臨床試驗(yàn)和疾病預(yù)后的研究

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系第六章臨床試驗(yàn)和疾病預(yù)后的研究ClinicalTrial實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)是驗(yàn)證假設(shè)的最好方法

1、試述“觀察性研究〞的局限性？2、何謂實(shí)驗(yàn)？“實(shí)驗(yàn)〞和“觀察〞的區(qū)別？3、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反響？4、如何評(píng)價(jià)某種疾病的預(yù)后？問(wèn)題與討論流行病學(xué)的研究方法橫斷面調(diào)查生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究描述性研究分析性研究理論性研究流行病學(xué)研究方法觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)性研究個(gè)體試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)三種常用流行病學(xué)方法的關(guān)系time將來(lái)現(xiàn)在過(guò)去疾病暴露隨訪回憶疾病暴露疾病疾病暴露現(xiàn)況調(diào)查病例對(duì)照研究隊(duì)列研究觀察性研究有了觀察性研究是不是就可以解決流行病學(xué)的問(wèn)題呢？思考觀察性研究的天然缺陷容易產(chǎn)生偏倚，偏倚控制的程度決定了研究的科學(xué)質(zhì)量及其結(jié)果的可信性選擇偏倚和信息偏倚通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)或改進(jìn)的調(diào)查或檢查方法可以很好控制。觀察性研究中控制混雜主要措施是匹配、分層分析和多因素分析觀察性研究的天然缺陷混雜因素的控制建立在預(yù)先確切知道混雜因素，并收集它們的資料。觀察性研究中，暴露組和對(duì)照組〔病例組和對(duì)照組〕是“自然〞形成的比較，永遠(yuǎn)無(wú)法保證組間在混雜因素方面具有必然的可比性，因此混雜就成了任何觀察性研究不可防止的天然缺陷解決混雜最完美的方法－隨機(jī)分組隨機(jī)分組無(wú)需知道混雜因素是什么，無(wú)需收集相關(guān)資料，也無(wú)需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整，可以無(wú)選擇地平衡組間所有有關(guān)和無(wú)關(guān)的因素，從而也提供了完美解決混雜的方法這一切就需要借助于實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的方法，其中以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)尤為最正確，而多重嚴(yán)格的偏倚控制措施也使得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)成為人群中確定因果關(guān)系的最可靠的方法，也成為流行病學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)定義臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)是將確診某病的患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者所控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果的一種前瞻性試驗(yàn)研究。隨機(jī)分組研究對(duì)象（病人）實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組有效無(wú)效有效無(wú)效有效率有效率臨床試驗(yàn)原理藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案〔如腫瘤化療)特定形式的治療單元的評(píng)價(jià)〔如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容臨床試驗(yàn)的根本特征研究對(duì)象是患者實(shí)驗(yàn)性研究--干預(yù)措施一種特殊的前瞻性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)格--隨機(jī)、對(duì)照、盲法對(duì)照隨機(jī)化盲法

重復(fù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的根本原那么

設(shè)立對(duì)照組的重要性干預(yù)后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所給干預(yù)的特異性作用結(jié)果，還可能包含：不可預(yù)知的結(jié)局：個(gè)體、環(huán)境因素疾病自然史：疾病的自行緩解霍桑效應(yīng)：某些疾病的病人，因迷信權(quán)威或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對(duì)療效產(chǎn)生正負(fù)兩方面的影響撫慰劑效應(yīng)：心理影響生理除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比隨機(jī)化所有的研究對(duì)象有完全等同的時(shí)機(jī)被分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有很好的可比性。各種的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素〔如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等〕也被時(shí)機(jī)均等地分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中。最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究干預(yù)措施的臨床療效。盲法防止：人的主觀心理因素會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響分配在對(duì)照組的患者依從性不佳重復(fù)在相同的條件下重復(fù)實(shí)驗(yàn)。消除非處理因素影響的又一重要手段新藥臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗(yàn)的用途新藥臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗(yàn)的用途隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-真實(shí)驗(yàn)〔RandomizedControlledTrial，RCT〕

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-類實(shí)驗(yàn)〔quasi-experiment〕

