藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)培訓(xùn)課件

藥物代謝動力學(xué)(藥動學(xué))，研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間而量變(時量關(guān)系)的規(guī)律藥物的體內(nèi)過程是機體對藥物的處置(disposition)過程：轉(zhuǎn)運(吸收、分布、排泄)轉(zhuǎn)化(代謝)轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化的動力學(xué)(速率)規(guī)律以數(shù)學(xué)公式和圖表示之體內(nèi)、血漿內(nèi)、細(xì)胞內(nèi)藥物在體內(nèi)(作用部位或血漿中)形成和維持有效濃度與其作用密切相關(guān)，藥動學(xué)是制訂給藥方案的依據(jù)7/22/20231藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)游離型藥物體循環(huán)結(jié)合型藥物代謝物生物轉(zhuǎn)化(代謝)吸收排泄結(jié)合

游離作用部位“受體”組織庫結(jié)合游離

結(jié)合達(dá)到并維持一定濃度時刻在變化圖2-1藥物的體內(nèi)過程和作用部位藥物濃度的變化分布7/22/20232藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)第1節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物通過細(xì)胞膜的方式是否消耗能量：主動轉(zhuǎn)運和被動轉(zhuǎn)運是否需要載體：載體轉(zhuǎn)運和非載體轉(zhuǎn)運通過細(xì)胞膜的方式：濾過：水溶性擴散簡單擴散：脂溶性擴散載體轉(zhuǎn)運：易化擴散

主動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的基本屏障藥物通過的方式和影響因素相似藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動，稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運或藥物的轉(zhuǎn)運(吸收、分布和排泄)7/22/20233藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)圖2-2藥物通過各種生物膜的轉(zhuǎn)運而產(chǎn)生的吸收、分布和排泄7/22/20234藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)通過脂質(zhì)擴散通過水性信道通過載體轉(zhuǎn)運圖2-3藥物通過細(xì)胞膜的方式7/22/20235藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)一、被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)依賴于膜兩側(cè)的濃度差從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行的、通過脂質(zhì)或孔道的擴散性轉(zhuǎn)運，又稱下山轉(zhuǎn)運或順梯度轉(zhuǎn)運特點：不消耗能量、無飽和性、無競爭性抑制、當(dāng)膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)平衡時則無凈轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運包括濾過、簡單擴散、易化擴散等被動轉(zhuǎn)運是大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式7/22/20236藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(一)濾過又稱水溶性擴散藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性信道(aqueouschannel)由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過(filtration)大多數(shù)細(xì)胞(如結(jié)膜、腸道、泌尿道等上皮細(xì)胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(極性或非極性)物質(zhì)可濾過多數(shù)無機離子由跨膜電位差和主動轉(zhuǎn)運通過細(xì)胞膜大多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間的孔隙較大，多數(shù)藥物(MW>20-30KD)可濾過，但垂體、松果體、正中隆起、極后區(qū)，脈絡(luò)叢的腦內(nèi)大部分毛細(xì)血管壁無孔隙7/22/20237藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)一、被動轉(zhuǎn)運(一)濾過又稱水溶性擴散藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性信道(aqueouschannel)由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過(filtration)大多數(shù)細(xì)胞(如結(jié)膜、腸道、泌尿道等上皮細(xì)胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(極性或非極性)物質(zhì)可濾過多數(shù)無機離子由跨膜電位差和主動轉(zhuǎn)運通過細(xì)胞膜大多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間的孔隙較大，多數(shù)藥物(MW>20-30KD)可濾過，但垂體、松果體、正中隆起、極后區(qū)，脈絡(luò)叢的腦內(nèi)大部分毛細(xì)血管壁無孔隙7/22/20238藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(二)簡單擴散

