顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄流行病學(xué)內(nèi)科治療支架治療

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄流行病學(xué)內(nèi)科治療支架治療1第1頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

流行病學(xué)

藥物優(yōu)化治療支架治療vs強(qiáng)化內(nèi)科治療

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄

高危第2頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄流行病學(xué)

亞洲高發(fā)生率中國(guó)51%第3頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（17）：1158-1162．缺血性腦血管病患者腦動(dòng)脈狹窄特征

527例國(guó)內(nèi)腦梗死/TIA(2004-2005)DSA:主動(dòng)脈弓+鎖骨下動(dòng)脈+全腦好發(fā)部位：顱內(nèi)-MCA,ICA顱內(nèi)段;顱外-ICA/VA起始部中年(41-60歲)和老年(>60歲)以合并顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄為最高N=49N=253N=225第4頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月參數(shù)顱外動(dòng)脈狹窄顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄OR(95%CI)OR(95%CI)年齡1.05（1.01～1.12）高血壓1.54（1.12～2.87）糖尿病1.89（1.13～4.01)1.95（1.36～3.57）血脂異常1.69（1.08～3.96)1.72（1.29～3.06)冠心病3.16(1.67～8.93)多因素Logistic回歸分析顯示，相對(duì)于無(wú)病變組顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（17）：1158-1162．第5頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄-面臨卒中復(fù)發(fā)高危風(fēng)險(xiǎn)1年內(nèi)2年內(nèi)3年內(nèi)17例25例47例一項(xiàng)香港前瞻性研究，連續(xù)性納入705例發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中患者，有345例(49%)患者存在顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化性病變，隨訪此類患者長(zhǎng)達(dá)3.5年。第1年內(nèi)，每100例患者復(fù)發(fā)腦血管事件17例2年內(nèi)，每100例患者累計(jì)復(fù)發(fā)數(shù)增至25例3年內(nèi)，每100例患者累計(jì)復(fù)發(fā)數(shù)增至47例

WongKS,etal.Stroke2003;34:2361-2366100例癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)腦血管事件47例第6頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腦動(dòng)脈狹窄是血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Stroke2000;31:2641–7.血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)：同時(shí)存在顱內(nèi)和顱外動(dòng)脈狹窄＞僅存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄＞僅存在顱外動(dòng)脈狹窄第7頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月狹窄動(dòng)脈數(shù)量是血管事件和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子Stroke2000;31:2641–7.在有顱內(nèi)血管病變的卒中患者中，狹窄血管的平均數(shù)量為2.7支，最多為9支705例急性缺血性卒中中國(guó)患者，49%例有大動(dòng)脈閉塞性病變第8頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9KasnerSE,etal.Circulation2006;113:555-563顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄越嚴(yán)重，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大對(duì)WASID研究進(jìn)行分析，在校正了年齡性別和種族后，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度是狹窄動(dòng)脈區(qū)域復(fù)發(fā)缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素?！?0%vs＜70%：HR=2.08P=0.0019第9頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機(jī)制－

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄導(dǎo)致卒中低灌注；斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血或斑塊的生長(zhǎng)導(dǎo)致

狹窄部位血栓形成；狹窄部位遠(yuǎn)端的血栓栓塞事件；狹窄部位直接閉塞穿支血管。第10頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2011年中國(guó)CISS分型GaoS,etal.FrontiersinNeurology2011;2:1-5LAA：1.有相應(yīng)顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)（易損斑塊或狹窄≥50%）2.如果非穿支動(dòng)脈孤立梗死灶類型，需排除心源性3.排除其他病因第11頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月/pi/editorial/cmecircle/2004/3598/images/libby/slide005.gif在過(guò)去,我們只能通過(guò)尸檢觀察動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)。其他原因的動(dòng)脈狹窄更是無(wú)從檢測(cè)。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的檢測(cè)第12頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月充分、正確利用各腦血管檢查手段來(lái)

正確診斷缺血性卒中的病理基礎(chǔ)TCDCTAMRADSA為金標(biāo)準(zhǔn)第13頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

流行病學(xué)

藥物優(yōu)化治療支架治療vs強(qiáng)化內(nèi)科治療

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄

高危

關(guān)鍵詞:抗血小板,抗凝,單抗,雙抗第14頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗栓：抗血小板還是抗凝？單藥還是聯(lián)合抗血小板治療？綜合治療強(qiáng)化內(nèi)科治療？問(wèn)題:第15頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月WASID研究theWarfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDiseaseChimowitzMI,etal.NEJM2005,352:1368-1370顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是抗血小板

