第九章磺化反應(yīng)教學(xué)課件

學(xué)習(xí)目的通過學(xué)習(xí)磺化反應(yīng)的基本原理、磺化劑的性質(zhì)與特點、磺化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用以及影響磺化反應(yīng)的因素等知識，初步達到運用所學(xué)磺化理論知識和技術(shù)來理解藥物合成路線中磺化反應(yīng)的能力，并具備根據(jù)藥物磺化反應(yīng)的機理和生產(chǎn)的實際條件來選擇適當?shù)幕腔瘎┘胺磻?yīng)控制條件的能力，以增強分析和解決生產(chǎn)實際問題的能力。學(xué)習(xí)目標2023/7/23知識要求1.掌握常用的磺化劑和磺化反應(yīng)技術(shù)2.掌握磺化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用3.熟悉芳環(huán)上的磺化反應(yīng)4.了解其他磺化反應(yīng)能力要求1．能熟練應(yīng)用磺化反應(yīng)理論解釋常見磺化反應(yīng)的機制、反應(yīng)條件的控制及副產(chǎn)物產(chǎn)生的原因。2．學(xué)會實驗室制備對碘苯磺酰氯的方法。學(xué)習(xí)目標返回本節(jié)2023/7/23第九章

磺化反應(yīng)

一、磺化反應(yīng)的概念

二、常用磺化劑

（一）硫酸和發(fā)煙硫酸（二）三氧化硫（三）氯磺酸第一節(jié)

概述

2023/7/23一、磺化反應(yīng)的概念(一)概念

磺化反應(yīng)（SulfonationReaction）是指有機化合物分子中引入磺酸基（—SO3H）,磺酸鹽基（如—SO3Na）或磺酰鹵基(—SO2X)的化學(xué)反應(yīng)。引入磺酰鹵基的化學(xué)反應(yīng)又可稱為鹵磺化反應(yīng)。根據(jù)引入的基團不同，生成的產(chǎn)品可以是磺酸（R-SO3H，R代表烴基）、磺酸鹽（R-SO3M，M代表NH4或金屬離子）或磺酰鹵（R-SO2X，X代表鹵素）。根據(jù)磺酸基中S原子和有機化合物分子中相連的原子不同得到的產(chǎn)物可以是，與C原子相連的產(chǎn)物為磺酸化合物（R-SO3H）；與O原子相連的產(chǎn)物為硫酸酯（R-OSO3H）；與N原子相連的產(chǎn)物為磺胺化合物（R-NHSO3H）。2023/7/23(二)芳環(huán)上的磺化反應(yīng)

苯環(huán)上的磺化反應(yīng)是典型的親電取代反應(yīng)：一、磺化反應(yīng)的概念返回本節(jié)2023/7/23二、常用磺化劑（一）硫酸和發(fā)煙硫酸1.規(guī)格與組成(1)硫酸：是一種無色油狀液體，凝固點為10.01℃，沸點為337.85℃(98.3﹪H2SO4)。（2）工業(yè)硫酸：通常有兩種規(guī)格，即92﹪～93％和98％～100％三氧化硫的一水合物。（3）發(fā)煙硫酸：是三氧化硫溶于濃硫酸的產(chǎn)物（H2SO4·xSO3）。（4）工業(yè)發(fā)煙硫酸：通常也制成兩種規(guī)格，即含游離SO3為20％～25％和60％～65％。2023/7/232.硫酸作磺化劑的特點(1)副反應(yīng)少，反應(yīng)速度較慢，適用于較活潑的芳香化合物的磺化。(2)為可逆反應(yīng)磺化1mol產(chǎn)品將同時產(chǎn)生1mol水要保持較高的磺化率，就需要加入過量的硫酸（一般3～4mol）。應(yīng)用實例-維生素E醋酸酯中間體的制備：二、常用磺化劑2023/7/233.發(fā)煙硫酸作磺化劑的特點

