庫(kù)欣綜合征診療規(guī)范內(nèi)科學(xué)診療規(guī)范診療指南2023版

庫(kù)欣綜合征庫(kù)欣綜合征（Cushing綜合征，Cushing’ssyndrome）為各種病因造成腎上腺分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所致病癥的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌亢進(jìn)所引起的臨床類型，稱為庫(kù)欣?。–ushing病，Cushing’sdisease）。Cushing綜合征的病因分類如下：1．依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①Cushing?。褐复贵wACTH分泌過(guò)多，伴腎上腺皮質(zhì)增生。垂體多有微腺瘤，少數(shù)為大腺瘤，也有未能發(fā)現(xiàn)腫瘤者；②異位ACTH綜合征：系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質(zhì)增生。2．不依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①腎上腺皮質(zhì)腺瘤；②腎上腺皮質(zhì)癌；③不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生，可伴或不伴Carney綜合征；④不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生?！九R床表現(xiàn)】Cushing綜合征有數(shù)種類型：①典型病例：表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)、紫紋等，多為垂體性Cushing病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進(jìn)型。②重型：主要特征為體重減輕、高血壓、水腫、低血鉀性堿中毒，由于癌腫所致重癥，病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，攝食減少。③早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不夠顯著。全身情況較好，尿游離皮質(zhì)醇明顯增高。④以并發(fā)癥為主就診者，如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，Cushing綜合征易被忽略。⑤周期性或間歇性：機(jī)制不清，病因難明，一部分病例可能為垂體性或異位ACTH性。典型病例的表現(xiàn)如下：（一）向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)面圓而呈暗紅色，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢顯得相對(duì)瘦小。多血質(zhì)與皮膚菲薄、微血管易透見有時(shí)與紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白增多有關(guān)（皮質(zhì)醇刺激骨髓）。（二）全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無(wú)力，下蹲后起立困難。常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒不穩(wěn)定、煩躁、失眠，嚴(yán)重者精神變態(tài)，個(gè)別可發(fā)生類偏狂。（三）皮膚表現(xiàn)皮膚薄，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑。下腹兩側(cè)、大腿外側(cè)等處出現(xiàn)紫紋（紫紅色條紋，由于肥胖、皮膚薄、蛋白分解亢進(jìn)、皮膚彈性纖維斷裂所致），手、腳、指（趾）甲、肛周常出現(xiàn)真菌感染。異位ACTH綜合征者及較重Cuashing病患者皮膚色素沉著加深。（四）心血管表現(xiàn)高血壓常見，與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，對(duì)血管活性物質(zhì)加壓反應(yīng)增強(qiáng)、血管舒張系統(tǒng)受抑制及皮質(zhì)醇可作用于鹽皮質(zhì)激素受體等因素有關(guān)。同時(shí)，常伴有動(dòng)脈硬化和腎小球動(dòng)脈硬化。長(zhǎng)期高血壓可并發(fā)左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由于凝血功能異常、脂代謝紊亂，易發(fā)生動(dòng)靜脈血栓，使心血管并發(fā)癥發(fā)生率增加。（五）對(duì)感染抵抗力減弱長(zhǎng)期皮質(zhì)醇分泌增多使免疫功能減弱，肺部感染多見；化膿性細(xì)菌感染不容易局限化，可發(fā)展成蜂窩織炎、菌血癥、感染中毒癥。患者在感染后，炎癥反應(yīng)往往不顯著，發(fā)熱不高，易于漏診而造成嚴(yán)重后果。（六）性功能障礙女性患者由于腎上腺雄激素產(chǎn)生過(guò)多以及皮質(zhì)醇對(duì)垂體促性腺激素的抑制作用，大多出現(xiàn)月經(jīng)減少、不規(guī)則或停經(jīng)；痤瘡常見；明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結(jié)增大、陰蒂肥大）者少見，如出現(xiàn)，要警惕腎上腺皮質(zhì)癌。