藥物動力學概述培訓課件

藥物動力學概述生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、用藥對象的生物因素與藥物療效相互間關系的科學。為劑型、處方及生產工藝設計以及指導臨床合理用藥提供科學依據。2藥物動力學概述absorption3藥物動力學概述distribution4藥物動力學概述excretionmetabolism5藥物動力學概述一、概念

1.藥物動力學(pharmacokinetics)

應用動力學原理與數(shù)學處理方法，定量描述各種途徑給藥（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）的藥物在體內動態(tài)變化規(guī)律的學科。

定量描述ADME過程。藥物的吸收、分布、代謝、排泄等。6藥物動力學概述7藥物動力學概述2.臨床藥物動力學(clinicalpharmacokinetics)通過對人體藥物動力學研究、藥物濃度與藥物效應關系研究、疾病對藥物動力學過程的影響規(guī)律研究、合并用藥對藥物動力學過程的影響規(guī)律研究等，不僅為新藥的臨床評價與臨床應用方法提供理論依據，也為臨床個體化給藥方案的制定提供理論依據。8藥物動力學概述3.群體藥物動力學(populationpharmacokinetics，PPK)

利用稀疏數(shù)據研究群體的特征、變異和各種因素對藥動學影響的藥物動力學方法；

經典藥物動力學基本原理和統(tǒng)計學方法相結合；

主要目的是更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度檢測數(shù)據，獲取有用信息，定量考察患者生理、病理因素及各種隨機效應對藥動學參數(shù)的影響，以優(yōu)化個體化給藥方案。

9藥物動力學概述合理的臨床給藥方案對提高治愈率、縮短治療時間、減少或消除毒副作用發(fā)生率、降低死亡率、減少藥物浪費等將發(fā)揮積極的作用，最終提高臨床藥物治療水平。10藥物動力學概述4.生理藥物動力學模型（physiologicalpharmacokineticmodel）

血液連接各組織器官模擬機體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織\血液分配系數(shù)并遵循物質平衡原理進行轉運，以此基礎處理藥物動力學實驗數(shù)據的方法稱為生理藥物動力學模型。11藥物動力學概述二、藥物動力學的研究內容

創(chuàng)建理論模型通過模型求解藥動學參數(shù)探討藥動-藥效關系探討藥物結構與藥物動力學關系，尋找新藥藥物質量評價指導臨床合理用藥隔室模型生理學模型PK-PD模型12藥物動力學概述1.建立藥物動力學模型

藥物動力學研究的主要任務在于提出合理的數(shù)學模型描述不同藥物的復雜的體內過程，并求出模型的解。

體內藥物量與時間的關系、藥物輸入與輸出的關系、藥物在體外溶出或釋放與體內吸收的關系、藥動學與藥效學的關系、特殊個體動力學參數(shù)與群體動力學參數(shù)的關系等都需要用合理的數(shù)學表達式進行描述。13藥物動力學概述2.探討藥物動力學參數(shù)與藥物效應間關系

將藥物動力學與藥效學所描述的時間、藥物濃度、藥物效應三者間關系有機地結合在一起進行研究，形成了藥動學藥效學結合模型(PK-PDmodel)。

藥動學藥效學結合模型對新藥I期、Ⅱ期臨床試驗時劑量的確定、臨床藥物治療過程中給藥方法的確定以及個體化給藥方案的制定等都具有重要的意義。14藥物動力學概述3.探討藥物結構與藥物動力學的關系，開發(fā)新藥藥物動力學研究的主要任務是指導新藥的定向合成，通過對先導化合物的結構改造，設計出使體內過程符合臨床需要的高效低毒藥物，以滿足臨床藥物治療的要求

。

15藥物動力學概述4.探討藥物劑型因素與藥物動力學規(guī)律的關系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)

控釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑、速效制劑、擇時給藥系統(tǒng)等新劑型的設計中，均需參考藥物體內動態(tài)變化規(guī)律和臨床用藥要求；

藥物進入機體后的藥時曲線是否具有控、緩釋特征、速釋特征或擇時釋放特征、藥物分布是否具有靶向特征等，已成為這些新劑型研究成功與否的重要評價指標。16藥物動力學概述5.以藥物動力學觀點和方法進行藥物質量的認識與評價6.應用藥物動力學方法與藥物動力學參數(shù)進行臨床藥物治療方案的制定利用臨床藥物動力學研究結果制定臨床給藥方案和以臨床藥物動力學為基礎開展治療藥物監(jiān)測工作，已經成為臨床藥物治療水平提高的有效措施。

17藥物動力學概述無效治療窗中毒MTCMEC18藥物動力學概述

一些藥物的效應與血藥濃度間關系藥物名稱

血藥濃度μ·m1-1

藥物效應水楊酸50-100鎮(zhèn)痛>250抗風濕

350~400抗炎

550~850輕度中毒

800~1100中度中毒12500~1400重度中毒

>1600死亡19藥物動力學概述

一些藥物的效應與血藥濃度間關系藥物名稱

血藥濃度μ·m1-1

藥物效應苯妥英鈉10~20抗驚厥、抗心律失常20~30眼球震顫30~40運動失調

>40精神異常地高辛0.6~2.0(ng/ml)治療濃度

2.1~9.0(ng/ml)中毒濃度>15(ng/ml)致死濃度

20藥物動力學概述三、藥物動力學模型1.隔室模型(compartmentmodel)隔室模型是把藥物體內分布與消除速率相似的部分用隔室來表征，將復雜的機體模擬為隔室的組合，把藥物體內過程描述為各隔室間藥物量的變化過程，進行藥物動力學實驗數(shù)據處理的方法。21藥物動力學概述隔室模型所指的隔室不是解剖學上分隔體液的隔室，而是按藥物分布速度以數(shù)學方法劃分的藥動學概念。只要體內某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個房室。

