的改造：

根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車間，對設(shè)備進(jìn)行選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜，設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)），如何防止跑料、凝固和堵塞等離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對設(shè)備，管路進(jìn)行適應(yīng)性改造。反應(yīng)有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應(yīng)加氣液分離器，安裝(ānzhuāng)回流管。

真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？

第十八頁，共八十二頁。整理課件攪拌(jiǎobàn)器型式和攪拌(jiǎobàn)速度的考察。

在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是(dànshì)在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。第十九頁，共八十二頁。整理課件攪拌器（1）

按反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)及小試工藝考察中對反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過(tōngguò)中試考察攪拌對反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）第二十頁，共八十二頁。整理課件攪拌器（2）第二十一頁，共八十二頁。整理課件反應(yīng)(fǎnyìng)條件的進(jìn)一步研究。試驗(yàn)室階段(jiēduàn)獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。第二十二頁，共八十二頁。整理課件制冷(zhìlěng)要求對熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎?、降溫時間要求(yāoqiú)苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管或外接冷卻設(shè)備的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。第二十三頁，共八十二頁。整理課件帶外循環(huán)(xúnhuán)冷卻裝置的反應(yīng)釜第二十四頁，共八十二頁。整理課件工藝流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)和操作方法的確定。要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)(shēngchǎn)工藝流程和操作方法。

第二十五頁，共八十二頁。整理課件進(jìn)行(jìnxíng)物料衡算當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和(zǒnghé)等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和(zǒnghé)是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)對無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。

第二十六頁，共八十二頁。整理課件物料(wùliào)衡算

對3-5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應(yīng)或每個設(shè)備體系進(jìn)行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個工藝(gōngyì)設(shè)計的可靠程度。第二十七頁，共八十二頁。整理課件輸入物料名稱質(zhì)量/Kg質(zhì)量組成/%純品量/Kg原料甲苯1000甲苯99.9999水0.11濃硫酸1100硫酸98.01078水2.022總計21002100輸出磺化液1906.9對甲苯磺酸78.701500.8鄰甲苯磺酸8.83168.4間甲苯磺酸8.45161.1甲苯1.0520.0硫酸1.8535.2水1.1221.4脫水器排水193.1水100193.1總計21002100甲苯(jiǎběn)磺化過程的物料平衡表第二十八頁，共八十二頁。整理課件物料(wùliào)衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及成本

對各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計算和分析，按每步反應(yīng)(fǎnyìng)的收率及物料衡算表計算出每步反應(yīng)(fǎnyìng)的原材料消耗定額?產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進(jìn)行評估。原料名稱規(guī)格來源單耗(公斤/公斤產(chǎn)品)單價(元/公斤)折價備注……………………………………總計元/公斤每公斤產(chǎn)品(chǎnpǐn)的原料單耗及成本核算第二十九頁，共八十二頁。整理課件原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)(chángshù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些(mǒuxiē)物料的性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。

第三十頁，共八十二頁。整理課件原材料中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂(zhìdìng)。小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善(wánshàn)的要根據(jù)中試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行修訂和完善(wánshàn)。

第三十一頁，共八十二頁。整理課件消耗定額，原材料成本，操作(cāozuò)工時與生產(chǎn)周期等的確定。在中試研究總結(jié)報告的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行基建設(shè)計，制訂型號設(shè)備的選購計劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢(wánbì)。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程、操作規(guī)程、清潔規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案、清潔驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。

第三十二頁，共八十二頁。整理課件投料前的準(zhǔn)備(zhǔnbèi)（1）：對設(shè)備（反應(yīng)釜、真空設(shè)備、離心機(jī)等），尤其是新安裝和技改過的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)行試壓、試漏工作，要結(jié)合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進(jìn)行設(shè)備管道保養(yǎng)。做好設(shè)備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反應(yīng)體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。根據(jù)工藝(gōngyì)要求和試驗(yàn)的需要核定投料系數(shù)，計算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標(biāo)志清楚，分類定置安放。第三十三頁，共八十二頁。整理課件投料前的準(zhǔn)備(zhǔnbèi)（2）：計劃和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場所。生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差），閥門開關(guān)是否符合要求。物料(wùliào)是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。