(1)反應(yīng)速度快且穩(wěn)定，溫度較低，同時具有工藝簡單、設(shè)備投資低、易操作等優(yōu)點；適用于反應(yīng)活性較低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制備。(2)缺點是其對有機物作用劇烈，常伴有氧化、成砜的副產(chǎn)品，磺化時，仍有水產(chǎn)生。應(yīng)用實例-利尿藥依他尼酸中間體的制備：二、常用磺化劑2023/7/234.共沸去水磺化法-“氣相磺化”(1)原理：將過量的苯蒸汽在120℃～180℃通入濃硫酸中，利用共沸原理使未反應(yīng)的苯蒸汽帶出生成的水，保證硫酸的濃度不致下降太多，這樣硫酸的利用率可達91％。(2)特點：從磺化鍋中逸出的苯蒸汽和水蒸汽經(jīng)冷凝后分層可回收苯，回收的苯經(jīng)干燥又可循環(huán)使用。只適用于沸點較低易揮發(fā)的芳烴，例如苯和甲苯的磺化。(3)應(yīng)用實例：工業(yè)上用甲苯和硫酸制備對甲苯磺酸①反應(yīng)原理：二、常用磺化劑2023/7/23②生產(chǎn)流程方框圖：二、常用磺化劑2023/7/23③制備工藝流程圖：二、常用磺化劑2023/7/23（二）三氧化硫1.反應(yīng)的通式為2.三氧化硫作磺化劑的特點磺化時不生成水，SO3用量可接近理論量，反應(yīng)活性高、速度快且完全，不需要外加熱量；不足之處是反應(yīng)熱很大。3.應(yīng)用特點

不僅可用于芳香族化合物的磺化，而且可用于脂肪醇和烯烴，并可直接用于苯環(huán)上烷基的磺化和N-磺化反應(yīng)。

二、常用磺化劑2023/7/23（1）實例一抗生素磺芐西林鈉中間體的合成：（2）實例二單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素卡蘆莫南中間體的合成：二、常用磺化劑2023/7/234.用三氧化硫磺化的幾種方式（1）氣體三氧化硫法磺化：①特點：反應(yīng)屬于快速氣液相反應(yīng)，決定反應(yīng)速度的快慢主要取決于三氧化硫在氣相中的擴散速度。②應(yīng)用實例：用十二烷基苯制備十二烷基苯磺酸鈉（2）液體三氧化硫法磺化：①特點：主要用于不活潑液態(tài)芳烴的磺化，生成的磺酸在反應(yīng)溫度下必須是液態(tài)的，而且粘度不大。二、常用磺化劑2023/7/23②應(yīng)用實例：硝基苯制備間-硝基苯磺酸（3）三氧化硫溶劑法磺化：①常用的溶劑：無機溶劑有硫酸和二氧化硫。有機溶劑有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。②應(yīng)用特點：適用于被磺化物或磺化產(chǎn)物為固態(tài)的磺化過程，反應(yīng)溫和，容易控制。

二、常用磺化劑2023/7/23（三）氯磺酸1.反應(yīng)機制芳香化合物若與等mol比或稍過量的氯磺酸反應(yīng)，得到的產(chǎn)物是芳磺酸；若與過量很多的氯磺酸反應(yīng)，產(chǎn)物則是芳磺酰氯。二、常用磺化劑2023/7/232.特點氯磺酸為磺化劑的優(yōu)點是反應(yīng)能力強，反應(yīng)條件溫和，得到產(chǎn)品較純，副產(chǎn)物氯化氫可在負壓下排出（可用水吸收制成鹽酸），有利于反應(yīng)進行完全。缺點是價格較高，且分子量大，引入一個磺酸基的磺化劑用量較多，反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫具有強腐蝕性。3.應(yīng)用特點氯磺酸主要適用于制取芳香族磺酰氯。（1）實例一對乙酰氨基苯磺酰氯的制備：二、常用磺化劑2023/7/23（2）實例二利尿降壓藥氫氯噻嗪中間體的制備：（3）實例三降血糖藥甲苯磺丁脲中間體的制備：（4）實例四抗精神失常藥氯普噻噸中間體的制備：二、常用磺化劑返回本節(jié)2023/7/23第九章