一室模型和二室模型在數(shù)學處理上較為簡單，應用廣泛。22藥物動力學概述(1)一室模型(singlecompartmentmodel)

藥物進入體內以后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達到動態(tài)平衡的都屬于這種模型。

單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時刻的藥物濃度都一樣，但要求機體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化。23藥物動力學概述24藥物動力學概述(2)二室模型(twocompartmentmodel)

藥物進入體內后，能很快進入機體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時間才能完成分布。從速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立系統(tǒng)，即“二室模型”。25藥物動力學概述

二室模型中，一般將血液以及藥物分布能瞬時達到與血液平衡的部分劃分為一個“隔室”，稱為“中央室”；

與中央室比較，將血液供應較少，藥物分布達到與血液平衡時間較長的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”。

26藥物動力學概述27藥物動力學概述(3)多室模型(multicompartmentmodel)

若在二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細胞內藥物的分布更慢，則可以從外室中劃分出第三隔室。

分布稍快的稱為“淺外室”，分布慢的稱為“深外室”，由此形成三室模型。

按此方法，可以將在體內分布速率有多種水平的藥物按多室模型進行處理。28藥物動力學概述2.生理藥物動力學模型(physiologicalpharmacokineticmodel)根據生理學、解剖學的知識，以血液連接各組織器官模擬機體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質平衡原理進行轉運，以此基礎處理藥物動力學實驗數(shù)據的方法被稱為生理藥物動力學模型。29藥物動力學概述

有利于描述藥物體內分布規(guī)律；

可以具體描述組織器官中藥物濃度變化情況；

有利于以動力學研究結果進行藥物效應的解釋；

試驗結果可以進行種屬內內推或種屬間外推；

機體的病理改變可以通過模型參數(shù)的變化表現(xiàn)出來。30藥物動力學概述3.藥動學藥效學鏈式模型(pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodel)

通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應，將時間、濃度、效應三者進行模型擬合，定量分析三者關系的方法。

31藥物動力學概述藥動－藥效學是綜合研究體內藥物的動力學過程與藥效量化指標的動力學過程，其本質是一種藥量與效應之間的轉化過程。藥動藥效結合模型在藥理學、毒理學、臨床應用、新藥開發(fā)等領域發(fā)揮越來越重要的作用，應用于藥物作用機理的探討、臨床給藥方案的個體化、藥物治療型和安全性的評估以及預測活性化合物等工作。

33藥物動力學概述四、藥物轉運的速率過程1.一級速度過程(firstorderprocesses)一級速度過程系指藥物在體內某部位的轉運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程，也稱一級轉運速度過程或稱一級動力學過程。這種線性速度可以較好地反映通常劑量下藥物體內的吸收、分布、代謝、排泄過程的速度規(guī)律。dX/dt=kX34藥物動力學概述

一級速度過程具有以下特點：①半衰期與劑量無關；②一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比；③一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。

多數(shù)藥物在常用劑量時，其體內的吸收、分布、代謝、排泄等動態(tài)變化過程都表現(xiàn)為一級速度過程。

35藥物動力學概述

2.零級速度過程(zeroorderprocesses)

零級速度過程系指藥物的轉運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率以及控釋制劑中藥物的釋放速度即為零級速度過程，亦稱零級動力學過程。dX/dt=k適用于大劑量給藥、藥物在體內的飽和代謝適用于靜脈滴注的零級給藥、控釋制劑中藥物的零級釋放36藥物動力學概述具零級速度過程的藥物，其生物半衰期隨劑量的增加而延長；藥物從體內消除的時間取決于劑量的大小;在一定范圍內，分布容積與劑量無關37藥物動力學概述3.非線性速度過程(nonlinearprocesses)

當藥物的半衰期與劑量無關、血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比時，其速度過程被稱為線性速度過程。

當藥物在體內動態(tài)變化過程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關、血藥濃度-時間曲線下面積與劑量不成正比時，其速度過程被稱為非線性速度過程。

藥物體內動態(tài)變化過程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也稱Michaelis-Menten型速度過程或米氏動力學過程。

38藥物動力學概述

非線性速度過程的產生，通常是由于藥物的體內過程有酶和載體的參與，當藥物在高濃度時藥物的代謝酶被飽和或參與藥物透膜過程的載體被飽和。

非線性速度過程的產生大都與給藥劑量有關。39藥物動力學概述五、藥物動力學參數(shù)速率常數(shù)(rateconstant)

速率常數(shù)是描述速度過程的重要的動力學參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉運速度的快慢，速率常數(shù)越大，該過程進行也越快。

速率常數(shù)用“時間”的倒數(shù)為單位，如min-1或h-1。40藥物動力學概述轉運速率與轉運藥物量的關系

dX/dt=kXndX/dt表示藥物轉運的速率；X表示藥物量；k表示轉運速率常數(shù)；n為級數(shù)。

當n=1時，則k為一級轉運速率常數(shù)；當n=0時，則k為零級轉運速率常數(shù)。41藥物動力學概述常見的速率常數(shù)有：

ka：吸收速率常數(shù)k：總消除速率常數(shù)ke：尿藥排泄速率常數(shù)