非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜稱簡單擴散(simplediffusion),又稱被動擴散(passivediffusion)，絕大多數(shù)藥物藉此通過生物膜膜兩側(cè)藥物濃度差藥物脂溶性分子量解離度在具備脂溶性的同時，仍需具有一定的水溶性通過速度通過程度7/22/20239藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性化合物分子狀態(tài)(非解離型)藥物疏水而親脂，易通過細(xì)胞膜離子狀態(tài)藥物極性高，不易通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)7/22/202310藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)KaKaHAH++A-BH+H++B10pH-pKa=10pKa-pH=當(dāng)pH=pKa時，當(dāng)pH=pKa時,[HA]=[A-][B]=[BH+]pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時的溶液的pH值各藥有其特有的、固定的pKa；pKa與藥物屬于弱酸性或弱堿性無關(guān)；當(dāng)pH與pKa的差異以數(shù)學(xué)值增減時，解離型與非解離型藥物的濃度差異比值卻相應(yīng)地以指數(shù)值變化7/22/202311藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

-3-2-10123低pHpH=pKa高pH堿性(B)酸性(HA)805020分子型藥物濃度（%）圖2-4體液pH對弱酸性或弱堿性藥物解離的影響7/22/202312藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

圖2-5常用的弱酸性藥物和弱堿性藥物及其pKa值7/22/202313藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)弱電解質(zhì)的解離程度在pH變化較大的體內(nèi)對藥物轉(zhuǎn)運的影響更重要胃液pH變化范圍1.5-7,尿液為5.5-8，對脂溶性適中的藥物有重要臨床意義如苯巴比妥的清除在堿性尿內(nèi)比在酸性尿內(nèi)快7倍大多數(shù)堿性藥物為含氮化合物季銨帶電荷，堿性強，不能通過脂質(zhì)膜7/22/202314藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)載體轉(zhuǎn)運跨膜蛋白(細(xì)胞膜上的一種特殊結(jié)構(gòu))在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的藥物或內(nèi)源性物質(zhì)釋出，這種轉(zhuǎn)運方式稱為載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediatedtransport)，易化擴散和主動轉(zhuǎn)運雖皆屬之，但有不耗能與耗能之別7/22/202315藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)載體轉(zhuǎn)運特點：選擇性、飽和性、競爭性、競爭性抑制兩種方式：主動轉(zhuǎn)運，易化擴散部位：腎小管、膽道、血腦屏障、胃腸道P-蛋白是一重要的主動轉(zhuǎn)運載體7/22/202316藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(三)易化擴散是藥物以載體但毋需能量的跨膜運動，可加快藥物的轉(zhuǎn)運速率特點：需要載體、不消耗能量、不能逆電化學(xué)梯度如VitB12經(jīng)胃腸道吸收、葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞、甲氨蝶呤進(jìn)入白細(xì)胞7/22/202317藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)二、主動轉(zhuǎn)運(activetransport)以載體及需要能量的跨膜運動，可從濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運，又稱上山轉(zhuǎn)運或逆梯度轉(zhuǎn)運特點：特異性、飽和性、競爭性抑制、需要載體、消耗能量(ATP水解、其它離子如Na+的電化學(xué)梯度)、不依賴于膜兩側(cè)的濃度差、可逆電化學(xué)梯度、可使藥物聚集于某一組織或器官代謝物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運神經(jīng)元細(xì)胞、脈絡(luò)叢、腎小管細(xì)胞、肝細(xì)胞7/22/202318藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)三、膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運伴有膜的運動，稱膜動轉(zhuǎn)運胞飲(pinocytosis)又稱吞飲或入胞，某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，如腦垂體后葉粉劑可經(jīng)鼻粘膜給藥吸收胞吐(exocytosis)又稱胞裂外排或出胞，某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運至胞外，如腺體的分泌及遞質(zhì)的釋放7/22/202319藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)影響藥物通過細(xì)胞膜的因素藥物的理化性質(zhì)如分子量、脂溶性、極性、解離度體液的pH相對于pKa的變化跨膜轉(zhuǎn)運的速度符合Fick定律：通透量=(C1-C2)(面積通透系數(shù)/厚度)(單位時間分子數(shù))膜兩側(cè)藥物濃度差、可利用的膜面積、藥物分子的通透系數(shù)(藥物分子的脂溶度)和細(xì)胞膜的厚度影響通透率血流量豐富、流速快時則膜兩側(cè)的藥物濃度差增大，跨膜速率提高；擴血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢7/22/202320藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物自進(jìn)入機體至離開機體，經(jīng)歷4個過程： 吸收(absorption)

