注射用心肌肽6月3修改版課件

大連珍奧藥業(yè)股份有限公司成立于2000年，為珍奧集團所屬獨立子公司之一，為大連市高新技術企業(yè)，公司于2013年遷入新址—珍奧生物谷，珍奧生物谷占地面積380000平方米，總投資15.7億，生產(chǎn)車間面積達20余萬平方米，建設標準嚴格執(zhí)行國家藥監(jiān)局最新版GMP要求，公司擁有年設計生產(chǎn)能力為片劑20億片，膠囊3億粒，口服液1000萬支，顆粒劑1000萬袋，凍干粉針1100萬支，可滿足的生產(chǎn)品類將達500余種。注射用心肌肽

--心肌保護創(chuàng)新藥

心肌肽臨床試驗心肌肽的藥學特點

心肌肽的藥理作用心肌肽處方資料124

目錄3注射用心肌肽—藥學特點細胞藥物代謝動力學

房室模型(t1/2α)(t1/2β

)72h糞尿排泄率2室模型0.079－0.156h1.720－2.929h82.7%各臟器分布濃度順序：腎>肝>心>肌肉>腦，難以通過血腦屏障。冠狀動脈旁路移植術心臟瓣膜置換術先天性心臟病臨床應用室性心動過速室性纖維顫動心肌梗死冠心病心絞痛心衰心功能不全冠心病病毒性心肌炎化學性心肌炎（腫瘤化療)分期病種例數(shù)小計合計Ⅰ期單次靜滴30463914連續(xù)靜滴16Ⅱ期預瓣膜置換1530冠脈搭橋15Ⅱ期瓣膜置換112

222**冠脈搭橋110Ⅲ期瓣膜置換454669冠脈搭橋

215**Ⅳ期心肌肽組23712947安慰對照組576**心肌組織形態(tài)學共檢測437例注射用心肌肽各期臨床試驗病例分配急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗均為陰性。1在909例受試者中，582例接受心肌肽治療未見嚴重不良反應，偶有患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐的不良反應，但停藥后可自行消失。2動物試驗臨床試驗3結論：注射用心肌肽在心臟瓣膜置換術和冠脈旁路移植術患者圍術期使用是安全的安全性評價單擊添加試驗方案試驗設計隨機盲法對照觀察指標圍術期臨床心功能心肌酶譜與肌鈣蛋白心肌組織形態(tài)學變化病種選擇慢性瓣膜性心臟病冠狀動脈粥樣硬化性心臟病其它心臟手術ⅡⅢ期臨床試驗0.002000.004000.006000.008000.0010000.0012h24h48h72h5-7天復灌后6h術后TnI變化率(%)心肌肽組(110例)甘露醇組(112例)

*****2.肌鈣蛋白（cTnI）比較*(P＜0.05)**(P＜0.01)心肌肽組與甘露醇組術后5－7d肌鈣蛋白比較

(P＜0.01)

1.心功能比較臨床資料：心肌保護(P＜0.01)分值病變/本視野程度0/正常1＜1/3輕度21/3～1/2中度31/2～3/4 重度4>3/4極重注：電鏡觀察時，每例隨機觀察5個視野，判斷病變占所有視野面積的比例，計數(shù)所有相片的分數(shù)值，求每例平均值，統(tǒng)計學分析。3.心肌組織形態(tài)學比較—超微結構半定量評分標準NORMAL電鏡比較1分(線粒體少量空泡化)2分(線粒體進一步空泡化)3分(收縮帶出現(xiàn)）4分（細胞核核仁融解消失）GIK液組（術前、術后）

用藥前：心肌灶性融解粒體結構不清，有小空泡形成。用藥后：心肌灶性融解性壞死，肌絲消失比術前明顯增多，粒體空泡化，心肌細胞核質(zhì)廣泛融解，周邊凝集。心肌肽組（術前、術后）

用藥前：心肌肌絲灶性融解性壞死、肌絲消失，肌漿網(wǎng)擴張，其余心肌細胞腫脹、心肌細胞核質(zhì)融解、凝集。用藥后：心肌水腫減輕，未見心肌明顯缺失；粒體仍腫脹，粒體比術前密度增加，糖原顆粒亦比術前明顯增多。單擊添加試驗方案試驗目的考察心肌肽在心外科大規(guī)模臨床用藥的安全性及對患者整體獲益的有效性。病例數(shù)安全性2400例有效性1150例

