孕產(chǎn)婦臨床用藥風險分類及藥物遴選

孕產(chǎn)婦臨床用藥風險分類及藥物遴選第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月廣東省孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥培訓班培訓內(nèi)容：1、孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥管理的相關(guān)法律、法規(guī)。2、二三級醫(yī)院基本用藥目錄中孕產(chǎn)婦及兒童藥物的種類和結(jié)構(gòu)。孕產(chǎn)婦及兒童藥物遴選制度。3、孕產(chǎn)婦及兒童藥物臨床應用管理。4、孕產(chǎn)婦及兒童用藥處方點評。3第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月生命的奇跡4第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月5第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月6第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月7第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月回顧國內(nèi)外孕產(chǎn)期用藥導致的嚴重藥物事件生命的脆弱8第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月9

60年代反應停事件海豹兒德國5500例英國8000例日本300例(10個月間)9第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月10第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥11第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

孕激素事件

1950年美國霍普金斯大學醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰及女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人，直到青春期女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素（主要是炔諾酮）保胎有關(guān)。12第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

我國80%以上的孕婦懷孕期間可能使用處方藥或非處方藥，其中：服用至少1種藥物：90%服用至少10種藥物：4%人均用藥：4.6-13.6種數(shù)據(jù)摘自《中華婦產(chǎn)科雜志》現(xiàn)狀一、孕產(chǎn)婦臨床用藥情況13第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月50年來形成的共識：多種藥物可導致流產(chǎn)、死胎、先天缺陷、遺傳疾病等，且這種相關(guān)性仍在不斷發(fā)現(xiàn)中?，F(xiàn)狀二、與孕產(chǎn)期用藥相關(guān)

疾病的不斷出現(xiàn)14第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月已被證實具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物

藥物癥狀四環(huán)素（15周后）牙齒變色氨基苷類耳聾青霉胺皮膚松弛炔諾酮女童外生殖器男性化雄激素女性男性化己烯雌酚陰道發(fā)育不良和腫瘤維生素A（>25000IU/d）聽力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟血管、骨骼發(fā)育異常15第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物癥狀可卡因中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸和腎損傷丙戊酸脊柱裂和多發(fā)性畸形抗代謝藥，苯巴比妥/撲米酮、苯妥英多發(fā)性畸形苯二氮卓類藥物嬰兒松弛綜合征卡馬西平脊柱裂和多種畸形已被證實具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物16第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物癥狀沙利度胺四肢畸形（海豹肢畸形）、自閉癥米索前列醇莫比烏斯序列征和四肢萎縮香豆素類抗凝血藥香豆素綜合征ACE抑制劑和AT-II受體拮抗劑無尿癥酒精胎兒酒精綜合征碘中毒可逆性甲狀腺功能減退甲基汞腦癱和智力低下已被證實具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物17第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月“錄音門”；“棄嬰門”；“分藥門”……現(xiàn)狀三、醫(yī)療風險社會對醫(yī)療服務(wù)的要求越來越高公眾對醫(yī)療服務(wù)差錯的“零容忍”醫(yī)療行業(yè)的形象不斷被“妖魔化”醫(yī)患關(guān)系高度緊張，出現(xiàn)信任危機18第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月做出的努力但這些遠遠不夠??！近年來，醫(yī)務(wù)人員和孕婦，乃至全社會，對妊娠期用藥的風險意識明顯提高，相關(guān)知識日漸豐富；針對藥物致畸的三級預防，卓有成效，盡管有許多新藥上市，先天缺陷的比例控制在3%-4%，并無增長。三級預防的開展：

1級：藥品的上市前監(jiān)督和上市后監(jiān)督；

2級：防止有缺陷的胎兒出生；

3級：出生后的早期干預和治療。19第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月如何規(guī)避孕產(chǎn)期藥源性損害的醫(yī)療風險？