分布(distribution)ADME系統(tǒng)(過程) 代謝(metabolism)

排泄(excretion)在體內(nèi)(效應(yīng)部位)形成和維持血藥濃度藥物作用開始快慢、作用強弱、持效久暫7/22/202321藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)一、吸收藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收藥物只有經(jīng)吸收后才能發(fā)揮全身作用皮膚、粘膜局部用藥，腸腔內(nèi)發(fā)揮作用的藥物無需吸收，但仍可能被吸收靜脈注射不存在吸收理化性質(zhì)、給藥途徑?jīng)Q定吸收速度（作用快慢）和程度(作用強弱)多數(shù)藥物的吸收過程屬被動轉(zhuǎn)運7/22/202322藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)給藥途徑：口服(peros,po)、舌下(sublingual)、直腸(rectal)、吸入(inhalation)、皮膚(transdermal)、肌內(nèi)注射(inramuscular,im)、皮下注射(subcutaneous,sc)、靜脈注射(intravenous,iv)等吸收快慢的順序：吸入、舌下、直腸、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服、皮膚吸收程度：吸入、舌下、直腸、im、sc較完全，口服次之，完整的皮膚不易通過多數(shù)藥物7/22/202323藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(一)口服最常用給藥方便，多數(shù)藥物能充分吸收(簡單擴散)通過胃腸粘膜毛細(xì)血管吸收，弱酸性藥物雖可在胃中吸收，大部分仍在腸中吸收影響因素：飲水量、空腹與否、胃腸蠕動度、pH、內(nèi)容物的理化性質(zhì)、酸、酶、腸道菌群、藥物顆粒大小首過(關(guān))消除

(firstpasselimination)，也稱首過(關(guān))代謝(firstpassmetabolism)或首過(關(guān))效應(yīng)(firstpasseffect)7/22/202324藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)指藥物制劑口服后首次經(jīng)門靜脈系統(tǒng)到達(dá)全身循環(huán)前，經(jīng)受肝臟、腸壁細(xì)胞代謝滅活，或由膽汁排泄過多，使進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量減少，這種作用稱為首過(關(guān))消除胃腸道外給藥，在首次達(dá)到作用部位或靶器官之前，如部分藥物在肺內(nèi)排泄或代謝，也是一種首過(關(guān))消除首過(關(guān))消除多，則生物利用度低；加大用量時應(yīng)注意其代謝物的毒性和消除過程7/22/202325藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)圖2-6口服、舌下、直腸、吸入用藥后與首關(guān)效應(yīng)的關(guān)系7/22/202326藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(二)吸入

肺泡表面積大，與血液只隔肺泡上皮和毛細(xì)血管內(nèi)皮，血流量大，藥物只要能到達(dá)肺泡，吸收極其迅速氣態(tài)麻醉藥、治療性氣體可吸入給藥，容易氣化的藥物可霧化吸入，難溶的色甘酸鈉可制成5m的極微細(xì)粉末吸入以氣霧劑解除支氣管痙攣則屬局部用藥7/22/202327藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(三)舌下給藥

由血流豐富的頰粘膜吸收，直接進(jìn)入全身循環(huán)，避免口服后的首過消除，比口服小得多的劑量即有效如硝酸甘油應(yīng)舌下給藥而不能口服

(四)局部用藥

皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道、直腸等部位用藥以產(chǎn)生局部作用但多數(shù)直腸給藥是為了產(chǎn)生吸收作用硝酸甘油軟膏等經(jīng)皮膚給藥以維持較長時間的血藥濃度，屬全身給藥7/22/202328藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(五)注射給藥