試驗方法

中央隨機化Ⅳ期臨床試驗心肌肽組對照組受試者例數(shù)2371576不良事件發(fā)生率1.05%2.26%（p<0.01)心肌肽的安全性評價常規(guī)實驗室檢查未見心肌肽對肝，腎功能和血液學的損害，未見對心電圖產(chǎn)生明顯影響，故心肌肽在心血管外科手術圍術期使用對全身臟器無不良影響，是安全的。心肌肽組對照組受試者例數(shù)2371576手術和住院死亡例數(shù)56手術和住院死亡率0.21%1.04%（p<0.01)心肌肽的療效性評價1.短期療效指標心肌肽組2371例受試者0.21%的死亡率明顯低于對照組576例的1.04%的死亡率，說明心血管外科圍術期使用心肌肽可進一步降低手術和住院死亡率。術后3-6個月6分鐘步行距離測試人數(shù)6分鐘步行距離達Ⅳ級例數(shù)達到Ⅳ級人數(shù)比例心肌肽組48526153.81%對照組49423347.17%（p<0.05)2.長期療效指標

試驗說明手術圍術期用心肌肽，可改善術后遠期生活質(zhì)量，增加病人的活動能力。短期獲益表現(xiàn)為可降低心血管外科手術病人的住院死亡率術后靜注心肌肽偶有患者可發(fā)生惡心、嘔吐、皮疹等不良反應,停藥后消失。心肌肽在心血管外科手術圍術期使用是安全的術后長期整體獲益為生活質(zhì)量改善,表現(xiàn)為6分鐘步行距離達Ⅳ級的人群數(shù)量Ⅳ期臨床試驗結果ABCD臨床單位：1、北京阜外心血管病醫(yī)院2、北京安貞醫(yī)院3、解放軍總醫(yī)院4、北京大學第一醫(yī)院5、上海長海醫(yī)院6、上海中山醫(yī)院7、上海市胸科醫(yī)院8、武漢亞洲心臟病醫(yī)院9、四川大學華西醫(yī)院10、中南大學湘雅醫(yī)院11、中南大學湘雅二院12、沈陽軍區(qū)總院13、華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院心外科14、西安交大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管外科、15、哈爾濱醫(yī)科大學附二院16、廣東省人民醫(yī)院17、第一軍醫(yī)大學南方醫(yī)院18、廣州中山大學第一醫(yī)院19、泰達國際心血管病醫(yī)院20、第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院21、吉林醫(yī)院中日聯(lián)誼醫(yī)院22、山東大學齊魯醫(yī)院心外科23、煙臺毓璜頂醫(yī)院24、山東省千拂山醫(yī)院25、福建省協(xié)和醫(yī)院26、安徽省立醫(yī)院心臟外科27、第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院全軍心血管外科中心單擊添加試驗方案試驗設計隨機盲法對照試驗方法兩組術中心肌血運阻斷前和開放升主動脈，復灌后10~15min于右心耳取組織塊，關察心肌組織形態(tài)學變化。

試驗分組瓣膜替換組：又隨機分為對照和用藥患者CABG組：又隨機分為對照和用藥患者注射用心肌肽在心臟手術中對心肌的保護作用的臨床研究—《中國循環(huán)雜志》2007年10月第20卷第5期（總第135期）阜外醫(yī)院，李立環(huán)，史春霞等。兩組體外循環(huán)前\后心肌組織病變分值比較（x±s）注:與CPB前比較﹡P＜0.01；本組用藥患者與對照患者比較△P＜0.01。CPB：體外循環(huán);CABG:冠狀動脈旁路移植術。