還是抗凝治療更優(yōu)？共入選患者569例隨機(jī)化華法林（INR2-3）阿司匹林650mgbid隨訪1.8年缺血性卒中或TIA發(fā)生90天內(nèi)

比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的有效性和安全性主要終點(diǎn)事件為缺血性卒中、腦出血和血管性死亡顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄達(dá)50%~99%第16頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月WASID研究證實(shí)：

抗血小板治療綜合療效優(yōu)于抗凝治療ChimowitzMI,etal.NEnglJMed,2005;252:13050.464.3%9.7%

死亡0.393.2%8.3%嚴(yán)重出血HR阿司匹林組華法林組主要終點(diǎn)事件無(wú)差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低P值0.010.02第17頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月WASID研究告訴我們什么？在癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者中，阿司匹林療效與華法林相當(dāng)，而且不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于華法林。因此，應(yīng)當(dāng)使用抗血小板治療，而非抗凝治療。單用阿司匹林優(yōu)于華法林然而，在WASID研究整體人群中，在隨訪1.8年內(nèi)的缺血性卒中復(fù)發(fā)率高達(dá)18.6%（106/569），其中73%（77/106）發(fā)生在狹窄動(dòng)脈對(duì)應(yīng)區(qū)域。單用阿司匹林還是不足夠的，需要探索

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的更優(yōu)化的治療策略？FamakinBM,etal.Stroke.2009;40:1999-2003.第18頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄伴MES陽(yáng)性患者

早期短期雙聯(lián)抗血小板治療的臨床研究新近３個(gè)月內(nèi)有TIA或卒中合并癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實(shí)存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄；MES陽(yáng)性入選標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負(fù)荷劑量，接下來(lái)每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案注：臨床用藥請(qǐng)參照中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書第19頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5138374425200102030405060基線第1天第7天CARESS:氯吡格雷聯(lián)合ASA治療7天顯著降低MES陽(yáng)性率達(dá)37.3%主要終點(diǎn)事件:在第2天和第7天MES+的病人數(shù)RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011MES+（陽(yáng)性）的病人數(shù)ASA75mgQDASA75mg+氯吡格雷75mgQD1.MarkusH,etal.Circulation.2005;111(17):2233–40.對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄伴MES陽(yáng)性患者第20頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

治療組 聯(lián)合治療 單藥治療

(氯吡格雷+ASA)(ASA)特征 (n=51) (n=56)任何出血 2(3.9) 1(1.8)

致命性出血

0 0

大出血包括顱內(nèi)出血

0 0

小出血 2(3.9) 1(1.8)任何再發(fā)血管事件

TIA/缺血性卒中 5(9.8) 12(21.4)

狹窄同側(cè)的TIA/缺血性卒中 4(7.8) 11(19.6)

缺血性卒中

0 4(7.1)

心肌梗死 1(2.0) 0

值用n(%)來(lái)表示.所有比較的P>0.05.CARESSCARESS：ASA單藥治療組有4例卒中復(fù)發(fā)

氯吡格雷聯(lián)合ASA組未發(fā)現(xiàn)大出血/致命性出血第21頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CLAIR:研究設(shè)計(jì)第22頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基線Day2Day7氯吡格雷75mg聯(lián)合ASA治療第2天，MES的陽(yáng)性率顯著降低達(dá)42%80%70%60%50%40%30%20%10%D127D127單藥治療ASA75mg聯(lián)合治療氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%意向性治療分析RR42%,p=0.025MES陽(yáng)性患者比例第23頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基線Day2Day7氯吡格雷75mg聯(lián)合ASA治療第7天，MES陽(yáng)性率進(jìn)一步顯著降低達(dá)54.4%80%70%60%50%40%30%20%10%D127D127單藥治療ASA75mg聯(lián)合治療氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%MES陽(yáng)性患者比例意向性治療分析RR54.4%,p=0.006第24頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CLAIR亞組分析顯示，連續(xù)7天雙聯(lián)抗血小板治療可進(jìn)一步減少M(fèi)ES對(duì)CLAIR研究中70例顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者進(jìn)行亞組分析，34例接受雙重抗血小板治療，36例阿司匹林單藥治療。2011MayESC,HamburgGermanyRRR56%第25頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用藥較阿司匹林單用