靜脈注射直接入血，作用迅速；以很高的濃度、極快的速度到達(dá)靶器官，也最危險藥物水溶液肌內(nèi)注射，通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)層(簡單擴散)和上皮細(xì)胞間隙(濾過)進(jìn)入血內(nèi)，吸收快而完全。油溶藥物肌內(nèi)注射可減慢吸收而起存儲作用，以較高血藥濃度維持較長時間皮下注射吸收途徑同肌內(nèi)注射，但吸收較慢，刺激性藥物可引起劇痛動脈內(nèi)和鞘內(nèi)注射為特殊給藥途徑，以在特定的靶器官產(chǎn)生較高的藥物濃度7/22/202329藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)二、分布

藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱分布(distribution)，大部分藥物的分布屬于被動轉(zhuǎn)運影響因素：藥物與血漿蛋白和組織蛋白的結(jié)合能力毛細(xì)血管通透性、器官和組織的血流量藥物的脂溶性、pKa、局部pH轉(zhuǎn)運載體的數(shù)量和功能狀態(tài)特殊組織膜的屏障作用7/22/202330藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(一)血漿蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合形成結(jié)合型藥物(bounddrug)，與游離型藥物(freedrug)同時存在于血液中，并以一定百分?jǐn)?shù)的結(jié)合率達(dá)到平衡弱酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；弱堿性藥物與白蛋白、脂蛋白、β-球蛋白及1酸性糖蛋白結(jié)合藥物和血漿蛋白的結(jié)合符合：[DP]/[PT]=[D]/(KD+[D])血漿蛋白結(jié)合率的決定因素：游離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力(解離常數(shù)KD值)7/22/202331藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)特點與意義藥物與血漿蛋白的結(jié)合是疏松的、可逆的，結(jié)合型藥物與游離型藥物處于動態(tài)平衡結(jié)合型藥物不能跨膜轉(zhuǎn)運，暫時貯存于血液中；不呈現(xiàn)藥理活性；不易穿透毛細(xì)血管壁；不能通過血腦屏障；不被代謝滅活；不經(jīng)腎排泄只有游離型藥物能跨膜轉(zhuǎn)運并發(fā)揮藥理活性特異性低，在同一結(jié)合點上的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，可發(fā)生競爭性置換，使游離型藥物濃度劇增，如保泰松與華發(fā)林血漿蛋白結(jié)合率高的藥物在結(jié)合部位達(dá)到飽和后，如稍增藥量，可使血漿游離藥物大增血漿蛋白含量過低或變質(zhì)，可增加游離藥物7/22/202332藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(二)器官血流量組織器官的血流量和膜的通透性決定藥物的分布速度血流豐富的器官(肝、腎、肺、腦等)藥物分布較快，尤其是在早期，隨后還可再分布如靜脈注射麻醉藥硫噴妥鈉，首先分布到血流量大的腦組織發(fā)揮作用，隨后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪組織轉(zhuǎn)移，使病人迅速蘇醒，這種現(xiàn)象稱為藥物在體內(nèi)的再分布(redistribution)

7/22/202333藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(三)組織細(xì)胞結(jié)合藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性碘集中在甲狀腺，鈣沉積于骨骼，肝內(nèi)氯喹濃度高，慶大霉素與角質(zhì)蛋白親和力強藥物在體內(nèi)的一種貯存方式，如脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲庫，如硫噴妥鈉不可逆結(jié)合則引起毒性反應(yīng)，如四環(huán)素引起小兒生長抑制、牙齒變黃或畸形7/22/202334藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(四)體液的pHpH

7.0pH

7.4

細(xì)胞外，弱酸性藥物解離增多，細(xì)胞外液濃度高于細(xì)胞內(nèi)液；升高血液pH可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運；降低血液pH則使弱酸性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移弱堿性藥物則相反

如巴比妥類中毒時以碳酸氫鈉堿化血液和尿液7/22/202335藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(五)體內(nèi)屏障1.血腦屏障(blood-brainbarrier)是血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細(xì)胞之間的三種隔膜的總稱

腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，內(nèi)皮細(xì)胞之間無間隙，毛細(xì)血管外表面為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍只有脂溶性高的藥物才可以簡單擴散的方式通過血腦屏障新生兒血腦屏障發(fā)育未全，易受藥物影響血腦屏障的通透性可改變，腦膜炎時，對青霉素的通透性增高7/22/202336藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)2胎盤屏障(placentalbarrier)胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱胎盤屏障胎盤對藥物的轉(zhuǎn)運其實并無屏障作用幾乎所有的藥物都能穿透胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)孕婦應(yīng)禁用致畸或?qū)μ河卸拘缘乃幬?血眼屏障(blood-eyebarrier)是血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠(yuǎn)低于血液宜局部用藥，滴眼或眼周邊注射脂溶性或小分子藥物較易通過7/22/202337藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)三、代謝(一)藥物代謝的作用藥物在體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物轉(zhuǎn)化(transformation)，或稱生物轉(zhuǎn)化，又稱藥物代謝(metabolism)藥物作為一種異物進(jìn)入體內(nèi)后，機體動員各種機制使藥物從體內(nèi)消除代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑藥物代謝途徑的多種性不同種族和個體間可有不同途徑和程度的代謝代謝形式，決定于給藥劑量、藥物相互作用、機體的肝、腎功能7/22/202338藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)生物轉(zhuǎn)化的意義藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，藥理作用減弱或消失(失活)藥理作用可發(fā)生活化，出現(xiàn)作用(如抗癌藥)代謝產(chǎn)物仍保持母體原有的藥理學(xué)活性，但強度可能改變，作用或毒性增強(包括致突變、致癌、致畸)轉(zhuǎn)化也是藥物自機體消除的方式之一7/22/202339藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(二)藥物代謝部位代謝器官肝臟為主胃腸道、肺、腎、皮膚亞細(xì)胞水平內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、胞質(zhì)液、溶酶體、核膜和質(zhì)膜上的藥物代謝酶代謝環(huán)節(jié)經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶(非特異性)通過特異性細(xì)胞酶催化不經(jīng)酶促而自動發(fā)生

7/22/202340藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(三)藥物代謝步驟代謝:在組織器官上多數(shù)在吸收入血后，腎排泄前少數(shù)發(fā)生在腸腔和腸壁細(xì)胞內(nèi)，等代謝:在化學(xué)反應(yīng)中I相(phaseI)反應(yīng)：氧化、還原、水解引入或脫去功能基團成極性增高的代謝產(chǎn)物代謝物無活性或有活性；多數(shù)進(jìn)入II相反應(yīng)II相(phaseII)反應(yīng)：結(jié)合與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等結(jié)合高度極性的結(jié)合物，經(jīng)尿排泄；不均無活性I相和II相反應(yīng)先后進(jìn)行，但異煙肼先II相反應(yīng)

7/22/202341藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(三)細(xì)胞色素P450單氧化酶系名稱：細(xì)胞色素P450，肝藥酶，單加氧酶概念：細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝存在部位：哺乳動物的微粒體和線粒體肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的脂質(zhì)中，肝外反應(yīng)過程：形成Fe2+；復(fù)合物；氧化型藥物釋出