加強藥物臨床應用管理；規(guī)范醫(yī)務(wù)人員診療行為！如何規(guī)范20第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月實際情況是：患者困惑：我吃的藥對胎兒有影響嗎？這一胎能否留下？醫(yī)生困惑：我為孕產(chǎn)婦開的藥對胎兒有影響嗎？藥師困惑：醫(yī)生給該孕產(chǎn)婦開的藥合適嗎？

這需要一個最大確定性的醫(yī)學領(lǐng)域，但它具有的資料卻是最少的。21第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

國外：FDA(美國食品藥物管理局)妊娠期藥物風險分類（2000年）

美國食品藥物管理局根據(jù)藥物對胎兒的致畸情況，將藥物對胎兒的危害等級分為A、B、C、D、X5個級別。A類：人類的對照研究顯示無害。已證實此類藥物對人胎兒無不良影響，是最安全的。如常規(guī)劑量的維生素B、C。B類：動物實驗中證明對胎兒無危害，但尚無在人類的研究；或動物實驗證明有不良作用，但在人類有良好對照組的研究中未發(fā)現(xiàn)此作用。如青霉素類、地高辛、氯苯那敏等。C類：不能除外危害性。動物實驗可能對胎畜有害或缺乏研究，在人類尚缺乏關(guān)研究，但對孕婦的益處大于對胎兒的危害。很多在妊娠期常用的藥物屬于此類，如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。D類：對胎兒有危害。市場調(diào)查或研究證實對胎兒有害，但對孕婦的益處超過對胎兒的危害。但在孕期應權(quán)衡利弊，在利大于弊時，仍可使用。如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類：妊娠期禁用。在人類或動物研究，或市場調(diào)查均顯示對胎兒危害程度超過了對孕婦的益處，屬妊娠期禁用藥。22第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

國外：歐洲妊娠期藥物風險分類（2007年）首選藥物次選藥物單次用藥具有潛在致畸性藥物禁忌用藥物23第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

國內(nèi)《中國藥典－臨床用藥須知》

藥品說明書中國國家處方集《抗菌藥物臨床應用指導原則》《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用指導原則》24第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月胚胎及胎兒生理特點受精后15天內(nèi)：細胞尚未進一步定向分化，如少量細胞受損害，可以由細胞分裂補償，如大量細胞被殺死，則可致胚胎死亡，因而不會出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。受精后15-25天間：中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化。受精后20-30天間：頭和脊柱骨骼、肌肉前體、肢芽出現(xiàn)。受精后24-40天間：眼、下肢分化。受精60天后：器官分化趨完善，許多已分化完成。受精90天后：全部分化完成且漸成熟。有害物致大的畸形較少見，但其它結(jié)構(gòu)上畸形仍可能發(fā)生（顯微鏡下才可看到），以后會造成功能和發(fā)育異常。25第25頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期267（天）肺芽出現(xiàn)28胚泡4-6后肢芽出現(xiàn)29-30著床6-7腸疝形成34原條16-18眼色素34-35神經(jīng)板18-20骨化開始40-43心跳開始22Mullerian管出現(xiàn)40口咽膜穿孔24直腸和尿生殖孔形成43前神經(jīng)孔閉合24-25睪丸組織分化43耳泡25心分隔形成46-47中腎管通入泄殖腔25眼瞼閉鎖56-58甲狀腺出現(xiàn)26口蓋閉鎖56-58前肢芽27-28腸疝縮回60后神經(jīng)孔閉合26-27女性尿道形成9026第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月致畸敏感期

