左卡尼汀課件

左卡尼汀臨床藥理與應(yīng)用昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科減脂新寵左旋肉堿減肥神器？？？左卡尼汀減肥研究1、左卡尼汀主要作用是運輸脂肪到線粒體中燃燒2、到底消耗多少脂肪，并不取決于左卡尼汀3、如果運動量（能量消耗）不大，脂肪消耗不多，只是增加左卡尼汀并不會增加脂肪的氧化功能，故而對減肥并無幫助。

《自然-醫(yī)學(xué)》雜志研究發(fā)現(xiàn)，紅肉中的左旋肉堿與腸道細(xì)菌發(fā)生作用后生成的物質(zhì)氧化三甲胺，促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。額外補充左旋肉堿和吃肉的人比吃素的人血中氧化三甲胺高。注：自然子刊綜覽（2013-4-18）：左旋肉堿易導(dǎo)致心血管病

左旋肉堿——不是神藥是神話原發(fā)性卡尼汀缺乏性左卡尼汀的歷史第9頁19051959年1973年1990年1991年1993年20151940年俄國科學(xué)家從肌肉中提取并分離出L-CarnitineFrankle發(fā)現(xiàn)L-Carnitine是人體必需物質(zhì)，命名為“維生素BT”。Fritz確認(rèn)L-Carnitine是脂肪氧化過程中必需載體美國藥典第二十二版收載L-Carnitine獲得瑞士和美國專利號美國藥典第二十三版收載L-Carnitine原料外，又增加片劑和口服液Engel報道首例肉毒堿缺乏病例，并用肉毒堿治療L-carnitine理化特點

小分子(162Dolten)極性強季銨陽離子氨基酸衍生物

水溶性L-carnitine條件營養(yǎng)素(VBT)轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸進入線粒體進行β氧化，提供能量調(diào)節(jié)Acyl-CoA/CoA平衡，減少細(xì)胞毒性加速正常心肌脂肪酸的β-氧化提高ATP水平降低血液和組織甘油三脂濃度降低血液和組織游離脂肪酸濃度升高血漿高密度脂蛋白膽固醇水平降低?；鈮A與游離肉堿的比值減少高能磷酸鹽丟失減少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化，降低乙酰CoA/CoA比例儲備心肌肉堿左旋卡尼汀是轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸進入線粒體內(nèi)膜氧化產(chǎn)生能量的載體分子

唯一載體細(xì)胞漿線粒體基質(zhì)

?；鈮A?；鈮A?；疌oACoA游離脂肪酸

肉堿

CoA?；疌oAⅠⅡCT乙酰CoA三羧酸循環(huán)CT：肉堿轉(zhuǎn)位酶；Ⅰ.Ⅱ：?；鈮A轉(zhuǎn)移酶Ⅰ.Ⅱ主要生理作用模式圖肉堿?-氧化其他生理作用模式圖人體中L-carnitine人體中L-CN水平人群水平(μmol/L)健康男性59健康女性51兒童36-41人體中L-carnitine分布心臟骨骼?。?8%肝腎：1.5%細(xì)胞外液：0.5%83%以以游離狀態(tài)存在，17%以?；癄顟B(tài)存在人體總含量： 20~25克正常情況下，人體75%L-CN來自食物，25%來自體內(nèi)合成；素食者90%

LC來自體內(nèi)合成。機體自身調(diào)節(jié)食品中的左卡尼汀組份食品總左卡尼汀量（mg/100g食品）羊肉210.0羔羊肉78.0牛肉64.0雞肉7.5羊肝2.6酵母2.4牛奶2.0麥胚芽1.0雞肝0.6面包0.2花椰菜0.1花生0.1大頭菜0桔汁0菠菜0