7/22/202342藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)分類：根據(jù)氨基酸序列的同一性分為17個家族、許多亞家族、單一同工酶，分別用阿拉伯?dāng)?shù)字、大寫英文字母和阿拉伯?dāng)?shù)字表示寫法：CYP表示酶蛋白或mRNA，cyp則表示編碼酶蛋白的基因意義：人類肝中與藥物代謝有關(guān)的是CYP3、CYP2C，如CYP3A4代謝1/30的藥物，其它則涉及類固醇激素、脂肪酸、維生素等內(nèi)源性物質(zhì)的合成和降解，CYP2D6酶活性差異大特點：活性有限，易發(fā)生競爭性抑制不穩(wěn)定，個體差異大(先天性、年齡、營養(yǎng)、疾病)易受藥物的誘導(dǎo)或抑制7/22/202343藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(五)藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制參與I相反應(yīng)的CYP450氧化酶和Ⅱ相反應(yīng)的結(jié)合酶的活性可因某些藥物(如巴比妥類、格魯米特、苯妥英鈉、卡馬西平、灰黃霉素、利福平)的反復(fù)應(yīng)用而被誘導(dǎo)，加速肝微粒體酶合成或減慢其降解，使酶活性增高，引起合用的底物藥物代謝速率加快，藥理作用和毒性反應(yīng)可減弱或增強(有活性代謝物時)具有遺傳多態(tài)性特征的藥物代謝酶的被誘導(dǎo)程度受其表型和基因型多態(tài)性的制約7/22/202344藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)有些藥物本身為其誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，反復(fù)應(yīng)用后，使藥物代謝酶的活性增高，其自身代謝也加快，這一作用稱自身誘導(dǎo)，如苯巴比妥、格魯米特、甲丙氨酯、苯妥英、保泰松自身誘導(dǎo)使用量越來越大而產(chǎn)生耐受性有些藥物(如氯霉素、異煙肼、別嘌醇、西咪替丁)可抑制肝微粒體酶活性，導(dǎo)致同時應(yīng)用的酶底物藥物代謝減慢

7/22/202345藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)四、排泄排泄(excretion)是藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運過程，大多數(shù)藥物的排泄屬于被動轉(zhuǎn)運排泄途徑：腎、肺、膽、腸道及腺體(乳腺、唾液腺、汗腺)排泄是大多數(shù)藥物自體內(nèi)消除的重要方式根據(jù)排泄程度和速度，按一定間隔時間給一定量藥物；利用轉(zhuǎn)運特點可加速或延緩排泄利用藥物在排泄器官的濃度較高治療其疾病如鏈霉素治療泌感；如藥物損害排泄器官，則高濃度影響更大，尤其功能不全時7/22/202346藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(一)腎臟排泄排泄方式：腎小球濾過，腎小管分泌經(jīng)腎小球濾過的藥物經(jīng)腎小管重吸收(對已經(jīng)進(jìn)入尿內(nèi)藥物的回收再利用過程)后，將剩下的藥物排出，屬于被動轉(zhuǎn)運1.腎小球濾過濾過對象：游離型藥物及其代謝產(chǎn)物

(除外與血漿蛋白結(jié)合的結(jié)合型藥物)影響濾過速度的因素藥物分子量血漿藥物濃度腎小球濾過率：與藥物濾過速度有密切關(guān)系7/22/202347藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)2.7藥物自腎臟排泄過程的示意圖7/22/202348藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)2.腎小管分泌藥物經(jīng)近曲或遠(yuǎn)曲小管分泌入腎小管而排出屬主動轉(zhuǎn)運特異性轉(zhuǎn)運機制：葡萄糖、氨基酸非特異性轉(zhuǎn)運機制分泌陰離子(酸性藥物離子)陽離子(堿性藥物離子)經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制，可使療效增強或毒性增加，如丙磺舒與青霉素，氫氯噻嗪與尿酸與近曲小管上的主動轉(zhuǎn)運載體的親和力高于與血漿蛋白的親和力腎小管分泌藥物的速度不受血漿蛋白結(jié)合的影響7/22/202349藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)3.腎小管重吸收遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞以被動擴散方式對腎小管內(nèi)藥物重吸收腎小管腔尿和血漿間的藥物濃度差抵達(dá)遠(yuǎn)曲小管時尿中藥物被濃縮近曲小管的主動分泌只有分子型藥物的濃度差對重吸收過程起作用血、尿pH，藥物pKa尿液酸性增高時，堿性藥物解離增多，重吸收減少，酸性藥物則相反；尿液堿性增高時相反腎功能受損時，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除減慢7/22/202350藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(二)消化道排泄胃腸通過胃腸道壁脂質(zhì)膜自血漿內(nèi)以被動方式排入胃腸腔內(nèi)腸上皮細(xì)胞膜的P-糖蛋白直接將藥物及其代謝產(chǎn)物從血液內(nèi)分泌排入腸道血內(nèi)堿性藥物濃度很高時，消化道排泄極重要，如嗎啡中毒洗胃7/22/202351藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)膽道被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由膽道及膽總管進(jìn)入腸腔，隨糞便排泄經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收，經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)