從受精到產(chǎn)出我們將胎兒分成三階段：孕卵期（zygotestate）：受精后前2周胚胎期（embryonicstate）：第3周到第8周胎兒期（fetalstate）：第9周到38周胚胎期是胚胎對有害物質(zhì)最敏感時期，因為胚胎正在器官發(fā)育，亦就是說此時胎兒最易變成畸胎。故在妊娠前3個月以不用C、D、X級藥物為好。27第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素類藥物妊娠期風險分類分類藥物妊娠期用藥風險FDA等級青霉素類阿莫西林首選。毒性小，是對孕婦最安全的抗感染藥物，孕期首選B頭孢菌素類頭孢拉定頭孢呋辛頭孢丙烯可用。此類藥可通過胎盤，目前無此類藥致畸的報道，在孕期血漿半衰期較非孕期短。最好不要使用新藥。第二代和第三代頭孢菌素（尤其是頭孢替坦）應用后常伴隨嚴重的出血癥狀B大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素阿奇霉素羅紅霉素慎用。因分子量較大，不易通過胎盤。用于青霉素過敏者和衣原體、支原體感染者。首選紅霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作為治療弓形蟲病的藥物。B四環(huán)素類四環(huán)素禁用。為致畸藥，此類藥容易通過胎盤，并與鈣離子緊密絡(luò)合而影響胎兒牙齒和骨骼的發(fā)育，引起牙齒黃染和骨骼發(fā)育異常。D氨基糖甙類慶大霉素大觀霉素禁用或慎用。此類藥物易通過胎盤，臍血藥物濃度明顯升高，對孕婦及胎兒有一定危害（腎毒性和聽力損害）D28第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月29第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素類藥物妊娠期風險分類磺胺類復方新諾明柳氮磺胺吡啶孕期慎用，分娩前禁用。本類藥物易通過胎盤，動物實驗有致畸作用，但人類無報道。孕晚期應用可使新生兒血小板減少、溶血性貧血。同時還可競爭性抑制膽紅素與白蛋白的結(jié)合，引起新生兒高膽紅素血癥B/D喹諾酮類環(huán)丙沙星諾氟沙星司帕沙星禁用。此類藥物對骨和軟骨有很強的親和力，可引起動物不可逆的關(guān)節(jié)病，或影響胎兒軟骨發(fā)育。C氯霉素禁用?？赏ㄟ^胎盤并進入乳汁，對骨髓有抑制作用，可引起“灰嬰綜合征”。潔霉素類克林霉素慎用?？赏ㄟ^胎盤并進入乳汁，無對胚胎不良影響的紀錄，相對安全B硝基咪唑類甲硝唑慎用。動物實驗中發(fā)現(xiàn)其存在致癌性，過去分類為C類，有報道1700例早孕婦女應用后并未增加畸胎率，近來FDA已將其列為B類藥。美國疾病預防控制中心已推薦其用于孕期陰道滴蟲病的治療。避免大量、短期用藥。B替硝唑、奧硝唑慎用。動物實驗無致畸性，但妊娠婦女中無對照研究,替硝唑禁用于妊娠前3個月C30第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月31第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月首選青霉素頭孢菌素類不要使用新藥大環(huán)內(nèi)酯類首選紅霉素，其次為第二代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素；硝基咪唑類首選甲硝唑：權(quán)衡利弊后使用，需避免大量用藥泌尿道感染：磺胺類藥物、呋喃妥因（妊娠后期不宜應用，足月孕婦禁用，以避免胎兒發(fā)生溶血性貧血的可能）和磷霉素避免使用四環(huán)素、氯霉素、喹諾酮類、氨基糖苷類；妊娠期抗生素用藥指導32第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物妊娠期用藥風險FDA等級阿昔洛韋可用。本品可抑制DNA的合成，用于皰疹病毒感染。有報道：581例孕期使用此藥者，畸形發(fā)生率未增加。B更昔洛韋慎用C干擾素孕期最好不用拉米夫定可用于孕期AIDS的治療C齊多夫定C金剛烷胺不推薦使用。動物實驗發(fā)現(xiàn)有致畸風險C利巴韋林禁用。動物實驗發(fā)現(xiàn)幾乎所有種類的受試動物應用本品后，都出現(xiàn)致畸性和胚胎毒性X抗病毒類藥物妊娠期風險分類33第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物妊娠期用藥風險FDA等級制霉菌素可用。作為治療口腔、腸道、陰道黏膜表面念球菌感染的藥物。大量數(shù)據(jù)表明，陰道途徑給予該藥不會產(chǎn)生胚胎毒性或致畸作用B克霉唑可用。局部用于治療陰道的真菌感染，未發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性。B咪康唑可用。局部用于治療陰道的真菌感染，未發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，其安全性已被病例對照的研究所證實。C氟康唑慎用。大劑量氟康唑可致動物胎兒畸形，但無人類孕期致畸的報道C伊曲康唑慎用。缺乏在人類早期妊娠的研究C二性霉素B首選用于妊娠早期治療嚴重的彌漫性霉菌病，未見增加先天畸形的報道。妊娠期建議局部應用，不宜靜脈給藥D特比奈芬禁用。缺乏妊娠期應用該藥的安全性資料。環(huán)吡酮胺禁用。缺乏妊娠期應用該藥的安全性資料?？拐婢愃幬锶焉锲陲L險分類34第34頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物妊娠期用藥風險FDA等級乙胺丁醇妊娠期患結(jié)核時首選。可穿過胎盤屏障，目前認為本品對人類無致畸作用B異煙肼妊娠期預防和治療結(jié)核的首選藥物。可穿過胎盤屏障，但并未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，使用時應與維生素B6合用，以避免產(chǎn)生神經(jīng)毒性。C利福平慎用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，對懷孕的大鼠及小鼠應用該藥，胎仔可出現(xiàn)脊柱裂和腭裂。但有報道在204例孕期使用利福平的患者，其新生兒畸形率并未增加。同時應注意補充適量維生素K以防出現(xiàn)出血綜合征。C吡嗪酰胺可用。妊娠期常在一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性時應用抗結(jié)核類藥物妊娠期風險分類35第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月36第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月激素類藥物妊娠期用藥風險分類己烯雌酚禁用。為明確的致畸劑?？墒固荷称鞴侔l(fā)育異常，子代女嬰或在青春期發(fā)生宮頸透明細胞癌或陰道腺病X孕激素黃體酮慎用。動物實驗有致畸作用，但人類未發(fā)現(xiàn)。D甲羥孕酮為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應用。D炔諾酮D雄激素睪酮禁用?？芍屡畫胪馍称髂行曰疿抗雌激素物質(zhì)、抗雄激素物質(zhì)比卡魯胺