男性患者性欲可減退，陰莖縮小，睪丸變軟，此與大量皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素有關(guān)。（七）代謝障礙大量皮質(zhì)醇促進(jìn)肝糖原異生，并有拮抗胰島素的作用，減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低，部分患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病。明顯的低血鉀性堿中毒主要見于。腎上腺皮質(zhì)癌和異位ACTH綜合征。低血鉀使患者乏力加重，引起腎濃縮功能障礙。部分患者因潴鈉而有水腫。病程較久者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，脊椎可發(fā)生壓縮畸形，身材變矮，有時(shí)呈佝僂、骨折。兒童患者生長(zhǎng)發(fā)育受抑制?！靖鞣N類型的病因及臨床特點(diǎn)】（一）依賴垂體ACTH的Cushing病最常見，約占Cushing綜合征的70％，多見于成人，女性多于男性，兒童、青少年亦可患病。垂體病變最多見者為．ACTH微腺瘤（直徑<10mm），約見于80％Cushing病患者。大部分病例在切除微腺瘤后可治愈；ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大劑量外源性糖皮質(zhì)激素抑制，也可受CRH（促ACTH釋放激素）興奮。約10％患者為ACTH大腺瘤，伴腫瘤占位的癥狀及視交叉受壓迫的表現(xiàn)，可有鞍外伸展。少數(shù)為惡性腫瘤，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。少數(shù)患者垂體無(wú)腺瘤，而呈ACTH細(xì)胞增生，可能原因?yàn)橄虑鹉X功能紊亂。雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)彌漫性增生，主要是產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素的束狀帶細(xì)胞增生肥大，有時(shí)分泌雄激素的網(wǎng)狀帶細(xì)胞亦增生。一部分患者呈結(jié)節(jié)性增生。（二）異位ACTH綜合征參閱本篇第十九章。臨床上可分為二型：①緩慢發(fā)展型：腫瘤惡性度較低，如類癌，病史可數(shù)年，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查類似依賴垂體ACTH的Cushing??；②迅速進(jìn)展型：腫瘤惡性度高，發(fā)展快，臨床不出現(xiàn)典型Cushing綜合征表現(xiàn)，血ACTH，血、尿皮質(zhì)醇升高特別明顯。（三）腎上腺皮質(zhì)腺瘤約占Cushing綜合征的15％～20％，多見于成人，男性相對(duì)較多見。腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑大多3～4cm，包膜完整。起病較緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表現(xiàn)少見。（四）腎上腺皮質(zhì)癌占Cushing綜合征5％以下，病情重，進(jìn)展快。瘤體積大，直徑5～6cm或更大，腫瘤浸潤(rùn)可穿過(guò)包膜，晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺等處。呈現(xiàn)重度Cushing綜合征表現(xiàn)，伴顯著高血壓、低血鉀?？赏瑫r(shí)產(chǎn)生雄激素，女性呈多毛、痤瘡、陰蒂肥大?？捎懈雇?、背痛、側(cè)腹痛，體檢有時(shí)可觸及腫塊，左側(cè)者可使腎向下移位，轉(zhuǎn)移至肝者伴肝大。（五）不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生又稱原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病。患者多為兒童或青年，一部分患者的臨床表現(xiàn)同一般Cushing綜合征；另一部分為家族性，呈顯性遺傳，往往伴面、頸、軀干皮膚及口唇、結(jié)膜、鞏膜著色斑及藍(lán)痣，還可伴皮膚、乳房、心房黏液瘤，睪丸腫瘤，垂體生長(zhǎng)激素瘤等，稱為Carney綜合征?；颊哐蠥CTH低或測(cè)不到，大劑量地塞米松不能抑制。腎上腺體積正常或輕度增大。含許多結(jié)節(jié)，小者僅顯微鏡下可見，大者直徑可達(dá)5mm，多為棕色或黑色，也可為黃棕色、藍(lán)黑色。發(fā)病機(jī)制目前已知與蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞基1α（PRKAR1A）發(fā)生突變有關(guān)。在多種肽類激素及神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)的膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，PRKAR1A對(duì)蛋白激酶A的活性起抑制性調(diào)控作用，當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，于是體內(nèi)多種組織出現(xiàn)功能增強(qiáng)，細(xì)胞增殖。