磺化反應(yīng)

一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體二、在藥物合成中起定位基的作用三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾

第二節(jié)

磺化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

2023/7/23一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體（一）應(yīng)用原理有機化合物磺化或鹵磺化后得到的產(chǎn)物，可成為許多藥物合成用的原料；利用芳環(huán)上的磺酸基與其他原子或基團進行交換，又可制取多種藥物合成需要的中間體。幾乎所有的芳環(huán)和雜環(huán)化合物都可進行磺化，磺酸基可被—OH、—NH2、—NO2、—Cl、—CN等置換，生成酚、胺、硝基化合物、鹵代烴、腈，或轉(zhuǎn)化為磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。2023/7/23（二）應(yīng)用實例1.用苯乙酸為原料經(jīng)磺化制備α-磺酸基乙酸，是抗生素磺芐西林鈉、頭孢磺啶鈉等半合成時所需的重要原料。一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體2023/7/232.磺胺類藥物合成中常用的原料對乙酰氨基苯磺酰氯與磺胺的制備。一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體2023/7/233.抗結(jié)核病藥對氨基水楊酸鈉的合成原料間氨基酚是由硝基苯經(jīng)磺化、還原、堿融而制得。一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體2023/7/234.以間氯苯胺為原料，經(jīng)氯磺化得中間體3-氯4,6-雙磺酰氯苯胺，再經(jīng)氨解、縮合，合成利尿降壓藥氫氯噻嗪。一、用于藥物合成中制備所需的原料或中間體返回2023/7/23二、在藥物合成中起定位基的作用（一）應(yīng)用原理磺化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，當磺化產(chǎn)物與稀硫酸共熱時，磺酸基即被水解掉。在芳環(huán)鄰位合成中，常先于芳環(huán)中引入—SO3H以達到阻塞的目的，等所需基團引入后，再經(jīng)水解除去—SO3H。在藥物合成中，磺化-脫磺化反應(yīng)是制備苯衍生物純鄰位異構(gòu)體的有效方法。2023/7/23（二）應(yīng)用實例

1.維生素E合成時中間體的制備，是以1,2,4-三甲基苯為原料，先磺化保護，然后進行硝化，還原得二氨基化合物，再氧化、還原制得三甲氫醌。后者與植醇縮合成維生素E，成酯后得維生素E醋酸酯供藥用。二、在藥物合成中起定位基的作用2023/7/232.抗高血壓藥地巴唑中間體鄰硝基苯胺的合成，也是利用磺酸基的占領(lǐng)阻礙了對位副產(chǎn)物的生成。二、在藥物合成中起定位基的作用返回本節(jié)2023/7/23三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾（一）應(yīng)用原理磺酸化合物不易揮發(fā)，酸性強，可成鹽而易溶于水。一般認為磺酸基的生物活性較小，因此，對于一些水溶性小而不能制成水溶性制劑，影響其臨床應(yīng)用的藥物可進行結(jié)構(gòu)修飾。藥物結(jié)構(gòu)中引入磺酸基并成鹽后，既使其水溶性顯著增加，又不影響其生物活性，有的還可以降低毒性。2023/7/23（二）應(yīng)用實例1.抗腫瘤藥物巰嘌呤有水溶性差和起效慢的缺點，在巰基上以二硫鍵引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巰嘌呤鈉而顯效快，毒性也較低。2.解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近是由因為毒性較大而淘汰的藥物氨基比林磺化而來。是目前位數(shù)不多可供注射用的解熱鎮(zhèn)痛藥。三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾2023/7/23

3.維生素K3是以2-甲萘為原料，在醋酸中被鉻酐氧化，生成甲萘醌，再與亞硫酸氫鈉加成得到的含有磺酸鹽結(jié)構(gòu)易溶于水的維生素K類維生素。三、對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾返回本節(jié)2023/7/23第九章

磺化反應(yīng)

一、有機化合物的結(jié)構(gòu)二、磺化劑的濃度和用量三、磺酸基的水解及異構(gòu)化

四、添加劑五、芳磺酸的分離方法六、磺化設(shè)備的腐蝕與防護

第三節(jié)

