藥理學(xué)(第6版)2第二章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件

第二章藥物對機體的作用--------藥效學(xué)1標(biāo)題添加點擊此處輸入相關(guān)文本內(nèi)容點擊此處輸入相關(guān)文本內(nèi)容總體概述點擊此處輸入相關(guān)文本內(nèi)容標(biāo)題添加點擊此處輸入相關(guān)文本內(nèi)容第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的方式和類型二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性三、藥物的不良反應(yīng)第二節(jié)藥物的作用機制一、藥物作用的受體機制二、藥物作用的非受體機制第三節(jié)藥物的量效關(guān)系第二章藥物對機體的作用—藥效學(xué)3藥效學(xué)是研究藥物對機體的作用及作用的機制，作用強度與劑量之間的關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的方式/類型第二章藥物對機體的作用—藥效學(xué)41.藥物作用（微觀）：是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機制。2.藥物效應(yīng)（宏觀）：是藥物引起機體器官原有機能的改變，指藥物作用的結(jié)果。二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用是阻斷M-R，而其效應(yīng)則是擴瞳。區(qū)別什么是藥物作用？什么是藥物效應(yīng)？5（一）藥物作用的方式按藥物作用部位分：

1.局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。如口服硫酸鎂的導(dǎo)瀉作用。2.全身作用（吸收作用或系統(tǒng)作用）：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為吸收作用。臨床藥物絕大多數(shù)都是吸收后顯效的，如對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。

6(二)藥物作用分類按用藥目的分：1.對因治療（治本）：消除致病因子，如P-G（青霉素）治療腦膜炎。2.對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本；應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施！7（三）藥物的作用性質(zhì)

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機體原有生理生化功能水平。興奮(亢進)：凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮。引起興奮的藥物為興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動。抑制(麻痹)：引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。

8（2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達到治療目的作用。（3）補充不足（補充治療）:補充機體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。9二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有的專一性，專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如ISO、AD、NA與a、β-R結(jié)合，而對其他受體影響不大。10特點2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低的藥物，應(yīng)用時針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。11產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構(gòu)、機體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異；（2）機體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對藥物的敏感性不一樣，如治療量的洋地黃對心臟有較高的選擇性，中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。12（三）藥物作用的兩重性—防治作用與不良反應(yīng)預(yù)防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。1、防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用治療作用：藥物針對治療疾病的需要所發(fā)生的作用。13青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。①對因治療（治本）：消除致病因子②對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀14三、藥物的不良反應(yīng)1、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）15162、我國于1989年正式成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。173、不良反應(yīng)的種類不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)，稱為不良反應(yīng)。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬摹⑤^嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如慶大霉素（GM）引起的N性耳聾。肼屈嗪引起紅斑狼瘡。一般情況下是可預(yù)知的，但不一定是可以避免的。18

不良反應(yīng)包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”反應(yīng)、藥物依賴性等。19（一）副作用（副反應(yīng)）（sidereaction）

：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。如阿托品。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。20（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)范疇。特點：反應(yīng)比副作用大，對人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。21（三）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）（過敏反應(yīng)）：指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，無法預(yù)知，與藥使用劑量及療程無關(guān)。用藥理拮抗劑解救無效。產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。22特點：（1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)。（3）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。23（五）后遺效應(yīng)（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類。（四）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。24（六）特異質(zhì)反應(yīng)(idiocrasy)：又稱特異性反應(yīng)，是指少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生的作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)，該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，大多是由于機體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。反應(yīng)程度與劑量成正比。25葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合癥。假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。26（七）藥物依賴性（drugdependence）：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。27按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等可產(chǎn)生生理依賴性。精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。28（八）停藥反應(yīng)突然停藥后，原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。如長期服用可樂定降壓，停藥次日血壓激烈回升。29藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致病）預(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性、停藥反應(yīng)等小結(jié)30第二節(jié)藥物的作用機制

一、藥物作用的受體機制（一）受體的概念

1．受體（receptor）能與配體特異性結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

312.受點：受體某個部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點。3.配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。32（二）受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點，藥物與受體結(jié)合可達到飽和。受體分子只占細胞的極微小部分，而藥物-受體（D-R）復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。膀胱逼尿肌的M受體興奮，膀胱逼尿肌收縮膀胱括約肌的M受體興奮，膀胱括約肌舒張33（三）跨膜信息傳遞的受體類型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下列六類：

