退行性變課件

13退行性變36、如果我們國(guó)家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進(jìn)憲法，總體上來(lái)說(shuō)，法律就會(huì)更好。——馬克·吐溫37、綱紀(jì)廢棄之日，便是暴政興起之時(shí)?！ての锾?8、若是沒(méi)有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒(méi)有力量的?！屏ζ账?9、一個(gè)判例造出另一個(gè)判例，它們迅速累聚，進(jìn)而變成法律。——朱尼厄斯40、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝?ài)獻(xiàn)生13退行性變13退行性變36、如果我們國(guó)家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進(jìn)憲法，總體上來(lái)說(shuō)，法律就會(huì)更好。——馬克·吐溫37、綱紀(jì)廢棄之日，便是暴政興起之時(shí)?！ての锾?8、若是沒(méi)有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒(méi)有力量的?！屏ζ账?9、一個(gè)判例造出另一個(gè)判例，它們迅速累聚，進(jìn)而變成法律。——朱尼厄斯40、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝?ài)獻(xiàn)生第17章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNSNeurodegenerativediseases,suchasParkinsonism,Huntington’sdiseaseandAlzheimer’sdisease,areallassociatedwithprogressivelossofneuronsandtheirfunctions.隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病和阿爾茲海默病的藥物?？古两鹕∷嶱harmacologicManagementofParkinsonism概述一、帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國(guó)人JamesParkinson首次描述。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。概述二、病因?qū)W研究1959年發(fā)現(xiàn)利血平可致小鼠運(yùn)動(dòng)不能、僵住、鎮(zhèn)靜作用，可用多巴胺逆轉(zhuǎn)。吩噻嗪類藥物也可引起帕金森病的表現(xiàn)，該類藥物是多巴胺受體的阻斷劑；1959年：發(fā)現(xiàn)人腦內(nèi)約有80％的多巴胺集中在基底神經(jīng)節(jié)，大多數(shù)在紋狀體的尾狀核和殼核；1960年：發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦內(nèi)的多巴胺僅相當(dāng)于正常人的10％左右或更低。左旋多巴或DA受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長(zhǎng)期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。概述三、病因：10％有家族史；腦動(dòng)脈硬化、病毒性腦炎、藥物中毒等。主要病變?cè)诤谫|(zhì)－紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。側(cè)腦室第三腦室黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路丘腦尾核殼核黑質(zhì)蒼白球黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)在紋狀體和黑質(zhì)水平的平衡關(guān)系對(duì)于錐體外系控制運(yùn)動(dòng)功能至關(guān)重要。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時(shí)尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用。正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能。PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀。該學(xué)說(shuō)不僅能說(shuō)明以往應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補(bǔ)充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。概述四、抗帕金森病藥物分類目的：恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥第一節(jié)擬多巴胺類藥分為：多巴胺前體藥（左旋多巴）多巴胺受體激動(dòng)藥（溴隱亭、培高利特）左旋多巴增效劑L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（卡比多巴、芐絲肼）單胺氧化酶B抑制劑（司來(lái)吉蘭）COMT抑制藥左旋多巴（Levodopa,L-dopa)【體內(nèi)過(guò)程】T1/2:1～3h吸收速率取決于胃的排空速度和胃液的PH值，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度食用含芳香族氨基酸較高的藥物，可與其競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，影響其生物利用度【藥理作用及應(yīng)用】治療帕金森病特點(diǎn)：輕癥及年輕患者療效好肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難較肌肉震顫癥狀好2～3周起效，1～6月獲最大療效療效與用量和療程有關(guān)對(duì)其他原因引起的帕金森綜合癥有效，但對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的帕金森綜合征無(wú)效（使用M受體阻斷劑治療）?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】治療肝昏迷偽遞質(zhì)肝昏迷苯乙胺酪胺β－羥化酶苯乙醇胺羥苯乙胺（鱆胺）L－dopa去甲腎上腺素競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)蘇醒【不良反應(yīng)-早期反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：80％患者治療初期產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)；這是由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致（多潘立酮）。另外，還偶見(jiàn)消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應(yīng)明顯減少。心血管反應(yīng)：體位性低血壓；繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓癥狀減輕。此外，由于DA可興奮受體，故可引起心律失常。不自主異常運(yùn)動(dòng)（DA受體過(guò)度興奮）：異常動(dòng)作舞蹈癥，包括面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣的搖擺運(yùn)動(dòng)及過(guò)大的呼吸運(yùn)動(dòng)引起的不規(guī)則喘氣或換氣過(guò)度。治療藥物：左旋千金藤啶堿（L-stepholidine）開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：長(zhǎng)期服用L-dopa的患者可出現(xiàn)對(duì)該藥的耐受，表現(xiàn)為“開(kāi)一關(guān)”現(xiàn)象（on-offphenomena），即患者正常（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒?dòng)（加用增效劑或者調(diào)整用法）。精神障礙；引起幻覺(jué)、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等。（氯氮平）【不良反應(yīng)-長(zhǎng)期反應(yīng)】【藥物相互作用】維生素B6是多把脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重?？咕癫∷幠芤鹋两鹕C合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用。非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用?？ū榷喟?carbidopa）、