磺化反應(yīng)技術(shù)

2023/7/23一、有機化合物的結(jié)構(gòu)1.芳環(huán)上存在供電子基團時的影響使芳環(huán)鄰、對位上的電子云密度增加，有利于磺酸基在鄰、對位上的取代，用硫酸在不太高的溫度下即可進行。2.芳環(huán)上存在吸電子基團時的影響使芳環(huán)上的電子云密度減少，不利于磺化反應(yīng)的進行，需以強烈的磺化劑—發(fā)煙硫酸在高溫下進行。

2023/7/233.多磺化時的影響

一、有機化合物的結(jié)構(gòu)2023/7/234.取代基對苯系、萘系衍生物磺化難易的影響（1）含供電子基團的磺化速率按以下順序遞增：（2）含吸電子基團的磺化速率按以下順序遞減：5.磺酸基本身的影響因為磺基的體積較大，所以磺化時的空間效應(yīng)比硝化、鹵化大得多，在磺基鄰位有取代基時，使磺化速度減慢。取代基愈大，位阻愈大，鄰位磺化產(chǎn)物的收率愈低。一、有機化合物的結(jié)構(gòu)返回本節(jié)2023/7/23二、磺化劑的濃度和用量（一）硫酸濃度和用量的計算1.磺化“π值”的概念芳烴的磺化速度依賴于硫酸的濃度。當酸的濃度降低到一定程度時，反應(yīng)幾乎停止進行。這時，剩余硫酸稱為“廢酸”。其濃度通常用含三氧化硫的質(zhì)量分數(shù)表示，稱為磺化的“π值”。