第三十四頁，共八十二頁。整理課件投料前的準(zhǔn)備(zhǔnbèi)（3）：各種儀表是否正常？估計整個過程（物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時）溫度計是否能插到物料里。寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。對職工進(jìn)行培訓(xùn)，工藝培訓(xùn)（尤其要講清楚控制指標(biāo)(zhǐbiāo)和要點(diǎn)，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進(jìn)出控制，落實(shí)超出控制指標(biāo)(zhǐbiāo)和突發(fā)事件的應(yīng)急措施）。進(jìn)行安全培訓(xùn)和勞動保護(hù)培訓(xùn)。第三十五頁，共八十二頁。整理課件投料前的準(zhǔn)備(zhǔnbèi)（4）：明確項(xiàng)目的責(zé)任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準(zhǔn)備(zhǔnbèi)工作。第三十六頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)過程(guòchéng)中的GMP要求（１）嚴(yán)格按照給定(ɡěidìnɡ)的工藝要求進(jìn)行生產(chǎn)按照給定的投料系數(shù)投料，投料量的計算需要他人復(fù)核稱料時需要復(fù)核原材料是否正確，稱量后需他人復(fù)核，稱量完成后應(yīng)及時更改物料的狀態(tài)標(biāo)識，使其與實(shí)際相符、剩余物料放在指定地點(diǎn)。第三十七頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)過程(guòchéng)中的GMP要求（２）及時填寫生產(chǎn)設(shè)備及現(xiàn)場的的狀態(tài)標(biāo)示及時、完整、正確填寫生產(chǎn)記錄，特別(tèbié)是與小試現(xiàn)象不一致的地方，要做詳細(xì)的記載做好安全防護(hù)工作，出現(xiàn)安全問題時，及時匯報，按照應(yīng)急預(yù)防措施正確處理。出現(xiàn)與小試不一致的現(xiàn)象時，及時溝通，盡快拿出后續(xù)操作方案。第三十八頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)(shēngchǎn)過程中的GMP要求（３）生產(chǎn)過程(guòchéng)中產(chǎn)生的“三廢”按規(guī)定處理，不能任意排放節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍……，生產(chǎn)操作完成后的設(shè)備及時關(guān)停。第三十九頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)(shēngchǎn)過程注意事項(xiàng)（1）嚴(yán)格(yángé)按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改，必須有充分的小試作基礎(chǔ)。

嚴(yán)格控制反應(yīng)條件如溫度，PH值等，萬一超標(biāo)應(yīng)及時進(jìn)行處理（小試就應(yīng)考慮到，小試應(yīng)做過破壞性試驗(yàn)，找出處理辦法）

注意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應(yīng)提前預(yù)計到這一點(diǎn)進(jìn)行有關(guān)操作。

第四十頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)過程的注意(zhùyì)事項(xiàng)（2）真空系統(tǒng)出現(xiàn)(chūxiàn)漏氣如何檢查和應(yīng)急處理，尤其在高溫情況下，應(yīng)及時采取應(yīng)急措施。突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應(yīng)立刻分別采取必要的應(yīng)急措施（必要時配備和啟用備用電源，N2保護(hù)等）注意生產(chǎn)中的放大效應(yīng)，一般應(yīng)逐步放大，不能單考慮進(jìn)度，否則“欲速而不達(dá)”，要循序漸進(jìn)。第四十一頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)過程的注意(zhùyì)事項(xiàng)（3）由于不可預(yù)計因素和放大效應(yīng)的存在，對單批投料量必須進(jìn)行控制，實(shí)行(shíxíng)分級審批制度。對反應(yīng)過程中的現(xiàn)象進(jìn)行認(rèn)真的仔細(xì)的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現(xiàn)的現(xiàn)象，要做好小試的先導(dǎo)或跟蹤驗(yàn)證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責(zé)任心，密切關(guān)注整個生產(chǎn)過程的情況，及時采取措施解決出現(xiàn)的問題。

每一步驟的終點(diǎn)如何判斷要有明確的指標(biāo)和方法，每一步進(jìn)行嚴(yán)格控制，可與反應(yīng)中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。