芐絲肼（benserazide)特點(diǎn)：抑制外周多巴脫羧酶的活性（由于carbidopa不能通過(guò)血腦屏障）單獨(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用與左旋多巴合用，可減少其劑量75％它與L-dopa合用時(shí)的固定劑量比值為1:10（心寧美）芐絲肼（benserazide）的作用與carbidopa相似（美多巴）司來(lái)吉蘭（selegiline)特點(diǎn)：選擇性抑制中樞單胺氧化酶B。（帕金森病患者腦內(nèi)單胺氧化酶B活性明顯增加）可減少L-dopa的用量而不影響療效。有精神障礙、意識(shí)模糊及幻覺(jué)、偏執(zhí)等不良反應(yīng)。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中OH-自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。金剛烷胺(amantadine)特點(diǎn)：療效優(yōu)于抗膽堿藥，見(jiàn)效快而持效短，作為輔助治療藥物。促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺。并能抑制多巴胺的再攝取及直接激動(dòng)多巴胺受體和較弱的抗膽堿作用。長(zhǎng)期應(yīng)用后，可見(jiàn)下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑。溴隱亭（bromocriptine)和培高利特(pergolide)特點(diǎn)：對(duì)結(jié)節(jié)漏斗部和黑質(zhì)－紋狀體通路的多巴胺受體有激動(dòng)作用；對(duì)α受體也有弱的激動(dòng)作用；治療帕金森病的療效與L-dopa相似，但更易引起幻覺(jué)、幻聽(tīng)等不良反應(yīng)；最主要的價(jià)值為減少癥狀波動(dòng)，控制on-off現(xiàn)象；用于產(chǎn)后停乳和催乳素分泌過(guò)多癥及部分肝昏迷患者。第二節(jié)膽堿受體阻斷藥阿托品東莨菪堿最早中樞作用治療帕金森病的藥物不良反應(yīng)較多外周作用在L-dopa問(wèn)世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。苯海索(trihexyphenidyl,

又名安坦artane)特點(diǎn)：外周抗膽堿作用僅為阿托品的1/10~1/3?？拐痤澂熜Ш?，僵直及動(dòng)作遲緩較差。對(duì)過(guò)度流涎有改善作用。仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反應(yīng)。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對(duì)PD療效不明顯，現(xiàn)已少用。苯海索(trihexyphenidyl;安坦artane)適應(yīng)癥：輕癥患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；與左旋多巴合用，可使50％患者癥狀得到進(jìn)一步改善；治療抗精神病藥物引起的帕金森綜合征有效。治療阿爾茨海默病藥PharmacologicManagementofAD(Alzheimer’sdisease,AD)隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。至今AD的病因仍未得以闡明，無(wú)法研制出特效的治療藥物，因此對(duì)AD的治療一直是臨床的一個(gè)十分棘手的問(wèn)題。

人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對(duì)象。一、AChE抑制劑二、M受體激動(dòng)藥三、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥四、代謝激活藥一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物之一。Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過(guò)血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對(duì)毒蕈堿型受體的親和力是對(duì)煙堿型受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結(jié)合。此外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。作用機(jī)制研究目前認(rèn)為本品促進(jìn)ACh釋放可能是通過(guò)毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長(zhǎng)抑素的濃度升高，推測(cè)tacrine部分或間接地通過(guò)了多巴胺能、血清素能及生長(zhǎng)抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。

因此，tacrine對(duì)AD患者的治療作用機(jī)制是多方面共同作用的結(jié)果。主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)是肝毒性，尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復(fù)正常。其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。石杉?jí)A甲HuperzineAHuperzineA也稱哈伯因、雙益平等，是中國(guó)學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。石杉?jí)A甲具有顯著的改善記憶和認(rèn)知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，它明顯優(yōu)于國(guó)外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。ExelonExelon是新型AChE抑制劑。能選擇性抑制大腦皮質(zhì)和海馬中的AChE活性，而對(duì)紋狀體、腦橋/髓質(zhì)以及心臟中的AChE活性抑制效應(yīng)很弱。本品具有安全、耐受性好、幾無(wú)毒性等優(yōu)點(diǎn)，且無(wú)外周活性，對(duì)伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨(dú)特的療效。Exelon改善認(rèn)知能力的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。不良反應(yīng)不良反應(yīng)較少且輕微，最常見(jiàn)的是惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉等癥狀，服藥2~3周后大多可自行消失。因此，本品是目前該類藥中唯一對(duì)日常生活中的認(rèn)知行動(dòng)及綜合能力有顯著療效的AChE抑制劑。加蘭他敏GalantamineGalantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒(méi)有肝毒性。

Galantamine對(duì)神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的影響。因此，本品目前在許多國(guó)家被推薦為治療AD的首選藥物。二、M受體激動(dòng)藥占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動(dòng)劑，對(duì)M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過(guò)血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動(dòng)劑之一.服用本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。三、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥AIT082(neotrofin)AIT082主要用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過(guò)提高受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能。本品能刺激軸突生長(zhǎng)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素的合成，改善記憶能力?？诜Ч?，能快速透過(guò)血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨(dú)一次高劑量給藥能持續(xù)7天有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。四、代謝激活藥吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物。大量的研究證據(jù)表明，piracetam可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，促進(jìn)學(xué)習(xí)能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成，提高大腦對(duì)葡萄糖的利用率和能量?jī)?chǔ)備，改善大腦功能。臨床報(bào)告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認(rèn)知能力，但對(duì)重度患者無(wú)效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對(duì)于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的記憶、思維障礙、腦卒中、偏癱等均有一定的療效。本章參考及推薦閱讀文獻(xiàn)：1.DominguezDIandStrooper