如苯單磺化，當硫酸濃度低于78.4％時，不論溫度、攪拌或催化劑如何，苯的磺化反應(yīng)均不能進行，此時每100份78.4％的硫酸中所含三氧化硫量為64份，因而π值為64。對于容易磺化的化合物其π值要求較低；而對于難磺化的化合物則π值卻要求較高。2023/7/232.硫酸或發(fā)煙硫酸的用量X的計算公式X=80n(100-π)/(а-π)式中，X：磺化劑硫酸的用量（Kg）；а：磺化劑硫酸中含三氧化硫的質(zhì)量分數(shù)；π：廢酸中含三氧化硫的質(zhì)量分數(shù)；n：引入磺酸基的個數(shù)。3.X的意義由上式可知，當用三氧化硫作磺化劑時（а=100），它的用量是80，即相當于理論量。當磺化劑中三氧化硫的濃度а降低時，磺化劑的用量就要增加，當а降低到廢酸中三氧化硫的濃度π時（即а≈π），磺化劑的用量將增加到無限大。二、磺化劑的濃度和用量2023/7/23（二）硫酸濃度和用量的選擇在實際工作中為保證收率，一般都采用過量的硫酸，以保持酸的濃度超過π值，同時采取下述方法脫水以降低水對酸的稀釋作用。1.物理脫水法使用過量的溶劑或參與磺化的芳烴帶走反應(yīng)生成的水，即前面所述的共沸去水磺化法。2.化學(xué)脫水法向磺化物中加入能與水作用的物質(zhì)，如BF3、SOCl2。二、磺化劑的濃度和用量返回本節(jié)2023/7/23三、磺酸基的水解及異構(gòu)化（一）磺酸基的水解磺酸基的水解反應(yīng)是磺化反應(yīng)的逆反應(yīng)。對于有吸電子基的芳磺酸，芳環(huán)上的電子云密度降低，磺酸基難水解。對于有給電子基的芳磺酸，芳環(huán)上電子云密度增高，磺酸基易水解。此外，介質(zhì)中的氫離子濃度愈高，水解速度愈快?；腔磻?yīng)和水解反應(yīng)的速度都與溫度有關(guān)，溫度升高，水解速度的增加值比磺化速度快，因此，一般水解的溫度比磺化溫度高。2023/7/23（二）磺酸基的異構(gòu)化1.磺酸基的異構(gòu)化的概念磺酸基在一定條件下還可以從原來的位置轉(zhuǎn)移到其他位置，通常是轉(zhuǎn)移到熱力學(xué)更穩(wěn)定的位置，稱為“磺酸基的異構(gòu)化”。2.影響磺酸基的異構(gòu)化的因素一般認為，在含有水的硫酸中，磺酸基的異構(gòu)化是一個水解-再磺化的反應(yīng)，而在無水硫酸中則是分子內(nèi)的重排反應(yīng)。溫度的變化對磺酸基的異構(gòu)化也有一定的影響。當苯環(huán)上有給電子基時，低溫有利于磺酸基進入鄰位，高溫有利于進入對位，甚至有利于進入更穩(wěn)定的間位。三、磺酸基的水解及異構(gòu)化2023/7/233.實例三、磺酸基的水解及異構(gòu)化返回本節(jié)2023/7/23四、添加劑（一）改變磺酸基的定位例如蒽醌在使用發(fā)煙硫酸磺化時，主要得β-蒽醌磺酸；當加入汞鹽后，主要生成α-蒽醌磺酸；鈀、鉈和銠對蒽醌磺化也有很好的α-定位效應(yīng)。萘在高溫下磺化時，加入10％左右的硫酸鈉或S-芐基硫脲，可使β-萘磺酸的含量提高到95％以上。2023/7/23（二）抑制副反應(yīng)產(chǎn)物的生成1.砜的生成與抑制生成砜的有利條件是高溫和高濃度的磺化劑，此時芳磺酸與硫酸作用生成芳砜陽離子，而后與芳烴反應(yīng)生成砜。在磺化液中加入無水硫酸鈉可以抑制砜的生成，因為硫酸鈉在酸性介質(zhì)中能解離產(chǎn)生硫酸氫根離子，使平衡向左移動。四、添加劑2023/7/232.氧化副反應(yīng)的產(chǎn)生與抑制磺化時產(chǎn)生的氧化副反應(yīng)形成羥基衍生物，并可進一步氧化為復(fù)雜產(chǎn)物。