更有效減少微栓子信號(hào)，減少卒中復(fù)發(fā)-薈萃分析CARESS和CLAIR出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)患者數(shù)的薈萃分析CARESS和CLAIR至少出現(xiàn)1次微栓子信號(hào)患者數(shù)的薈萃分析LancetNeurol2010;9:489–97CARESS研究人群為頸動(dòng)脈狹窄≥50%且MES陽(yáng)性的缺血性卒中/TIA患者CLAIR研究人群為顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄≥50%且MES陽(yáng)性的缺血性卒中/TIA患者，以顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄為主第26頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月急性缺血性卒中或TIA雙抗和單抗治療的比較

-RCT系統(tǒng)綜述和薈萃分析目的：比較雙抗或單抗治療急性缺血性卒中或TIA患者的安全性和有效性方法：電子參考書目檢索已完成的在急性(≦3d)缺血性卒中/TIA患者中比較雙抗和單抗的RCTs；分析的主要指標(biāo)為復(fù)發(fā)卒中*結(jié)果：納入來(lái)自12個(gè)已結(jié)束RCTs的3766例患者指標(biāo)雙抗(ASA+Clop;ASA+Dip)單抗(ASA;Clop;Dip)RR(95%CI)復(fù)發(fā)卒中*3.3%5.0%0.67(0.49-0.93)復(fù)合血管事件**4.4%6%0.75(0.56-0.99)復(fù)合事件***6.6%9.1%0.71(0.56-0.91)主要出血0.9%0.4%2.09(0.86-5.06)*復(fù)發(fā)卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死**復(fù)合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡***復(fù)合事件：卒中，TIA，急性冠脈綜合癥，全因死亡GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.doi:10.1161/?STROKEAHA.111.637686結(jié)論：急性缺血性卒中/TIA患者予以雙抗治療似乎可安全并更有效的減少卒中復(fù)發(fā)和復(fù)合血管事件；該結(jié)果需要前瞻性研究的驗(yàn)證。注：臨床用藥請(qǐng)參照中國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書第27頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.3%vs.5.0%P=0.02雙聯(lián)抗血小板治療較單用更顯著減少急性缺血性卒中/TIA的卒中復(fù)發(fā)第28頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Double-blind,double-dummy,active-controlled,randomized,multicenterTrialfor7months(n=232)n=457癥狀性ICAS急性缺血性卒中發(fā)生14天內(nèi)AllpatientsreceivedASA75-150mg/dayduringthestudyCilostazol100mgtwicedailyClopidogrel75mgperday(n=225)RSunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42主要終點(diǎn)是MRA提示癥狀性ICAS的進(jìn)展。次級(jí)終點(diǎn)為經(jīng)MRI證實(shí)的新發(fā)缺血病灶、任何卒中事件和嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。TOSSⅡ

西洛他唑+ASAvs氯吡格雷+ASA？第29頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要終點(diǎn)事件的判定A→B:progressionC→D: regression第30頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TOSS-Ⅱ:西洛他唑組和氯吡格雷組的癥狀性顱內(nèi)

動(dòng)脈狹窄進(jìn)展無(wú)明顯差異EndPointCilostazol,n(%)Clopidogrel,n(%)PProgression(primaryoutcome)20(9.3)32(15.5)0.092Regression61(30.2)49(23.7)0.139CilostazoldidnotreducetheprogressionofsymptomaticICAS(20of202)comparedtoclopidogrel(32of207)(oddsratio,0.61;P0.092),SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42第31頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯吡格雷比西洛他唑有減少新發(fā)缺血灶的趨勢(shì)Morepatientsinthecilostazolgrouphadnewischemiclesionsatthefollow-upMRAthanthosereceivingclopidogrel,aswellasintheterritoryofthesymptomaticICAS,butthisdifferencewasnotstatisticallysignificant.EndPointCilostazol,n(%)Clopidogrel,n(%)PAnynewischemiclesion34(18.7)23(12.0)0.078NewischemiclesionsintheterritoryofsymptomaticICAS22(12.0)17(8.9)0.321SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42第32頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯吡格雷有進(jìn)一步降低臨床事件的趨勢(shì)Therewasnostatisticaldifferenceintheoccurrenceofclinicaleventsbytreatmentgroup,althougheventstendedtobemorefrequentinthecilostazolgroup.EndPointCilostazol,n(%)Clopidogrel,n(%)PTotalcardiovascularevents15(6.4)10(4.4)0.312Nonfatalstroke11(4.7)6(2.6)0.324NonfatalMI3(1.3)2(0.8)0.624Vasculardeath1(0.4)2(0.8)0.607SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42

