退行性變課件

13退行性變36、如果我們國家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進憲法，總體上來說，法律就會更好?！R克·吐溫37、綱紀廢棄之日，便是暴政興起之時?！ての锾?8、若是沒有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒有力量的?！屏ζ账?9、一個判例造出另一個判例，它們迅速累聚，進而變成法律?！炷岫蛩?0、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝郢I生13退行性變13退行性變36、如果我們國家的法律中只有某種神靈，而不是殫精竭慮將神靈揉進憲法，總體上來說，法律就會更好。——馬克·吐溫37、綱紀廢棄之日，便是暴政興起之時。——威·皮物特38、若是沒有公眾輿論的支持，法律是絲毫沒有力量的?！屏ζ账?9、一個判例造出另一個判例，它們迅速累聚，進而變成法律?！炷岫蛩?0、人類法律，事物有規(guī)律，這是不容忽視的?！獝郢I生第17章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNSNeurodegenerativediseases,suchasParkinsonism,Huntington’sdiseaseandAlzheimer’sdisease,areallassociatedwithprogressivelossofneuronsandtheirfunctions.隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點介紹治療帕金森病和阿爾茲海默病的藥物?？古两鹕∷嶱harmacologicManagementofParkinsonism概述一、帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人JamesParkinson首次描述。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質量。概述二、病因學研究1959年發(fā)現(xiàn)利血平可致小鼠運動不能、僵住、鎮(zhèn)靜作用，可用多巴胺逆轉。吩噻嗪類藥物也可引起帕金森病的表現(xiàn)，該類藥物是多巴胺受體的阻斷劑；1959年：發(fā)現(xiàn)人腦內約有80％的多巴胺集中在基底神經(jīng)節(jié)，大多數(shù)在紋狀體的尾狀核和殼核；1960年：發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦內的多巴胺僅相當于正常人的10％左右或更低。左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；破壞黑質紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。概述三、病因：10％有家族史；腦動脈硬化、病毒性腦炎、藥物中毒等。主要病變在黑質－紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。側腦室第三腦室黑質-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路丘腦尾核殼核黑質蒼白球黑質-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)在紋狀體和黑質水平的平衡關系對于錐體外系控制運動功能至關重要。黑質多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質起興奮作用。正常時兩種遞質處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調節(jié)機體的運動功能。PD患者由于黑質病變，DA合成減少，使紋狀體內DA含量降低，造成黑質-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而導致PD的肌張力增高等癥狀。該學說不僅能說明以往應用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補充腦內DA是治療PD的合理途徑。概述四、抗帕金森病藥物分類目的：恢復DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥第一節(jié)擬多巴胺類藥分為：多巴胺前體藥（左旋多巴）多巴胺受體激動藥（溴隱亭、培高利特）左旋多巴增效劑L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（卡比多巴、芐絲肼）單胺氧化酶B抑制劑（司來吉蘭）COMT抑制藥左旋多巴（Levodopa,L-dopa)【體內過程】T1/2:1～3h吸收速率取決于胃的排空速度和胃液的PH值，如胃排空延緩和胃內酸度增加，均可降低其生物利用度食用含芳香族氨基酸較高的藥物，可與其競爭轉運系統(tǒng)，影響其生物利用度【藥理作用及應用】治療帕金森病特點：輕癥及年輕患者療效好肌肉僵直和運動困難較肌肉震顫癥狀好2～3周起效，1～6月獲最大療效療效與用量和療程有關對其他原因引起的帕金森綜合癥有效，但對吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的帕金森綜合征無效（使用M受體阻斷劑治療）?！舅幚碜饔眉皯谩恐委煾位杳詡芜f質肝昏迷苯乙胺酪胺β－羥化酶苯乙醇胺羥苯乙胺（鱆胺）L－dopa去甲腎上腺素競爭意識蘇醒【不良反應-早期反應】胃腸道反應：80％患者治療初期產生胃腸道反應；這是由于DA刺激延髓催吐化學感受區(qū)所致（多潘立酮）。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應明顯減少。心血管反應：體位性低血壓；繼續(xù)用藥可產生耐受，使得低血壓癥狀減輕。此外，由于DA可興奮受體，故可引起心律失常。不自主異常運動（DA受體過度興奮）：異常動作舞蹈癥，包括面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣的搖擺運動及過大的呼吸運動引起的不規(guī)則喘氣或換氣過度。治療藥物：左旋千金藤啶堿（L-stepholidine）開關現(xiàn)象：長期服用L-dopa的患者可出現(xiàn)對該藥的耐受，表現(xiàn)為“開一關”現(xiàn)象（on-offphenomena），即患者正常（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（關），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴重妨礙患者的日常活動（加用增效劑或者調整用法）。精神障礙；引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。（氯氮平）【不良反應-長期反應】【藥物相互作用】維生素B6是多把脫羧酶的輔基，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用?？ū榷喟?carbidopa）、