在多環(huán)芳烴或多烷基取代苯磺化時特別明顯，尤以高溫和催化劑存在時為甚。通常對羥基蒽醌磺化時，常加入硼酸使其與羥基作用形成硼酸酯，可以阻礙氧化副反應(yīng)產(chǎn)物的生成；對萘酚進行磺化時，加入硫酸鈉可以抑制硫酸所起的氧化作用。四、添加劑2023/7/23（三）加快磺化反應(yīng)速度難于磺化的化合物，加入適量的催化劑，可以降低反應(yīng)溫度，加速反應(yīng)，提高收率。例如吡啶用硫酸或發(fā)煙硫酸磺化時，所得吡啶3-磺酸的產(chǎn)率只有50％左右，但加入硫酸汞作催化劑后，不僅可使收率提高到70％，還可使反應(yīng)溫度從320℃降致240℃。肌肉興奮藥溴吡斯的明的合成原料3-磺酸吡啶即用此法制備。四、添加劑返回本節(jié)2023/7/23五、芳磺酸的分離方法（一）直接鹽析法向磺化物的稀釋液中直接加入食鹽、氯化鉀或硫酸鈉，可使某些芳磺酸成鹽析出。（二）中和鹽析法磺化物在稀釋后用NaOH、Na2CO3、Na2SO3、NH4OH或MgO中和，利用中和時生成的硫酸鈉、硫酸銨或硫酸鎂可使磺酸以鈉鹽、銨鹽或鎂鹽的形式鹽析出來。2023/7/23（三）稀釋酸析法某些芳磺酸在50℃～80℃硫酸中溶解度很小，將磺化液加水稀釋，磺酸即可析出。（四）脫硫酸鈣法某些磺酸特別是多磺酸，不能用鹽析法分離，這時需要采用脫硫酸鈣法。磺化物在稀釋后用Ca(OH)2的懸浮液進行中和，生成的磺酸鈣鹽能溶于水，用過濾法除去CaSO4沉淀，得到不含無機鹽的磺酸鈣鹽溶液。將此溶液再用碳酸鈉溶液處理，再過濾除去CaCO3沉淀，得到磺酸鈉鹽溶液。五、芳磺酸的分離方法2023/7/23（五）萃取分離法為了減少三廢的生成，近年來提出萃取分離的新方法。例如，將萘高溫-磺化，稀釋水解除去1-萘磺酸后的溶液，用叔胺（N,N-二芐基十二胺）的甲苯溶液萃取，叔胺與2-萘磺酸形成配合物被萃取到甲苯層中，分出有機層，用堿液中和，磺酸即轉(zhuǎn)入水層，蒸發(fā)至干即得到2-萘磺酸鈉，純度可達86.8％。叔胺和甲苯可回收再用。這種方法，廢硫酸中基本不含有機物，便于處理，有較大的發(fā)展前景。五、芳磺酸的分離方法返回本節(jié)2023/7/23六、磺化設(shè)備的腐蝕與防護（一）碳鋼的腐蝕特性當硫酸濃度較小時，腐蝕隨硫酸濃度的增加而加大，當硫酸的濃度在70％時，其腐蝕速度達到最大值。硫酸濃度再增大，由于發(fā)生純化，腐蝕速度逐漸降低。當硫酸的濃度在70％～100％時，腐蝕速度很小，可以用碳鋼容器貯存80％～96％的硫酸溶液。在發(fā)煙硫酸中碳鋼的腐蝕速度比在硫酸溶液中小得多。游離的三氧化硫的濃度在18％～20％時，腐蝕速度較大，這是由于形成的保護膜被破壞的緣故。2023/7/23（二）鑄鐵的腐蝕特性在濃度小于60％的硫酸中，鑄鐵的腐蝕速度很大。當濃度大于65％時，由于鑄鐵表面形成了不溶性的硫酸亞鐵保護膜，因而使其耐腐蝕性提高。因此，在濃度大于65％的硫酸中，鑄鐵是較適用的材料。在發(fā)煙硫酸中，鑄鐵中的硅與游離的SO3作用生成SiSO2,同時體積增大，使鑄鐵出現(xiàn)裂縫，所以，灰鑄鐵不適合作以發(fā)煙硫酸為磺化劑的磺化設(shè)備。磺化過程中鑄鐵設(shè)備的耐腐蝕性與鑄件的質(zhì)量及鑄鐵的成分有關(guān)。六、磺化設(shè)備的腐蝕與防護2023/7/23（三）磺化鍋用材的選擇1．一般推薦磺化鍋用的鑄鐵成分（以％計）為：總碳量2.94磷0.1硅1.56錳1.58游離碳量0.5硫0.1鉻0.14鎳0.42．常用的耐腐蝕材料表：六、磺化設(shè)備的腐蝕與防護2023/7/23六、磺化設(shè)備的腐蝕與防護返回2023/7/23第九章