正常人的左卡尼汀代謝排出體外肉類等食物攝入蛋氨酸賴氨酸腸道吸收300~400mol/d肝、腎、腦組織中合成100~200nol/d血液及組織分布(心臟、骨骼肌占98%)腎臟100~400mol/d。在心肌代謝中起重要作用，因為脂肪酸的氧化需要有足夠量的這一物質(zhì)的存在20賴氨酸甲硫氨酸吡哆醇二價鐵抗壞血酸尼克酸上述任何一種物質(zhì)缺乏都可導(dǎo)致卡尼汀合成受阻合成L-carnitine的基本物質(zhì)L-carnitine缺乏脂肪酸代謝減少，能量缺乏線粒體Acyl-CoA聚集，細(xì)胞毒性左旋肉堿的缺乏高危人群：禁食、素食、劇烈運動、肥胖、懷孕、男性不育、吃未強化肉堿的配方食品的嬰兒等人群容易缺乏肉堿。膳食中賴氨酸、維生素及鐵含量低也導(dǎo)致肉堿的缺乏。許多病人如心臟病、高血脂癥、腎病、肝硬化、營養(yǎng)不良、甲狀腺功能低下以及某些肌肉和神經(jīng)性疾病等，其肉堿水平普遍低下。原發(fā)性卡尼汀缺乏癥（PCD）脂膜卡尼汀轉(zhuǎn)運體缺陷繼發(fā)性卡尼汀缺乏癥（SCD)攝入不足合成障礙酶缺乏特殊治療（血液透析）藥物因素L-carnitine缺乏臨床分類原發(fā)性左卡尼汀缺乏性癥原發(fā)性左卡尼汀缺乏性癥棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（CPT)缺乏1多在10～20歲發(fā)病;2近端肢帶肌和軀干肌進行萎縮伴間歇反復(fù)發(fā)作的肌肉溶解和肌紅蛋白尿,表現(xiàn)為痛性肌痙攣和肌無力。

3過度活動、寒冷、饑餓等可誘發(fā)突然發(fā)作,癥狀可在妊娠時加重,反復(fù)發(fā)作可伴腎功能衰竭。原發(fā)性肌肉毒堿缺乏：肉毒堿轉(zhuǎn)運障礙肉毒堿與特異性的、高親和性的轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)運進細(xì)胞內(nèi)，編碼此轉(zhuǎn)運蛋白的基因為organiccationtransporter2基因（OCTN2)。左旋卡尼汀與疾病關(guān)系左旋卡尼汀抗疲勞心血管疾病腎病腫瘤藥心肌毒休克肝炎肝硬化腦血管疾病減肥糖尿病及其并發(fā)癥脂肪肝目前L-CN制劑注射液片劑口服液體內(nèi)藥代動力學(xué)體內(nèi)藥代動力學(xué)排泄95%在近端小管被重吸收L-CN血中濃度過高，飽和動力學(xué)24h排泄總量100-300μmol消除半衰期約為18h胃腸道給藥體內(nèi)藥代動力學(xué)吸收LC以主動和被動轉(zhuǎn)運形式從腸道吸收口服絕對生物利用度14%-16%（ReboucheCJ,2004）LC的吸收因食物來源而不同BA:素食者66%-86%，肉食者54%-72%（ReboucheCJ,1991）吸收主動轉(zhuǎn)運-鈉依賴性有機陽離子卡尼汀轉(zhuǎn)運體（OCTN2）外源性LC含量增加，LC的吸收減少，OCTN2飽和過量LC經(jīng)腸道細(xì)菌降解胃腸道給藥體內(nèi)藥代動力學(xué)不同藥物制劑的吸收藥物吸收與利用給藥劑量：1.5-2.2umol/kg/day，BE75%給藥劑量：8.4-11.9umol/kg/day，BE63%

急性毒性：

LD50：

28~14g/Kg(小鼠-大鼠口服）

7.8~6g/Kg(小鼠-大鼠注射）

亞急性、慢性毒性：無不良病理變化

無致畸作用L-carnitine的毒理研究下列藥物能降低體內(nèi)卡尼汀水平

抗驚厥藥物：苯巴比妥、丙戊酸、苯妥因、卡馬西平

抗艾滋病藥物

化療藥物：順鉑、阿霉素

藥物相互作用原發(fā)性左卡尼汀缺乏的治療1飲食：高碳水化合物、中、低脂肪飲食或含短鏈及中鏈脂肪酸飲食和橄欖油。一日多餐，減少糖元轉(zhuǎn)化為脂肪。2肉毒堿替代治療（400-4000mg/天）3維生素B2治療（60-200mg/天）4加用ATP、維生素K3、輔酶Q、輔酶A治療。5補充合成肉毒堿的成份，如：賴氨酸、蛋氨酸。6

腎上腺皮質(zhì)激素治療原發(fā)性左卡尼汀缺乏性癥的治療目前推薦的口服肉堿劑量為100mg/kg.d,或2g/d,每日分3～4次服用,當(dāng)緊急搶救重癥患者時,推薦的靜注用量為150～500mg/(kg·d)。肉堿的副作用為大劑量時可出現(xiàn)惡心、腹瀉和魚腥氣味。原發(fā)性左卡尼汀缺乏性癥的應(yīng)用左卡尼汀在心臟疾病心臟是卡尼汀含量最豐富的器官；心臟80%的能量來自脂肪酸氧化；心衰、冠狀動脈缺血、心肌炎、糖尿病等都伴有心肌卡尼汀水平下降，從而加劇心肌能量代謝障礙。(12)1.