（六）不依賴ACTH的腎上腺大結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎上腺增大，含有多個(gè)直徑在5mm以上的良性結(jié)節(jié)，一般為非色素性。垂體CT、MRI檢查皆無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。病情進(jìn)展較腺瘤患者為緩。其病因現(xiàn)知與ACTH以外的激素、神經(jīng)遞質(zhì)的受體在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞上異位表達(dá)有關(guān)，包括抑胃肽（GIP）、黃體生成索/絨膜促性腺激素（LH/HCG）等的受體。這些受體在被相應(yīng)配體激活后使腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過(guò)量的皮質(zhì)醇。受體異位表達(dá)所致的Cushing綜合征有一些特點(diǎn)，如GIP引起者餐后皮質(zhì)醇分泌增多，而在清晨空腹時(shí)血皮質(zhì)醇濃度并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者Cushing綜合征的癥狀在妊娠期及絕經(jīng)后出現(xiàn)?！驹\斷與鑒別診斷】（一）診斷依據(jù)1．臨床表現(xiàn)有典型癥狀體征者，從外觀即可作出診斷，但早期的以及不典型病例，特征性癥狀不明顯或未被重視，而以某一系統(tǒng)癥狀就醫(yī)者易于漏診。2．各型Cushing綜合征共有的糖皮質(zhì)激素分泌異常皮質(zhì)醇分泌增多，失去晝夜分泌節(jié)律，且不能被小劑量地塞米松抑制。①尿17-羥皮質(zhì)類固醇（簡(jiǎn)稱17-羥）在55μnol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上時(shí)，診斷意義更大。②尿游離皮質(zhì)醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量為130～304nmol/24h，均值為（207±44）nmol/24h）]，因其能反映血中游離皮質(zhì)醇水平，且少受其他色素干擾，診斷價(jià)值優(yōu)于尿17-羥。③小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：每6小時(shí)口服地塞米松0.5mg，或每8小時(shí)服0.75mg，連服2天，第二天尿17-羥不能被抑制到對(duì)照值的50％以下，或游離皮質(zhì)醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：測(cè)第1日血漿皮質(zhì)醇作為對(duì)照值，當(dāng)天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血漿皮質(zhì)醇不受明顯抑制，不低于對(duì)照值的50％。④血漿皮質(zhì)醇正常成人早晨8時(shí)均值為（276±66）nmol/L（范圍165～441nmol/L）；下午4時(shí)均值為（129.6±52.4）nmol/L（范圍55～248nmol/L）；夜12時(shí)均值為（96.5±33.1）nmol/I，（范圍55～138nmol/L）?；颊哐べ|(zhì)醇濃度早晨高于正常，晚上不明顯低于清晨（表示正常的晝夜節(jié)律消失）。（二）病因診斷甚為重要，不同病因患者的治療不同，需熟悉掌握上述各型的臨床特點(diǎn)，配合影像學(xué)檢查，血、尿皮質(zhì)醇增高程度，血ACTH水平（增高或仍處于正常范圍提示為ACTH依賴型，如明顯降低則為非ACTH依賴型）及動(dòng)態(tài)試驗(yàn)結(jié)果往往可作出正確的病因診斷及處理。最困難者為垂體性Cushing病和異位ACTH綜合征中緩慢發(fā)展型的鑒別；需時(shí)時(shí)警惕異位ACTH綜合征的可能性，患者血ACTH，血、尿皮質(zhì)醇增高較為明顯，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)抑制作用較差。胸部病變占異位ACTH綜合征的60％左右，常規(guī)攝X線胸片，必要時(shí)做胸部CT薄層（5mm）檢查，如仍未發(fā)現(xiàn)病變做腹部影像學(xué)檢查。不同病因引起的Cushing綜合征的鑒別見表7-13-1。（三）鑒別診斷①肥胖癥患者可有高血壓、糖耐量減低、月經(jīng)少或閉經(jīng)，腹部可有條紋（大多數(shù)為白色，有時(shí)可為淡紅色，但較細(xì)）。尿游離皮質(zhì)醇不高，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律保持正常。②酗酒兼有肝損害者可出現(xiàn)假性Cushing綜合征，包括臨床癥狀，血、尿皮質(zhì)醇分泌增高，不能被小劑量地塞米松抑制，在戒酒一周后，生化異常即消失。③抑郁癥患者尿游離皮質(zhì)醇、17-羥皮質(zhì)類固醇、17-酮類固醇可增高，也不能被地塞米松正常地抑制，但無(wú)Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)?！局委煛繎?yīng)根據(jù)不同的病因作相應(yīng)的治療。（一）Cushing病1．經(jīng)蝶竇切除垂體微腺瘤為治療本病的首選療法。于大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤后可治愈，少數(shù)患者手術(shù)后可復(fù)發(fā)。