第四十二頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)(shēngchǎn)過程的注意事項(xiàng)（4）正確選擇后處理方法。進(jìn)行過濾、萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運(yùn)用“相似相溶”原則來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時(tóngshí)，要考慮經(jīng)濟(jì)性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進(jìn)行后處理時就應(yīng)考慮到這幾方面。

第四十三頁，共八十二頁。整理課件中試生產(chǎn)完成(wánchéng)后的工作（１）及時清場（生產(chǎn)文件回收，桌椅的清潔，各種可重復(fù)使用的生產(chǎn)工具的定置存放，生產(chǎn)垃圾的清理，生產(chǎn)現(xiàn)場的整理）生產(chǎn)設(shè)備的清潔（連續(xù)生產(chǎn)時的清潔，換產(chǎn)品時的清潔，最好是按照清潔驗(yàn)證方案的清潔方式進(jìn)行(jìnxíng)清潔）剩余物料的退庫第四十四頁，共八十二頁。整理課件中試生產(chǎn)完成(wánchéng)后的工作（２）及時更換狀態(tài)標(biāo)示牌（設(shè)備狀態(tài)、衛(wèi)生狀態(tài)）產(chǎn)品入庫或按規(guī)定放在指定地點(diǎn)。廢溶液，回收(huíshōu)溶劑存放在指定地點(diǎn)，廢固體按規(guī)定進(jìn)行處理第四十五頁，共八十二頁。整理課件中試生產(chǎn)完成(wánchéng)后的工作（３）及時總結(jié)，找出小試和中試時的差異，結(jié)合檢驗(yàn)結(jié)果，對中試做一個真實(shí)，客觀的評價，并提出改進(jìn)建議，為正式(zhèngshì)生產(chǎn)打下基礎(chǔ)。根據(jù)中試結(jié)果，結(jié)合研發(fā)時的各種資料，編制（或修訂）出符合生產(chǎn)要求的產(chǎn)品工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案。根據(jù)工藝規(guī)程，結(jié)合中試放大時的操作經(jīng)驗(yàn)，編制（或修訂）出在生產(chǎn)上切實(shí)可行的操作規(guī)程第四十六頁，共八十二頁。整理課件中試生產(chǎn)完成(wánchéng)后的工作（４）根據(jù)工藝規(guī)程，操作規(guī)程及各種生產(chǎn)文件的要求，編制出符合填寫要求的生產(chǎn)記錄。結(jié)合小試和中放的結(jié)果，編制出符合要求的清潔規(guī)程和清潔記錄編制出有明確檢驗(yàn)(jiǎnyàn)方法，且清潔方式是切實(shí)可行的清潔驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報告第四十七頁，共八十二頁。整理課件小試(xiǎoshì)與中放的區(qū)別小試(xiǎoshì)小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應(yīng)、分離過程和所涉及物料的分析認(rèn)定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期(yùqī)要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段中放中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達(dá)到小試的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。第四十八頁，共八十二頁。整理課件已有標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)API中試放大應(yīng)注意（1）反應(yīng)設(shè)備改變對反應(yīng)條件的影響：實(shí)驗(yàn)室一般用玻璃儀器（耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導(dǎo)容易）。中試以上規(guī)模一般用不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反應(yīng)器：應(yīng)程序升溫或降溫(jiàngwēn)，重新確定反應(yīng)條件并研究對反應(yīng)產(chǎn)物收率和純度的影響。反應(yīng)溶劑：中試盡量革除一類溶劑，用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑，研究溶劑改變對反應(yīng)進(jìn)程、速度和收率的影響。第四十九頁，共八十二頁。整理課件已有標(biāo)準(zhǔn)API中試(zhōnɡshì)放大應(yīng)注意（2）攪拌與傳質(zhì)：中試時反應(yīng)物體積成百倍增加，重點(diǎn)研究攪拌速度和攪拌槳類型對反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品純度的影響。熱量傳導(dǎo)：中試時反應(yīng)容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設(shè)備的功率和效率，嚴(yán)格檢測不同位置的反應(yīng)溫度。另外規(guī)模不同甚至可能使熱量需求的方向(fāngxiàng)改變。第五十頁，共八十二頁。整理課件已有標(biāo)準(zhǔn)API中試(zhōnɡshì)放大應(yīng)注意（3）原材料、試劑(shìjì)、溶劑的級別：小規(guī)模生產(chǎn)一般用分析純或化學(xué)純；規(guī)?；a(chǎn)一般用工業(yè)級原材料。中試時需進(jìn)行不同級別原材料的替代研究，有時還需重新成本核算。新生成雜質(zhì)：中試時重點(diǎn)研究。若新雜質(zhì)量較大，還需定性研究以分析產(chǎn)生原因，并進(jìn)一步研究減少產(chǎn)生量，必要時制定注冊標(biāo)準(zhǔn)加以控制，并考慮新雜質(zhì)的安全性問題。第五十一頁，共八十二頁。整理課件已有標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)API中試放大應(yīng)注意（4）有機(jī)溶劑殘留量：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模一般用紅外干燥或真空干燥箱，很容易控制有機(jī)溶劑殘留量；中試及生產(chǎn)規(guī)模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。晶型控制：中試和小試相比(xiānɡbǐ)容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時間等皆可能不同，晶型也可能改變?？诜腆w制劑的API（尤其是難溶性藥物）應(yīng)考察中試和小試時的晶型是否一致。第五十二頁，共八十二頁。整理課件已有標(biāo)準(zhǔn)API中試(zhōnɡshì)放大應(yīng)注意（5）三廢處理：中試以上規(guī)模生產(chǎn)時三廢生成量成百倍千倍地增加，需進(jìn)一步研究三廢的循環(huán)利用和無害處理。申報時應(yīng)提供中試以上規(guī)模樣品的研究結(jié)果，但很多申報單位僅做實(shí)驗(yàn)室規(guī)模樣品或?qū)?shí)驗(yàn)室規(guī)模成比例地簡單放大，可能導(dǎo)致修改(xiūgǎi)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等補(bǔ)充申請。第五十三頁，共八十二頁。整理課件小試(xiǎoshì)與中放的區(qū)別的具體表現(xiàn)小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決(jiějué)選用何種類型、何種規(guī)格、何種材質(zhì)的泵，采用何種計量方式，以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時要解決(jiějué)此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難達(dá)到滿意的結(jié)果，中試就是要解決(jiějué)諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題……為進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模，實(shí)現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟(jì)規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎(chǔ)第五十四頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)工藝(gōngyì)規(guī)程