臨床試驗(yàn)的分類流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究－按所具備設(shè)計(jì)的根本特征真實(shí)驗(yàn)trueexperiment真實(shí)驗(yàn)(trueexperiment)對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究－按所具備設(shè)計(jì)的根本特征類實(shí)驗(yàn)quasi-experiment類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)真實(shí)驗(yàn)(trueexperiment)對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)不設(shè)對(duì)照組自身前后比較與干預(yù)措施比較設(shè)對(duì)照組不能隨機(jī)分組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷措施的效果?！睷andomizedControlledTrial，RCT〕Ⅰ期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體平安性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)：給藥方案Ⅱ期臨床試驗(yàn)：RCT，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性和平安性，推薦臨床用藥劑量：臨床療效初評(píng)價(jià)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：多中心RCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，收集平安用藥信息：臨床療效驗(yàn)證評(píng)價(jià)Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)分期

流程平行設(shè)計(jì)〔paralleldesign〕交叉設(shè)計(jì)〔crossoverdesign〕洗脫期析因設(shè)計(jì)〔factorialdesign〕序貫設(shè)計(jì)〔sequentialdesign〕臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類臨床試驗(yàn)方案〔Protocol〕由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。編寫(xiě)研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP〔GoodClinicalPractice，“藥品臨床試驗(yàn)管理標(biāo)準(zhǔn)〞〕規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)實(shí)施制訂方案；確定研究人群；估計(jì)樣本含量；設(shè)立對(duì)照；研究對(duì)象的隨機(jī)分組；應(yīng)用盲法；資料的收集與分析。明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康拿鞔_研究對(duì)象的具體要求和來(lái)源明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)確定觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集，并做好記錄制定的統(tǒng)計(jì)分析方案制定研究方案根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確。選擇研究對(duì)象的主要原那么：受益：選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效〔受益〕的人群明顯：選擇預(yù)期發(fā)生率較高人群〔病癥和體征明顯〕平安：選擇干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群〔不用孕婦、兒童〕依從：選擇依從性好的人群確定研究人群決定因素：①P：某個(gè)指標(biāo)在一般人群中的發(fā)生率P-反映藥物療效的指標(biāo)②d：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組要比較的數(shù)值差異的大小d。③α和β：檢驗(yàn)的顯著性水平(α)和檢驗(yàn)效率(1-β)。④單雙側(cè)：?jiǎn)蝹?cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)。估計(jì)樣本含量計(jì)算公式：增加10～15％作為實(shí)際樣本量計(jì)數(shù)資料：計(jì)量資料〔適用于N≥30時(shí)〕：估計(jì)樣本含量設(shè)立對(duì)照的意義：可排除實(shí)驗(yàn)因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響。常用的對(duì)照方法：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照〔standardorpositivecontrol〕撫慰劑對(duì)照或陰性對(duì)照〔placeboornegativecontrol〕自身對(duì)照〔selfcontrol〕交叉對(duì)照〔crossovercontrol〕設(shè)立對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照“陽(yáng)性對(duì)照〞--最常用以目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或平安性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物撫慰劑對(duì)照陰性對(duì)照撫慰劑：不含活性成分，劑型和外觀盡量與實(shí)驗(yàn)藥物相同。確定受試藥物的“真實(shí)〞或〞絕對(duì)〞療效與不良反響適用于病情較輕對(duì)是否采用藥物治療尚有爭(zhēng)議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用撫慰劑不會(huì)帶來(lái)不良后果的病人。病情較重的可采用〔試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療〕與〔撫慰劑＋常規(guī)治療〕自身對(duì)照比較同一組病人用藥前后或不同用藥部位的變化，評(píng)價(jià)藥物療效和平安性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變。實(shí)際上缺乏真正的對(duì)照，不能如實(shí)評(píng)價(jià)所研究藥物的效果。兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。交叉對(duì)照不僅可以進(jìn)行組間對(duì)照〔甲組兩個(gè)階段與乙組兩個(gè)階段之和進(jìn)行對(duì)照；甲、乙兩組A療法與B療法進(jìn)行對(duì)照〕，還可以進(jìn)行自身對(duì)照〔甲、乙兩組兩個(gè)階段各自對(duì)照〕；消除應(yīng)用順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響；兩階段之間應(yīng)有洗脫期；可研究藥物最正確配伍；適用于慢性穩(wěn)定的疾??；除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比對(duì)照的原那么隨機(jī)分組的原那么：隨機(jī)分配研究對(duì)象到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，使得兩組均衡、齊同、可比，防止造成偏倚。常見(jiàn)的隨機(jī)分組方法：簡(jiǎn)單隨機(jī)分組〔simplerandomization〕分層隨機(jī)分組〔stratifiedrandomization〕區(qū)組隨機(jī)化〔blockrandomization〕隨機(jī)分組SimpleRandomization例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲〔實(shí)驗(yàn)組〕、乙〔對(duì)照組〕兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲簡(jiǎn)單隨機(jī)分組〔simplerandomization〕優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的根底。StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist分層隨機(jī)分組層次風(fēng)心病年齡（歲）發(fā)病時(shí)間（月）分組A有≥10≥15B有≥10<15C有<10≥15D有<10<15E無(wú)≥10≥15F無(wú)≥10<15G無(wú)<10≥15H無(wú)<10<15優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單這一點(diǎn)上具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)ClusterRandomization以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):誤差大，分析工作量大。隨機(jī)分組的本卷須知①對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的根本條件要均衡可比②兩組成員的易感性要有可比性③兩組成員感染疾病的時(shí)機(jī)要可比④兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致⑤對(duì)兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視⑥最好用“雙盲法〞處理實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組概念：blinding，指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而防止他們的主觀心理因素對(duì)研究結(jié)果的干擾。目的：控制信息偏倚和研究的依從性種類：按受試者、研究者、資料整理與分析者的知否1、單盲試驗(yàn)〔singleblindtrial〕2、雙盲試驗(yàn)〔doubleblindtrial〕3、三盲試驗(yàn)〔tripleblindtrial〕盲法的應(yīng)用開(kāi)放試驗(yàn)