磺化反應(yīng)

學(xué)習(xí)小結(jié)

一、磺化反應(yīng)二、磺化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用三、磺化反應(yīng)技術(shù)2023/7/231．磺化反應(yīng)是指有機化合物分子中引入磺酸基（-SO3H）,磺酸鹽基（如-SO3Na）或磺酰鹵基(-SO2X)的化學(xué)反應(yīng)。苯環(huán)上的磺化反應(yīng)是典型的親電取代反應(yīng)。一、磺化反應(yīng)2023/7/23

2．常用的磺化劑有硫酸、發(fā)煙硫酸、三氧化硫、氯磺酸以及硫酰氯、亞硫酸鹽等。硫酸的特點是副反應(yīng)少，反應(yīng)速度較慢，為可逆反應(yīng)；發(fā)煙硫酸的特點是，反應(yīng)速度快且穩(wěn)定，溫度較低，同時具有工藝簡單、設(shè)備投資低、易操作等優(yōu)點，但缺點是其對有機物作用劇烈，常伴有氧化、成砜的副產(chǎn)品，磺化時，仍有水產(chǎn)生；三氧化硫的特點是反應(yīng)活性高、速度快且完全，不需要外加熱量，不足之處是反應(yīng)熱很大，容易導(dǎo)致物料分解或副反應(yīng)，而且反應(yīng)物料粘度高，給傳質(zhì)帶來困難；氯磺酸的特點是反應(yīng)能力強，反應(yīng)條件溫和，得到產(chǎn)品較純，副產(chǎn)物氯化氫可在負壓下排出（可用水吸收制成鹽酸），有利于反應(yīng)進行完全。一、磺化反應(yīng)返回本節(jié)2023/7/23二、磺化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用1．有機化合物磺化或鹵磺化后得到的產(chǎn)物，可成為許多藥物合成用的原料；利用芳環(huán)上的磺酸基與其他原子或基團進行交換，又可制取多種藥物合成需要的中間體。如α-磺酸基苯乙酸、對乙酰氨基苯磺酰氯、3-氯-4,6-雙磺酰氯苯胺等的制備。2．在藥物合成中，磺化-脫磺化反應(yīng)是制備苯衍生物純鄰位異構(gòu)體的有效方法。如維生素E醋酸酯、地巴唑等的合成。3．藥物結(jié)構(gòu)中引入磺酸基并成鹽后，既使其水溶性顯著增加，又不影響其生物活性，有的還可以降低毒性。如磺巰嘌嘌呤鈉、安乃近等。返回本節(jié)2023/7/23三、磺化反應(yīng)技術(shù)1．有機化合物的結(jié)構(gòu)主要表現(xiàn)在當芳環(huán)上存在供電子基團時，使芳環(huán)鄰、對位上的電子云密度增加，有利于磺酸基在鄰、對位上的取代，用硫酸在不太高的溫度下即可進行；當存在吸電子基時，則不利于磺化反應(yīng)的進行，需以強烈的磺化劑—發(fā)煙硫酸在高溫下進行。2．磺化劑的濃度和用量①硫酸或發(fā)煙硫酸的用量X的計算公式：X=80n(100-π)/(а-π)。②在實際工作中為保證收率，采用足夠過量的酸，以保持酸的濃度超過π值；同時采取物理脫水法或化學(xué)脫水法以降低水對酸的稀釋作用。2023/7/233．磺酸基的水解對于有吸電子基的芳磺酸，芳環(huán)上的電子云密度降低，磺酸基難水解；對于有給電子基的芳磺酸，芳環(huán)上電子云密度增高，磺酸基易水解?；撬峄漠悩?gòu)化：一般來說，對于較易磺化的過程，低溫磺化是不可逆的，磺酸基主要進入電子云密度較高，活化能較低的位置。而高溫磺化磺酸基可以通過水解-再磺化或異構(gòu)化而轉(zhuǎn)移到空間障礙較小或不易水解的位置。4．添加劑可改變磺酸基的定位如汞鹽，鈀、鉈和銠對蒽醌磺化有很好的α-定位效應(yīng)；可抑制副反應(yīng)產(chǎn)物的生成如無水硫酸鈉可以抑制砜的生成；可加快磺化反應(yīng)速度如吡啶用硫酸或發(fā)煙硫酸磺化時，加入硫酸汞作催化劑后，不僅可使收率提高到70％，還可使反應(yīng)溫度從320℃降致240℃。三、磺化反應(yīng)技術(shù)2023/7/235．芳磺酸的分離方法有①直接鹽析法即向磺化物的稀釋液中直接加入食鹽、氯化鉀或硫酸鈉，可使某些芳磺酸成鹽析出。②中和鹽析法即磺化物在稀釋后用NaOH、Na2CO3、Na2SO3、NH4OH或MgO中和，利用中和時生成鹽的形式鹽析出來。③稀釋酸析法如某些芳磺酸在50℃～80℃硫酸中溶解度很小，將磺化液加水稀釋，磺酸即可析出。④脫硫酸鈣法即磺化物在稀釋后用Ca(OH)2的懸浮液進行中和，生成的磺酸鈣鹽能溶于水，用過濾法除去CaSO4沉淀，得到不含無機鹽的磺酸鈣鹽溶液；將此溶液再用碳酸鈉溶液處理再過濾除去CaCO3沉淀，得到磺酸鈉鹽溶液。⑤萃取分離法用有機溶劑萃取生成的磺化物有很大的發(fā)展前景。三、磺化反應(yīng)技術(shù)2023/7/236．磺化設(shè)備的腐蝕與防護①碳鋼：在硫酸中腐蝕特性是當硫酸濃度較小時，腐蝕隨硫酸濃度的增加而加大，當硫酸的濃度在70％時，其腐蝕速度達到最大值。硫酸濃度再增大，由于發(fā)生鈍化，腐蝕速度逐漸降低。當硫酸的濃度在70％～100％時，腐蝕速度很小，可以用碳鋼容器貯存80％～96％的硫酸溶液。②鑄鐵：在濃度小于60％的硫酸中腐蝕速度很大，當濃度大于65％時，由于鑄鐵表面形成了不溶性的硫酸亞鐵保護膜，因而使其耐腐蝕性提高。因此，在濃度大于65％的硫酸中，鑄鐵是較適用的材料。三、磺化反應(yīng)技術(shù)返回本節(jié)2023/7/23第九章