PatelA.k;ThomsenJ.H;KosolcharoenP.KandShugA.L.(1992).AcadmicPressSanDiegoCa.pp.325-3352.RegitsV;FleckE.(1992)AcademicpressSanDiegoCa.pp295-332左卡尼汀在急性前壁

心肌梗塞后左心室的重塑作用

CEDIMI(JACC;26,1995)結(jié)論AMI后L-CN的早期并持續(xù)12月的治療，能使發(fā)病后3月、6月及12月的左室舒張末期和收縮末期的容量相對減小，從而減輕AMI后1年內(nèi)的左室擴張程度。左卡尼汀在心肌梗塞治療中的應(yīng)用【CEDIM2】臨床驗證

結(jié)論:

左卡尼汀明顯降低心梗病人急性期(5-7天)的死亡率,第5天的效果具有統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)死亡減少率(%)L-carnitine治療心絞痛的臨床研究

左卡尼汀明顯減少心肌梗塞患者心絞痛發(fā)作次數(shù)患者數(shù)左卡尼汀組安慰劑組T0T1T2T3T4T5時間30252015105025208148615P〈0.021P〈0.013ControlledstudyonL-carnitineTherapeuticalEfficacyinpost-infarction.DrugsEptl.ClinRes.inpress..(1992)（160例）左卡尼汀明顯改善充血性心力衰竭的心功能

67.4％31％27.9％47.6％02.4％2.5％4.8％2.3％14.3％福建醫(yī)科大學(xué)附屬二院《臨床薈萃》199813（14）658-660研究結(jié)論左卡尼汀治療有助于降低成人心力衰竭患者的長期死亡率（3%vs.18%）擴張性心肌病導(dǎo)致心力衰竭的左卡尼汀治療與三年生存率比較L-carnitine在血透中應(yīng)用

血液透析病人與L-CN對象L-CN水平(μmol/L)健康人58.3±8.1行血液透析病人33.5±12.7尿毒癥病人63.3±24.7單次血液透析丟失70%1999年美國食品藥品管理局FDA和DOQI指南批準(zhǔn)左卡尼汀用于預(yù)防和治療終末期腎病患者.L-carnitine在血透中應(yīng)用指征L-carnitine在血透中給藥途徑L-carnitine在血透中應(yīng)用時機左卡尼汀升高血色素水平維持性血透患者經(jīng)左卡尼汀或安慰劑治療后血色素水平(g/dL)的變化SavicaVJournalofRenalNutrition200515(2)225-230左卡尼汀增加血清白蛋白SavicaV.JournalofRenalNutrition200515(2)225-230維持性血透患者經(jīng)左卡尼汀或安慰劑治療后血清白蛋白水平(g/dL)的變化左卡尼汀增加體重指數(shù)SavicaV.JournalofRenalNutrition200515(2)225-23038位病人經(jīng)過左卡尼汀治療,44位病人經(jīng)過安慰劑治療。左卡尼汀治療組癥狀明顯改善AhmadS.,RobertsonT.,GolperTA.,etal.KidneyInt1990;38:912-918左卡尼汀減低透析并發(fā)癥的發(fā)生低血壓

P<0.02肌痙攣P<0.02虛弱P<0.0420151050(B)(T)(B)(T)(B)(T)(B)(T)(B)(T)(B)(T)可益能安慰劑(B)治療前

(T)治療后左卡尼汀與完全腸外營養(yǎng)左卡尼汀與成人TPN左卡尼汀與兒童TPN左卡尼汀與兒童TPN左卡尼汀與肝臟疾病左卡尼汀與肝病

L-CN口服液與甘草酸二胺聯(lián)合給藥，有效治療中重度肝損傷左卡尼汀對糖尿病患者的治療作用降低空腹血糖水平研究方法：隨機雙盲對照患者特征：35例2型DM，平均年齡51.3±3.7y用藥方法：左卡尼汀1gpotid;12weeks結(jié)果：空腹血糖水平由143±35降至130±33mg/dl(P=0.03)

EurJClinNutr.2005;59(4):592-6.其他嬰幼兒