341、配體門控離子通道受體

由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。R興奮時離子通道開放，細胞膜去極化，產(chǎn)生效應(yīng)。35362、G-蛋白（GPr）偶聯(lián)受體

是由一大類通過G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)的膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體需要Gpr的介導(dǎo)其細胞作用，如生物胺、激素及N遞質(zhì)等R（AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活A(yù)C、磷酯酶C（PLC）及調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道。373839403、酪氨酸激酶受體

是結(jié)合細胞內(nèi)蛋白激酶范圍（通常為酪氨酸激酶）的膜受體，是一種跨膜糖蛋白。如：胰島素樣生長因子、血小板生長因子等的受體。當(dāng)該受體被激動后，能促進酪氨酸激酶殘基的磷酸化，激活細胞內(nèi)蛋白激酶，增加蛋白合成，產(chǎn)生細胞的生長分化等效應(yīng)。415、細胞因子受體

由細胞外和細胞內(nèi)兩部分形成雙分子聚合體，當(dāng)與適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合以后，可參與特異性基因調(diào)節(jié)過程，如白細胞介素受體。

4、調(diào)節(jié)基因表達的受體（細胞內(nèi)受體或核受體）指甾體激素受體與親脂性的激素等結(jié)合，形成復(fù)合物，通過調(diào)節(jié)基因的表達產(chǎn)生作用。42（四）受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型：43（1）受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長期使用激動藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上腺素，產(chǎn)生耐受性。（2）受體增敏(受體的上調(diào))：指長期使用拮抗藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾后突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素受體上調(diào)而引起反跳現(xiàn)象，誘發(fā)高血壓。

1.向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）

44（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如β-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可受苯二氮桌調(diào)節(jié)。2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)

45（五）受體與藥物結(jié)合（受體動力學(xué)）多數(shù)藥物與受體上的受點結(jié)合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。

462.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應(yīng)力）：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。47

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為三種類型：（2）部分激動藥：有較強的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性藥物。48（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。①競爭性拮抗藥：可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。使激動藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。②非競爭性拮抗藥：與激動藥并用，雖不爭奪相同的受體，但他與受體結(jié)合后，使激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合多是不可逆的。49（六）細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信使、第二信使及第三信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1、第一信使：指多肽類H、N遞質(zhì)、細胞因子等，能與特異性R結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞功能。2、第二信使：細胞外信號分子作用于細胞膜產(chǎn)生的細胞內(nèi)信號分子，它調(diào)節(jié)各種蛋白激酶和離子通道。當(dāng)R與藥物或配體結(jié)合后，細胞內(nèi)第二信息增強，分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。50（1）cAMP

ATPACcAMPPDE5`-AMP、D1、H2受體激動藥，通過Gs作用AC活化cAMP；

、D2、Ach受體激動藥，通過Gi作用

AC抑制cAMP（2）cGMP

GTPGCcGMP心肌抑制、血管擴張、腸腺分泌51（3）肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌，血小板聚集，神經(jīng)細胞活化，細胞生長、代謝、分化，Ca2+釋放。（4）Ca2+：對細胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用。如肌肉收縮，腺體分泌，血管縮舒、心臟興奮、白細胞、血小板活化等。細胞內(nèi)Ca2+的來源：一是從胞外內(nèi)流，二是胞內(nèi)肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。前者受膜電位、G蛋白等調(diào)控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而釋放。523、第三信使指細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，如生長因子，細胞因子。參與基因調(diào)控、細胞增殖與分化、腫瘤的形成等過程。53二、藥物作用的非受體機制1.影響酶的活性抑制：如新斯的明競爭性抑制AchE；奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加：如苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶;復(fù)活：如碘解磷定能使AchE復(fù)活。542．影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑，阻礙鈣離子內(nèi)流，緩解腦血管痙攣。3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運如利尿藥抑制腎小管Na+－K+、Na+－H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。554.影響代謝

抗癌藥通過干擾細胞DNA或RNA代謝過程；還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細胞核酸代謝過程。5．影響免疫

免疫增強藥：如丙種球蛋白；免疫抑制藥：如環(huán)孢霉素。566.理化反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用等。7.補充機體缺乏的物質(zhì)如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。57第三節(jié)藥物量效關(guān)系量效關(guān)系：

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。（一）藥物劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或最小濃度）