磺化反應(yīng)

一、選擇題（一）單項選擇題（二）多項選擇題

二、簡答題三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件四、藥物合成制備題目標檢測

2023/7/23目標檢測一、選擇題（一）單項選擇題1．苯環(huán)上的磺化反應(yīng)是A．親電取代反應(yīng)B．親核取代反應(yīng)

C．親電加成反應(yīng)D．親核加成反應(yīng)2．在磺化反應(yīng)中，磺酸基的S與O相連得到的產(chǎn)物是A．磺酸化合物B．硫酸酯C．磺酰胺D．磺酰鹵3．最強的磺化劑是A．硫酸B．發(fā)煙硫酸C．三氧化硫D．氯磺酸4．用氯磺酸制備芳磺酰氯時，常加入適量的氯化鈉來提高收得率其作用是A．催化劑B．鹽析芳磺酸C．移除硫酸D．移除芳磺酸5．氣相磺化法提高磺化率的特點是去除反應(yīng)生成的A．硫酸B．芳磺酸C．氯化氫D．水查看答案2023/7/236．苯環(huán)上含有下列哪一個基團時磺化速率最快A．-C2H5B．-OC2H5C．-CH3D．-OCH3

7．苯環(huán)上含有下列哪一個基團時磺化速率最慢A．-BrB.-COOHC.-COCH3D.–NO28．根據(jù)硫酸的用量計算公式X=80n(100-π)/(а-π)，下列敘述錯誤的是A．當а=100時三氧化硫用量是80B．當а降低時磺化劑的用量就要增加C．當а＞π時磺化反應(yīng)停止D．當а≈π時磺化劑用量增加到無限大9．在磺化液中加入無水硫酸鈉的作用是A．改變磺酸基的定位B．抑制砜的生成C．加快反應(yīng)速度D．鹽析磺化物10．蒽醌用發(fā)煙硫酸做磺化劑時常加入硫酸汞其主要作用是A．改變磺酸基的定位B．抑制砜的生成C．加快反應(yīng)速度D．鹽析磺化物目標檢測返回查看答案2023/7/23（二）多項選擇題1．芳磺酸的分離方法有A．直接鹽析法B．中和鹽析法C．稀釋酸析法D．脫硫酸鈣法E．萃取分離法2．磺化反應(yīng)中加入添加劑的作用有A．改變磺酸基的定位B．抑制副反應(yīng)產(chǎn)物的生成C．加快磺化反應(yīng)速度D．升高反應(yīng)生成的熱E．使磺化反應(yīng)平衡向左移動3．常用的磺化劑有A．硫酸B．發(fā)煙硫酸C．三氧化硫D．氯磺酸E．二氯亞砜4．磺化反應(yīng)中可生