治療藥物監(jiān)測與給藥個體化

治療藥物監(jiān)測與給藥個體化第1頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)治療藥物監(jiān)測

一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。第2頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月TDM的定義定義：通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。

第3頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應不佳，或者即便給予標準藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。

第4頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月TDM的臨床意義使給藥方案個體化

診斷和處理藥物過量中毒

進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案

節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率

降低治療費用

避免法律糾紛第5頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系

第6頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍第7頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療中的誤區(qū)

誤區(qū)：認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關(guān)：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應的藥物反應，則應增加藥物用量。

第8頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。

④合并用藥引起的藥物相互作用等等。

第9頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。第10頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還是過量引起的毒性反應，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導致治療失敗；而對另一些人而言，則可能引起毒性反應。舉例：第11頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認為該例心律失常難以治療。而實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。第12頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月

多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用:

例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。

第13頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到第14頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關(guān)性強于與每日總劑量的相關(guān)性第15頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。第16頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。

第17頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。第19頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶具有非線形藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；第20頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；第21頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；第22頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月需進行TDM的藥物

分類藥

品強心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等第23頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）決定是否進行TDM的原則并不是所有的情況下都要進行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進年來有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應當明確。

第24頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月a.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b.藥效是否不易判斷？c.血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？d.藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？第25頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月e.藥動學參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預測？f.療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g.血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。第26頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月四、TDM的實施方法（一）TDM流程申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結(jié)果的解釋第27頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時，隨時采血。第28頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）測定什么1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對映體的監(jiān)測第29頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月(四)血藥濃度的測定方法光譜法色譜法免疫法第30頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點：a：設(shè)備簡單

b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差

第31頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點：a：靈敏度、特異性、重復性均佳

b：可對多種藥物同時檢測缺點：a：技術(shù)要求高b：預處理繁瑣c：通量不夠

第32頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結(jié)構(gòu)高效毛細管電泳法(HPCE)——手性藥物第33頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月2.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）第34頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點：1：無環(huán)境污染和輻射傷害2：自動化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點：1：試劑盒價格昂貴,有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費，因此更適用于批量檢測。2：不能同時對多種藥物檢測第35頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月血藥濃度測定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。第36頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月熒光偏振免疫法(FPIA)原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈)發(fā)出不同波長的光,具有隨機的空間方向。位于光源前面的干涉濾光片,只允許藍光(481-489nm)通過,這部分藍光經(jīng)過一個液晶偏振器,產(chǎn)生平面偏振藍光。平面偏振藍光激發(fā)熒光素,并使之躍遷到激發(fā)態(tài),激發(fā)態(tài)熒光素瞬間釋放能量,發(fā)射出單一平面的偏振熒光第37頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月熒光偏振免疫法(FPIA)當熒光素同大的抗體分子結(jié)合時，它不能自由地轉(zhuǎn)動，且發(fā)出的綠光同藍色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來。相反，若熒光素沒有同抗體結(jié)合，可以自由轉(zhuǎn)動，發(fā)出的綠光總是與藍色激發(fā)光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度與分子的體積大小成正比，與熒光素轉(zhuǎn)動速度成反比。第38頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月熒光偏振免疫法(FPIA)在競爭性免疫結(jié)合過程中，參與反應的成份有抗體、病人的抗原以及熒光素標記的抗原。熒光素標記的抗原和病人的待測抗原(待測藥物或激素)與抗體的結(jié)合位點競爭性結(jié)合。因此，當病人的抗原濃度高時，熒光素標記的抗原與抗體結(jié)合就少，熒光偏光度就少；反之熒光偏光度就大。測定每個樣本的偏振值,利用標準曲線，可以計算出待測樣本中藥物或激素的濃度。第39頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羥基重豆素P：Phosphate磷酸鹽抗體標本中的抗原熒光標記抗體MUP熒光測定MU發(fā)出熒光第40頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月五TDM結(jié)果的解釋對TDM結(jié)果的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細分析，才能對藥效及安全性作出判斷。第41頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）TDM結(jié)果解釋的內(nèi)容了解患者情況，建立藥歷根據(jù)信息，設(shè)計個體化方案治療方案調(diào)整第42頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應程度相關(guān)上。有效血藥濃度范圍(therapeuticrange)通常是指最低有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最低中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。第43頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系

治療范圍中毒范圍無效范圍最大耐受濃度最小有效濃度第44頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。第45頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效濃度僅為4μg／ml，當其血濃度達到10.7μg／ml（一般人的MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應。這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應之間的相關(guān)可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。第46頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標濃度無絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標效應為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標值。第47頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）掌握必要的資料首先應當重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關(guān)。

1.年齡

2.體重、身高

3.合并用藥

4.劑量、服藥時間、采血時間

第48頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月

5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等

6.病人的依從性

7.其他疾病的影響

第49頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)給藥方案

臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療程等。

第50頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月設(shè)計或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點：

(1)目標血藥濃度范圍

(2)藥代動力學參數(shù)的確定第51頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月一、給藥方案的設(shè)計（一）負荷劑量（DL）和維持劑量（DM

）（二）給藥方案1.半衰期短的藥物2.半衰期中等的藥物3.半衰期長的藥物第52頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案

(一)穩(wěn)態(tài)一點法多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。

D’=D×(C’/C)

D原劑量C’目標濃度D’校正劑量C測得濃度第53頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月

(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。

(2)采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。第54頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測得血藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式得：第55頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。第56頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)重復一點法對于一些藥代動