—《中國循環(huán)雜志》2007年10月第20卷第5期（總第135期）阜外醫(yī)院，李立環(huán)，史春霞等。組別例數(shù)CPB前CPB后CABG組對照患者3311.44±0.511.97±0.36﹡用藥患者321.84±0.38△1.31±0.66﹡△瓣膜替換組對照患者221.46±0.541,87±0.40﹡用藥患者221.65±0.621.41±0.66△本研究結果表明，心臟停跳液中加入心肌肽臨床使用安全，可明顯減輕心肌細胞的組織形態(tài)學損傷。對體外循環(huán)下心臟手術患者的心肌有一定的保護作用。試驗結果—《中國循環(huán)雜志》2007年10月第20卷第5期（總第135期）阜外醫(yī)院，李立環(huán)，史春霞等。1、心肌細胞阿霉素損傷模型建立2、實驗分組：陰性組：含10%小牛血清的培養(yǎng)液陽性組：含10%小牛血清的培養(yǎng)液配制阿霉素，終濃度1mg/L實驗組：在阿霉素損傷心肌細胞中按1、5、10mg/L濃度加心肌肽，培養(yǎng)24h后測定。心肌肽抗培養(yǎng)心肌細胞阿霉素損傷作用—《中國病理生理雜志》2003.19（6）：818-820，中國人民解放軍第458醫(yī)院，孔祥平，李茹冰等。實驗結果CMP對阿霉素損傷心肌細胞CPK、LDH、線粒體脫氫酶活性及心肌細胞內(nèi)游離Ca2+的影響groupCMP(mg/L)CPK(U/L)(n=6)LDH(U/L)(n=6)OD值(n=8)[Ca2+]i(nmol/L)(n=10)Control\1.05±0.4033.7±3.20.617±0.02075.0±4.0ADM(1mg/L)\10.18±0.56＊52.8±3.20.457±0.010＊125.0±5.0＊ADM(1mg/L)+CMP19.89±0.48△50.7±4.40.460±0.012△131.0±3.0△54.21±0.57△△39.8±2.5△△0.505±0.008△△106.0±8.0△

103.68±0.24△△35.5±2.7△△0.548±0.006△△

90.0±9.0△△

＊p<0.01vscontrol;△P>0.05,△△p<0.01vsADMgroup,ADM即阿霉素—《中國病理生理雜志》2003.19（6）：818-820，中國人民解放軍第458醫(yī)院，孔祥平，李茹冰等。結論1、阿霉素主要通過產(chǎn)生醌自由基損傷生物膜系統(tǒng)，心肌細胞線粒體膜損傷后，細胞有氧代謝能力下降和能量供應不足；2、心肌肽可劑量依賴性地顯著降低阿霉素損傷心肌細胞外液CPK活性和LDH活性，以及可劑量依賴性地提高細胞內(nèi)線粒體脫氫酶活性；3、結果提示：心肌肽可減輕阿霉素對心肌細胞的損傷作用?！吨袊±砩黼s志》2003.19（6）：818-820，中國人民解放軍第458醫(yī)院，孔祥平，李茹冰等。單擊添加試驗方案病例選擇法樂氏四聯(lián)癥(TOF)43例右室雙出口(DORV)11例

完全性心內(nèi)膜墊缺損(C-ECD)9例，平均年齡8.22歲試驗方法觀察心肌酶學指標：磷酸肌酸激酶（CK）磷酸肌酸激酶同工酶（CK—MB）心肌鈣蛋白含量（cTnI）

試驗分組隨機分為：心肌肽組（32例）GIK對照組（31例）注射用心肌肽在復雜先心病根治術中對心肌保護作用的臨床研究

—《中國醫(yī)藥導報》2008年2月第5卷第4期，武警總醫(yī)院心血管外科，邱立成，石海燕等。檢測指標術前術后1h術后6h術后24h術后48hCK(U/L)對照組實驗組78.49±35.85798.54±243.32②

1109.40±298.25②1032.13±543.37②512.13±232.46②67.45±13.21773.56±112.32②

1089.53±106.34②987.67±186.36①496.57±115.49①CK-MB(U/L)對照組實驗組133.48±34.04408.30±52.38②

331.71±40.35②254.32±31.23②196.23±15.68②136.72±39.43

315.43±37.65②

311.45±31.73①240.23±18.31①

185.21±14.42①cTn-I(ng/ml)對照組0.05±0.0235.27±9.26②

36.07±②10.6728.35±4.58②16.57±6.75②實驗組0.04±0.023.47±1.29②④16.35±2.42②④

10.83±1.5233①9.37±4.60①兩組患者血漿心肌酶譜在不同時間點的變化與術前比較,①P<0.05,②P<0.01;與對照組比較,③P<0.05,④P<0.01試驗結果

兩組術后心肌酶譜、cTn-I均較術前高,兩組間術前和術后心肌酶譜無顯著性差異,但cTn-I治療組較與對照組有顯著性差異。故心肌肽在阻斷時間較長的復雜先心病根治術中可能對心肌起到更明顯的保護作用。老年科心外科小兒科心內(nèi)科腫瘤科目標科室安全性高，不良反應極少

不良反應重且多無活性化學合成重復仿制、報批生產(chǎn)企業(yè)眾多人體吸收利用率低

一