芐絲肼（benserazide)特點：抑制外周多巴脫羧酶的活性（由于carbidopa不能通過血腦屏障）單獨應用基本無藥理作用與左旋多巴合用，可減少其劑量75％它與L-dopa合用時的固定劑量比值為1:10（心寧美）芐絲肼（benserazide）的作用與carbidopa相似（美多巴）司來吉蘭（selegiline)特點：選擇性抑制中樞單胺氧化酶B。（帕金森病患者腦內單胺氧化酶B活性明顯增加）可減少L-dopa的用量而不影響療效。有精神障礙、意識模糊及幻覺、偏執(zhí)等不良反應。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-自由基的形成，從而保護黑質DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。金剛烷胺(amantadine)特點：療效優(yōu)于抗膽堿藥，見效快而持效短，作為輔助治療藥物。促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺。并能抑制多巴胺的再攝取及直接激動多巴胺受體和較弱的抗膽堿作用。長期應用后，可見下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑。溴隱亭（bromocriptine)和培高利特(pergolide)特點：對結節(jié)漏斗部和黑質－紋狀體通路的多巴胺受體有激動作用；對α受體也有弱的激動作用；治療帕金森病的療效與L-dopa相似，但更易引起幻覺、幻聽等不良反應；最主要的價值為減少癥狀波動，控制on-off現(xiàn)象；用于產后停乳和催乳素分泌過多癥及部分肝昏迷患者。第二節(jié)膽堿受體阻斷藥阿托品東莨菪堿最早中樞作用治療帕金森病的藥物不良反應較多外周作用在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。苯海索(trihexyphenidyl,

又名安坦artane)特點：外周抗膽堿作用僅為阿托品的1/10~1/3?？拐痤澂熜Ш茫┲奔皠幼鬟t緩較差。對過度流涎有改善作用。仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反應。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，現(xiàn)已少用。苯海索(trihexyphenidyl;安坦artane)適應癥：輕癥患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；與左旋多巴合用，可使50％患者癥狀得到進一步改善；治療抗精神病藥物引起的帕金森綜合征有效。治療阿爾茨海默病藥PharmacologicManagementofAD(Alzheimer’sdisease,AD)隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結。至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個十分棘手的問題。

人們普遍認為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強劑是目前的主要研究對象。一、AChE抑制劑二、M受體激動藥三、神經(jīng)細胞生長因子增強藥四、代謝激活藥一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物之一。Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和力是對煙堿型受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結合。此外，tacrine還可促進乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。作用機制研究目前認為本品促進ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高，推測tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。

因此，tacrine對AD患者的治療作用機制是多方面共同作用的結果。主要不良反應主要不良反應是肝毒性，尤其是引起轉氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內可恢復。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復正常。其他不良反應包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。石杉堿甲HuperzineAHuperzineA也稱哈伯因、雙益平等，是中國學者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。石杉堿甲具有顯著的改善記憶和認知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，它明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。ExelonExelon是新型AChE抑制劑。能選擇性抑制大腦皮質和海馬中的AChE活性，而對紋狀體、腦橋/髓質以及心臟中的AChE活性抑制效應很弱。本品具有安全、耐受性好、幾無毒性等優(yōu)點，且無外周活性，對伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨特的療效。Exelon改善認知能力的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。不良反應不良反應較少且輕微，最常見的是惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉等癥狀，服藥2~3周后大多可自行消失。因此，本品是目前該類藥中唯一對日常生活中的認知行動及綜合能力有顯著療效的AChE抑制劑。加蘭他敏GalantamineGalantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。

Galantamine對神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細胞AChE的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強50倍，是AChE的競爭性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質結合，也不受進食和同時服藥的影響。因此，本品目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。二、M受體激動藥占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一.服用本品后，AD患者的認知功能和動作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應，部分患者中斷治療。三、神經(jīng)細胞生長因子增強藥AIT082(neotrofin)AIT082主要用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過提高受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來增強神經(jīng)細胞功能。本品能刺激軸突生長，改善神經(jīng)營養(yǎng)素的合成，改善記憶能力?？诜Ч茫芸焖偻高^血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨一次高劑量給藥能持續(xù)7天有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。四、代謝激活藥吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物。大量的研究證據(jù)表明，piracetam可直接作用于大腦皮質，具有激活、保護和修復神經(jīng)細胞的作用，促進學習能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成，提高大腦對葡萄糖的利用率和能量儲備，改善大腦功能。臨床報告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認知能力，但對重度患者無效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的記憶、思維障礙、腦卒中、偏癱等均有一定的療效。本章參考及推薦閱讀文獻：1.DominguezDIandStrooper