禁用X醋酸環(huán)丙孕酮X氟他胺X三苯氧胺X達那唑X米非司酮催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報道，服藥失敗者應終止妊娠D37第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月維生素類妊娠期用藥風險分類維生素A每天用量不能超過6000IU，在營養(yǎng)合理均衡情況下無須服用維生素A衍生物（類視黃醇、異維甲酸、阿維A等用于治療痤瘡和牛皮癬的藥物)妊娠期禁用，對人類有致畸風險。禁忌使用高劑量維生素D，會導致孕婦和新生兒的高鈣血癥。38第38頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)院孕產(chǎn)婦臨床用藥目錄的遴選醫(yī)務(wù)人員應對妊娠期用藥，特別是受孕期用藥以及職業(yè)或環(huán)境性暴露持審慎的態(tài)度。給孕產(chǎn)期婦女開具處方前要遵守《孕產(chǎn)婦臨床用藥選擇基本原則》，并進行風險評估。風險評估的主要依據(jù)有藥品上市前的臨床毒理學研究結(jié)果妊娠用藥風險分類上市后的觀察和使用經(jīng)驗39第39頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)院孕產(chǎn)婦臨床用藥目錄的遴選孕產(chǎn)婦臨床用藥選擇基本原則-1孕期可用可不用的藥物盡量少用，尤其是在妊娠的前3個月；必須用藥時，應選用有效且對胎兒比較安全的藥物。能用單藥，就避免聯(lián)合用藥；能用結(jié)論