生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容(nèiróng)寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。

生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機(jī)密。先進(jìn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護(hù)發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。

第五十五頁，共八十二頁。整理課件生產(chǎn)工藝規(guī)程(guīchéng)的主要作用：生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件，生產(chǎn)的計劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排(ānpái)，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計劃完成任務(wù)生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)。生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件

。

第五十六頁，共八十二頁。整理課件制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料(zīliào)和基本內(nèi)容

（1）產(chǎn)品介紹：敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）；化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；

性狀(物化性質(zhì))；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法（鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等）；藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）；包裝與貯存?；瘜W(xué)反應(yīng)過程：按化學(xué)合成或生物(shēngwù)合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。第五十七頁，共八十二頁。整理課件制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本(jīběn)內(nèi)容

（2）生產(chǎn)工藝流程：以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式(xíngshì)把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。設(shè)備一覽表：崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電機(jī)容量等。設(shè)備流程圖：設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。

第五十八頁，共八十二頁。整理課件塞克硝唑工藝設(shè)備流程圖第五十九頁，共八十二頁。整理課件制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程(guīchéng)的原始資料和基本內(nèi)容

（3）

操作工時與生產(chǎn)周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間。原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項(xiàng)目列表(lièbiǎo)。

生產(chǎn)工藝過程：配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點(diǎn)控制；后處理方法及收率等。第六十頁，共八十二頁。整理課件制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料(zīliào)和基本內(nèi)容

（4）生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品(chéngpǐn)收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。

技術(shù)安全與防火、防爆主要設(shè)備的使用與安全注意事項(xiàng)

成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法

第六十一頁，共八十二頁。整理課件制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始(yuánshǐ)資料和基本內(nèi)容