手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥較少，術(shù)后可發(fā)生暫時(shí)性垂體腎上腺皮質(zhì)功能不足，需補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，直至垂體腎上腺功能恢復(fù)正常。2．如經(jīng)蝶竇手術(shù)未能發(fā)現(xiàn)并摘除垂體微腺瘤或某種原因不能作垂體手術(shù)，對(duì)病情嚴(yán)重者，宜作一側(cè)腎上腺全切，另一側(cè)腎上腺大部分或全切除術(shù)，術(shù)后作激素替代治療。術(shù)后應(yīng)作垂體放療，最好用直線加速器治療。如不作垂體放療，術(shù)后發(fā)生Nelson綜合征的可能性較大，表現(xiàn)為皮膚黏膜色素沉著加深，血漿．ACTH明顯升高，并可出現(xiàn)垂體瘤或原有垂體瘤增大。對(duì)病情較輕者以及兒童病例，可作垂體放療，在放療奏效之前用藥物治療，控制腎上腺皮質(zhì)激素分泌過(guò)度。3．對(duì)垂體大腺瘤患者，需作開顱手術(shù)治療，盡可能切除腫瘤，但往往不能完全切除，為避免復(fù)發(fā)，可在術(shù)后輔以放射治療。4．影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物可作輔助治療，對(duì)于催乳素升高者，可試用溴隱亭治療。此外，還可用血清素拮抗藥賽庚啶，γ-氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉治療本病以及Nelson綜合征，可取得一些效果。5．經(jīng)上述治療仍未滿意奏效者可用阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物，必要時(shí)行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后激素替代治療。（二）腎上腺腺瘤手術(shù)切除可獲根治，經(jīng)腹腔鏡切除一側(cè)腫瘤可加速手術(shù)后的恢復(fù)。腺瘤大多為單側(cè)性，術(shù)后需較長(zhǎng)期使用氫化可的松（每日約20～30mg）或可的松（每日約25.0～37.5mg）作替代治療，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)期高皮質(zhì)醇血癥抑制垂體及健側(cè)腎上腺的功能。在腎上腺功能逐漸恢復(fù)時(shí)，可的松的劑量也隨之遞減，大多數(shù)患者于6個(gè)月至1年或更久可逐漸停用替代治療。（三）腎上腺腺癌應(yīng)盡可能早期作手術(shù)治療。未能根治或已有轉(zhuǎn)移者用腎上腺皮質(zhì)激素合成阻滯藥物治療，減少腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生量。（四）不依賴ACTH的小結(jié)節(jié)性或大結(jié)節(jié)性雙側(cè)腎上腺增生作雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后作激素替代治療。（五）異位ACTH綜合征應(yīng)治療原發(fā)性惡性腫瘤，視具體病情做手術(shù)、放療和化療。如能根治，Cushing綜合征可以緩解；如不能根治，則需要用腎上腺皮質(zhì)激素合成阻滯藥。（六）阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物①米托坦（雙氯苯二氯乙烷，o，p’-DDD）：可使腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶萎縮、出血、細(xì)胞壞死，主要用于腎上腺癌。開始每天2～6g，分3～4次口服，必要時(shí)可增至每日8～10g，直到臨床緩解或達(dá)到最大耐受量，以后再減少至無(wú)明顯不良反應(yīng)的維持量。用藥期間為避免腎上腺皮質(zhì)功能不足，需適當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。不良反應(yīng)有食欲減退、惡心、嗜睡、眩暈、頭痛、乏力等。②美替拉酮（SU4885，metyrapone）：能抑制腎上腺皮質(zhì)11β羥化酶，從而抑制皮質(zhì)醇的生物合成，每天2～6g，分3～4次口服。不良反應(yīng)可有食欲減退、惡心、嘔吐等。③氨魯米特（aminoglutethimide）：此藥能抑制膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪?，故皮質(zhì)激素的合成受阻，對(duì)腎上腺癌不能根治的病例有一定療效，每日用量為0.75～1.0g，分次口服。④酮康唑（ketoconazole）：可使皮質(zhì)醇類固醇產(chǎn)生量減少，開始時(shí)每日1000～1200mg，維持量每日600～800mg。治療過(guò)程中需觀察肝功能，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害。（七）Cushing綜合征患者進(jìn)行垂體或腎上腺手術(shù)前后的處理一旦切除垂體或腎上腺病變，皮質(zhì)醇分泌量銳減，有發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全的危險(xiǎn)，故手術(shù)前后需要妥善處理。于麻醉前