(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……單盲(singleblind)單盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象〔病人〕被盲，但觀察者和資料收集分析者知道優(yōu)點(diǎn)防止來(lái)自研究對(duì)象的偏倚有利于試驗(yàn)的平安性缺點(diǎn)難以防止臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。雙盲

(doubleblind)

雙盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象和觀察者都不知道分組情況，也不知道研究對(duì)象接收的處理措施。比較復(fù)雜，實(shí)施有一定的困難。注意點(diǎn)：不適用于危重病人制劑應(yīng)防止破密保證平安性三盲

(tripleblind)三盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象、觀察者和資料分析者均不知道研究對(duì)象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道。平安性得不到保證，應(yīng)用不普遍。盲法設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者不盲×××單盲√××雙盲√√×三盲√√√資料的收集與分析收集資料：設(shè)計(jì)調(diào)查表，收集具有可靠性、完整性和可比性的資料；為防止出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進(jìn)行全程質(zhì)量控制。整理與分析資料：①仔細(xì)核對(duì)資料②確定評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。③分析方法：計(jì)量資料：t檢驗(yàn)或方差分析、U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料：χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)的偏倚及其控制向均數(shù)回歸：屢次測(cè)量排除干擾霍桑效應(yīng)：盲法排除撫慰劑效應(yīng)：對(duì)照和盲法干擾和沾染：1〕干擾實(shí)驗(yàn)組患者額外的接受了與實(shí)驗(yàn)措施效應(yīng)一致的其他處理使療效增強(qiáng)稱干擾，其結(jié)果使組間的差異發(fā)生變化，造成假陽(yáng)性。2〕沾染對(duì)照組患者額外地接受了實(shí)驗(yàn)組的藥物，使對(duì)照組療效提高，從而縮小實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的療效差異，造成假陰性。

失訪：盡可能縮短研究時(shí)間，在水平較高的醫(yī)院開(kāi)展研究，選擇醫(yī)院附近的病人；做好宣傳工作，聯(lián)絡(luò)感情。防止偏倚產(chǎn)生排除：進(jìn)一步篩查研究對(duì)象提高研究對(duì)象的依從性：患者在臨床試驗(yàn)中執(zhí)行醫(yī)囑的程度。降低研究對(duì)象的失訪率：一般不