第33頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TOSS-Ⅱ:IschemicstrokeEventsThecilostazolgrouphad11nonfatalstrokes(10ischemicstrokesand1hemorrhagicstroke).Intheclopidogrelgroup,6subjectshadischemicstrokes,1ofwhichwasfatal.Therewerenosignificantdifferencesinthefrequencyofnewischemiclesions(onbrainMRI)betweenthecilostazolgroup(34of182;18.7%)andtheclopidogrelgroup(23of191;12.0%;P0.078).SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42

第34頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月西洛他唑聯(lián)合阿司匹林并不比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林更顯著減少癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展新發(fā)非癥狀性腦缺血灶在氯吡格雷組更少兩組的血管事件和出血并發(fā)癥類似TOSS-Ⅱ:結(jié)論ESC2009oralpresentation./viewarticle/704459第35頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月隨訪期僅僅7個(gè)月，太短難于真正看出療效.MRA反映動(dòng)脈狹窄的準(zhǔn)確性.TOSSⅡ:局限性ESC2009oralpresentation./viewarticle/704459第36頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月早期積極藥物治療的隊(duì)列研究TIA或缺血性卒中發(fā)病90天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（50-99%）n=22阿司匹林300mg/d+氯吡格雷300-600mg/d負(fù)荷劑量，隨后75mg/d至少3個(gè)月阿司匹林81mg/d+氯吡格雷75mg/d維持治療。若患者有經(jīng)濟(jì)困難或副作用，則改為ASA單藥治療；否則，堅(jiān)持雙抗治療。F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-53個(gè)月后入組平均隨訪1.2年第37頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月平均隨訪1.2年,無(wú)新的缺血性卒中、腦出血或其他血管性死亡發(fā)生結(jié)論:早期聯(lián)合控制血壓、血脂，合用阿司匹林和氯吡格雷可有效預(yù)防癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的腦血管事件或血管性死亡，值得進(jìn)一步研究早期積極藥物治療，可預(yù)防血管事件復(fù)發(fā)F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-5第38頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月流行病學(xué)藥物優(yōu)化治療支架治療vs強(qiáng)化內(nèi)科治療

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄

高危第39頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月北京天壇醫(yī)院姜衛(wèi)劍教授等進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入100名癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者，均置入Wingspan支架，平均隨訪約1.8年。主要終點(diǎn)事件為30天內(nèi)任何卒中或死亡，和30天后的同側(cè)缺血性卒中。并將本研究結(jié)果與WASID研究數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（≥70%）患者中置入

Wingspan支架的隊(duì)列研究Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-1975TIA或缺血性卒中發(fā)病90天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（≥70%）n=100術(shù)前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至少3天Wingspan支架置入術(shù)術(shù)后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治療1月之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d維持治療第40頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Wingspan支架隊(duì)列研究的主要終點(diǎn)事件的1年發(fā)生率較WASID研究中顯著降低（7.3%VS.18%），其中30天卒中或死亡率為5%。Wingspan支架隊(duì)列研究的

事件發(fā)生率低于WASID研究Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-19751年事件發(fā)生率：7.3%2年事件發(fā)生率：9.6%第41頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月雖然Wingspan支架隊(duì)列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究，但這兩個(gè)研究隊(duì)列的比較并不合理: -不是同一研究人群

-藥物治療存在差異（Wingspan支架隊(duì)列研究的抗血小板治療更積極）

支架治療較藥物治療獲益更多嗎？仍需隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步探討！第42頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003首個(gè)前瞻性比較強(qiáng)化內(nèi)科治療和支架成形術(shù)治療

癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄研究SAMMPRIS最新公布第43頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SAMMPRIS研究設(shè)計(jì)Patientswith70-99%stenosisandTIAorstrokewithin30dayspriortoenrollment強(qiáng)化內(nèi)科治療強(qiáng)化內(nèi)科治療+支架置入術(shù)RChimowitzMI,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2011;20(4):357-368預(yù)期隨訪1-3年（平均2年）第44頁(yè)，課件共49頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2