(hepatoenteralcirculation)(腸肝循環(huán))較大藥量反復(fù)進(jìn)行腸肝循環(huán)可延長藥物的半衰期和作用維持時間；中斷肝腸循環(huán)，半衰期和作用時間均可縮短強心苷中毒后，口服考來烯胺，可在腸內(nèi)和強心苷形成絡(luò)合物，加快其從糞便中排泄7/22/202352藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(三)其它途徑汗腺、唾液腺、淚腺，通過腺上皮細(xì)胞被動擴散，與脂溶性和pH有關(guān)；也可以主動轉(zhuǎn)運方式分泌入腺體導(dǎo)管內(nèi)，并可重吸收乳汁(酸度較高)，堿性藥物在乳汁內(nèi)的濃度較血漿內(nèi)濃度略高；非電解質(zhì)類(如乙醇、尿素)易進(jìn)入乳汁頭發(fā)、皮膚7/22/202353藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)一、藥物消除動力學(xué)(一)一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué)(first—ordereliminationkinetics)是體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變，也就是單位時間內(nèi)消除的藥物量與當(dāng)時血漿藥物濃度成正比，血漿藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)減少，又叫定比消除一級動力學(xué)消除的藥-時曲線在坐標(biāo)圖上作圖時呈曲線，在半對數(shù)坐標(biāo)圖上則為直線，呈指數(shù)衰減，一級動力學(xué)過程也稱線性動力學(xué)過程(1inearkinetics)第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程7/22/202354藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)一級動力學(xué)消除引起的血漿藥物濃度的衰減規(guī)律：dC/dt=-keCC為體內(nèi)可消除的藥物，ke為消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant)，反映體內(nèi)藥物的代謝和排泄速率，負(fù)值表示藥物經(jīng)消除而減少；t為時間在t時的藥量Ct與初始藥量(t=0時)C0的關(guān)系：Ct＝C0-ketlgCt=-ket/2.303+lgC0以最小二乘法算出斜率，根據(jù)斜率＝-ke/2.303求出ke值，根據(jù)回歸方程求出該直線的截距即lgC0

7/22/202355藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)7/22/202356藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(二)零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics)是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時間內(nèi)消除的藥物量不變，又叫定量消除在半對數(shù)坐標(biāo)圖上的藥-時曲線的下降部分呈曲線，又稱非線性動力學(xué)(nonlinearkinetics)，通常是由藥物在體內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致零級動力學(xué)的計算公式為：dC/dt=k0k0為零級消除速率常數(shù)(zeroeliminationrateconstant)7/22/202357藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

經(jīng)積分得：Ct=-k0t+C0上式為一直線方程，表明體內(nèi)藥物消除速度與初始濃度無關(guān)(三)混合消除動力學(xué)一些藥物在體內(nèi)可表現(xiàn)為混合消除動力學(xué)，符合米-曼(Michaelis—Menten)方程式：dC/dt=VmaxC/Km+C式中Vmax為最大消除速率；Km為米氏(Michaelis-Menten)常數(shù)，是在50%最大消除速率時的藥物濃度；C為藥物濃度7/22/202358藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

當(dāng)Km>>C時，即體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)大于藥物量時，C可以忽略不計，此時dC/dt=-VmaxC/Km，即Vmax/Km=ke,而成為一級動力學(xué)消除當(dāng)C>>Km,即體內(nèi)藥物量超過了機體的代謝能力，則Km可以忽略不計，此時dC/dt=-Vmax，表明體內(nèi)消除藥物的能力達(dá)到飽和，機體在以最大能力消除藥物，即為零級消除動力學(xué)過程

7/22/202359藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)消除半衰期藥物消除半衰期(halflife，tl/2)指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間,其長短可反映體內(nèi)藥物消除速度按一級動力學(xué)消除的藥物tl/2=0.693/ke,是一個常數(shù)，僅取決于ke值，不受初始濃度和給藥劑量的影響按零級動力學(xué)消除的藥物tl/2=0.5C0/k0,與血漿初始濃度呈正比二、藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