（5）資源(zīyuán)綜合利用和三廢處理

附錄（有關(guān)常數(shù)及計算公式等）

第六十二頁，共八十二頁。整理課件安全(ānquán)生產(chǎn)安全對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應(yīng)；避免采用易燃、易爆的危險操作(cāozuò)，實(shí)屬必要，一時又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。第六十三頁，共八十二頁。整理課件安全(ānquán)問題（1）充分的小試是中試和試生產(chǎn)成功的保證，小試多花力氣，多設(shè)想各方面在中試、生產(chǎn)時的實(shí)施方法和可操作性，考慮得越仔細(xì)，越周到，中試、試生產(chǎn)就會越順利，不會出現(xiàn)生產(chǎn)事故和安全事故。技改動火的安全是安全工作的關(guān)鍵，由于多項(xiàng)目在同一車間，這個項(xiàng)目在技改，其他項(xiàng)目在生產(chǎn)，或同一系統(tǒng)中前一產(chǎn)品生產(chǎn)過，現(xiàn)改產(chǎn)另一產(chǎn)品，或由于某一問題未事先考慮到中途進(jìn)行技改。不管哪種情況，凡能移到車間外進(jìn)行動火的一定要拆出去動火，盡量避免在車間內(nèi)動火，不得已必須在車間內(nèi)動火的，必須做好清洗和隔離(gélí)工作（包括設(shè)備，容器，管道），不能留下死角，要嚴(yán)格動火制度。職工培訓(xùn)和嚴(yán)格遵守規(guī)章制度和操作規(guī)程是安全工作的重點(diǎn)。第六十四頁，共八十二頁。整理課件安全(ānquán)問題（2）職責(zé)分工要明確，投料前應(yīng)填寫“中試試生產(chǎn)項(xiàng)目(xiàngmù)情況一覽表“明確責(zé)任人，相互要及時溝通，要有嚴(yán)格的制度和高度的責(zé)任心，骨干力量要跟班，有情況應(yīng)及時采取應(yīng)對措施。事先應(yīng)預(yù)計到可能出現(xiàn)的安全問題，環(huán)保問題和勞動保護(hù)問題，并采取相應(yīng)措施一旦出現(xiàn)事故,一方面要沉著冷靜及時處理,同時上報企業(yè)安全部門,直接領(lǐng)導(dǎo)..第六十五頁，共八十二頁。整理課件三廢(sānfèi)處理原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)重(yánzhòng)影響環(huán)境保護(hù)，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。

第六十六頁，共八十二頁。整理課件中試放大參試人員(rényuán)要求個人最好有實(shí)際生產(chǎn)操作經(jīng)驗(yàn),充分了解設(shè)備性能結(jié)構(gòu)中試生產(chǎn)中的后處理不同于實(shí)驗(yàn)室，因此研究人員一定要有中試經(jīng)驗(yàn)，了解生產(chǎn)設(shè)備。在實(shí)驗(yàn)時就要(jiùyào)考慮到中試中可能遇到的問題，設(shè)想一下后處理的可行性。工人的工作態(tài)度,一定要培訓(xùn)好領(lǐng)導(dǎo)要重視，要為中放創(chuàng)造一個良好的外部環(huán)境。第六十七頁，共八十二頁。整理課件中試放大(fàngdà)的人員要求中試涉及的人員(rényuán)很多而且來自不同的部門，國際上比較流行的做法是成立項(xiàng)目組，由項(xiàng)目經(jīng)理帶隊(duì)，將各種人員如設(shè)備、設(shè)計、儀表、工藝、分析、車間管理、工人組織到一起配合著完成一個項(xiàng)目的中試、生產(chǎn)放大。很多時候一個項(xiàng)目的成功就在于大家的合作，特別是遇到一個復(fù)雜的項(xiàng)目時。另外說一下車間工人是很重要的一個環(huán)節(jié)，畢竟生產(chǎn)是工人完成的

第六十八頁，共八十二頁。整理課件物料(wùliào)衡算物料衡算是原料藥生產(chǎn)(shēngchǎn)中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達(dá)到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量第六十九頁，共八十二頁。整理課件物料衡算數(shù)據(jù)(shùjù)的收集收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)：反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率：對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量(liàoliànɡ)與投入反應(yīng)物料量(liàoliànɡ)之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。選擇性：各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。第七十頁，共八十二頁。整理課件設(shè)備(shèbèi)的清潔使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間定期對設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出