7/22/202360藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

7/22/202361藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

7/22/202362藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)半衰期的意義1根據(jù)tl/2確定給藥間隔時間2根據(jù)tl/2預(yù)計連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度的時間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需的時間7/22/202363藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)清除率(Clearance,CL) 指機體消除器官在單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即單位時間內(nèi)有多少毫升(升)血漿中所含藥物被機體清除實際上是總清除率(totalbodyclearance)：體內(nèi)肝臟、腎臟及其他所有消除器官清除藥物的總和。也稱血漿清除率，因根據(jù)血漿藥物濃度計算的器官清除率：僅計算某一器官在單位時間內(nèi)能將多少容積(L,mL)血漿中的藥物清除，稱該器官清除率，如CLH、CLR7/22/202364藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)清除率計算公式：CL=A/AUC0A為體內(nèi)藥物總量一級消除動力學(xué)時，單位時間內(nèi)消除恒定百分率的藥物，清除率也是一個恒定值零級消除動力學(xué)時，單位時間內(nèi)清除的藥物量恒定不變，清除率是可變的7/22/202365藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)是理論上或計算所得的表示藥物應(yīng)占有的體液容積(以L或L/kg表示)當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積稱Vd。由于藥物在體內(nèi)的不均勻分布，Vd并非一個真正的空間容積，它只是當(dāng)藥物在體內(nèi)所有部分都是按血漿藥物濃度均勻分布(即一室模型)時所需的容積7/22/202366藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

Vd＝A/C0(L或L/kg)A為體內(nèi)藥物總量，C0為血漿和組織內(nèi)藥物達(dá)到平衡時的血漿藥物濃度Vd變化范圍很大(8-13000L/kg)影響因素：藥物的pKa、血漿蛋白及組織蛋白結(jié)合率、脂肪組織內(nèi)的分布7/22/202367藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)

Vd的意義：根據(jù)藥物的Vd

，可計算產(chǎn)生期望藥物濃度(C)所需要的給藥劑量(藥物100%被利用時，A等于劑量),或從血漿濃度計算出機體內(nèi)的藥物總量根據(jù)Vd的大小，可估計藥物的分布范圍Vd=5L分布于血漿Vd=10L-20L

細(xì)胞外液Vd=40L

全身體液(細(xì)胞內(nèi)、外液)Vd=>100L

集中分布于某一器官7/22/202368藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)生物利用度（bioavailability）經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的相對份量和速度，一般用吸收百分率表示或血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物的相對份量和速度,一般用吸收百分率或分?jǐn)?shù)表示

生物利用度(F)=A/D100%A為體內(nèi)藥物總量，D為用藥劑量包括：絕對生物利用度和相對生物利用度7/22/202369藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)不同劑型的藥物給藥后在血內(nèi)達(dá)到最高濃度的時間先后反映F的速度差異靜脈給藥的F？口服給藥的F<100%吸收不完全或到達(dá)體循環(huán)前有一部分在腸道內(nèi)、腸壁細(xì)胞內(nèi)、門靜脈內(nèi)或肝臟內(nèi)被代謝

(首過效應(yīng))7/22/202370藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)F是通過比較藥物在體內(nèi)的量來計算的藥物在體內(nèi)的量以血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)表示絕對生物利用度(F)=100%

用于藥動(代)學(xué)計算相對生物利用度(F)=100%

用于藥物制劑質(zhì)量的比較7/22/202371藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學(xué)(一)一次給藥的藥-時曲線下面積單個劑量一次靜脈或口服給藥后不同時間(橫坐標(biāo))的血漿藥物濃度(或?qū)?shù)濃度)(縱坐標(biāo))變化，即藥物濃度-時間曲線(藥時曲線)或時量曲線

口服藥的藥-時曲線的最高點稱峰濃度(peakconcentration，Cmax)，達(dá)到峰濃度的時間稱達(dá)峰時間(peaktime，Tmax)