藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)培訓(xùn)課件

藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)引言

結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物和受體的有效接觸，進而引進構(gòu)象的改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效相關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)2藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)第一節(jié)受體一、受體概念二、藥物作用于受體的基本特征三、受體的調(diào)節(jié)3藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)受體的概念起源20世紀(jì)初，Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對貓唾液腺，以及箭毒對骨骼肌的作用中發(fā)現(xiàn)，這些藥物通過作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”（以后又有人稱之為“作用點”）而起效的，并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用4藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)一、受體概念受體的概念是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異性識別生物活性分子并與之結(jié)合，進而引起生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子及其復(fù)合物，多數(shù)是蛋白質(zhì)（糖蛋白）能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子稱配體，如激素，生長因子，神經(jīng)遞質(zhì)，藥物，毒物等5藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道，由4-5個亞基構(gòu)成，每個亞基由4-5個α－螺旋跨膜組成6藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得對受體的分離和鑒定成為可能，這樣可以直接認(rèn)識受體，例如通過超速離心技術(shù)分離細(xì)胞及其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)；以放射性同位素標(biāo)記和放射自顯影技術(shù)對受體進行提純、鑒定或定位，再以化學(xué)方法確定其立體分子結(jié)構(gòu)等7藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)二、藥物作用于受體的基本特征

藥物與受體結(jié)合引起一系列生理生化反應(yīng)，如受體蛋白本身構(gòu)象變化、細(xì)胞膜通透性變化、酶活性的變化、能量代謝變化等的特征8藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)藥物與受體相互作用有以下特征：（一）特異性與敏感性特異性指受體具有識別特定藥物的能力敏感性指微量藥物作用于受體即可產(chǎn)生明顯的效應(yīng)9藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)（二）、可逆性與飽和性可逆性指大多數(shù)藥物與受體的結(jié)合是可逆的，即藥物及可以與受體結(jié)合也可以解離飽和性指細(xì)胞受體的數(shù)量是一定的，當(dāng)藥物達(dá)到一定濃度時，即使再增加藥量，效應(yīng)也不再增加。受體是決定藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系的基本因素。10藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)（三）、受體決定藥物作用的選擇性抗精神病藥氯丙嗪阻斷多巴胺受體產(chǎn)生抗精神失常作用；阻斷腎上腺素受體，引起血管擴張，產(chǎn)生降壓作用。11藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)（四）、藥物對受體的調(diào)節(jié)

受體的調(diào)節(jié)可分為兩種方式，即數(shù)量的調(diào)節(jié)（向下調(diào)節(jié)、向上調(diào)節(jié)）和敏感性的調(diào)節(jié)（敏感性降低、敏感性升高）12藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)長期應(yīng)用受體激動藥可使受體的敏感性降低或受體數(shù)量下調(diào)，導(dǎo)致激動藥效果下降；例：胰島素長期應(yīng)用受體拮抗藥或反向激動藥可使受體的敏感性升高或受體數(shù)量上調(diào)，再次應(yīng)用激動藥時藥物效應(yīng)增加，例：耐藥性

突然停藥造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)：b受體激動藥不能突然停藥：哮喘b受體拮抗藥也不能突然停藥：高血壓危象13藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)受體的分類與結(jié)構(gòu)功能G蛋白偶聯(lián)型受體離子通道型受體酪氨酸激酶偶聯(lián)受體具有酶活性的受體核受體14藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)1.G蛋白偶聯(lián)型受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）

結(jié)構(gòu)：單一肽鏈形成7個跨膜-螺旋結(jié)構(gòu)這類受體與配體結(jié)合后，使G蛋白活化并觸發(fā)合成特定的生物分子即第二信使某些神經(jīng)遞質(zhì)、激素、肽類和胺類的受體多屬于這一類15藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)16藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

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2.離子通道型受體（ion-channelreceptor）

結(jié)構(gòu)：由多個亞基組成，每個亞基有4個跨膜區(qū)域，氨基端和羧基端均游離在胞外這類受體本身是離子通道，與配體結(jié)合后，通過其構(gòu)象的改變，使離子通道開或關(guān)，影響離子的通透性，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。某些神經(jīng)遞質(zhì)的受體屬于這類

18藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)19藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)20藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)3.酪氨酸激酶偶聯(lián)受體（tyrosinekinase-linkedreceptor）

這類受體與配體結(jié)合后，受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，其胞質(zhì)部分與酪氨酸激酶結(jié)合并使后者激活，從而產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞因子、干擾素、生長因子等的受體屬于這類。21藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)4.具有酶活性的受體（enzyme-linkedreceptor）

這類受體本身是酶蛋白，當(dāng)它與配體結(jié)合后，本身被激活并催化底物反應(yīng)，從而產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有的受體具有GC活性，有的具有磷酸酶活性，還有的具有蛋白激酶活性22藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

23藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)5.核受體（nuclearreceptor）

位于核內(nèi)，本質(zhì)是DNA結(jié)合蛋白，與配體結(jié)合被活化后，影響特定基因的表達(dá)。24藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

（1）甾類激素受體：包括皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受體（2）非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體（3）孤兒受體：是一類目前還沒找到相應(yīng)內(nèi)源性配體的受體25藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)三、受體的調(diào)節(jié)

（一）受體調(diào)節(jié)的機制1.受體失活(receptorinactivation)通過化學(xué)修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔離2.受體隱蔽（receptorsequestration）暫時將受體移到細(xì)胞內(nèi)部。26藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

3.受體向下調(diào)節(jié)（receptordown-regulation）通過內(nèi)吞作用，將受體轉(zhuǎn)移到溶酶體中降解。4.受體向上調(diào)節(jié)（receptorup-regulation）受體合成增加27藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

（二）受體調(diào)節(jié)的意義1.脫敏現(xiàn)象是指連續(xù)使用受體激動劑后較短時間內(nèi)組織的反應(yīng)降低或消失。2.產(chǎn)生耐受性即某些藥物在連續(xù)使用后，必須逐漸增加藥物劑量，才能維持藥效。28藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

3.產(chǎn)生依賴性即在長久使用某些精神作用的藥物時，人體對藥物產(chǎn)生的心理上的和生理上的依賴。4.反跳現(xiàn)象在長久使用一些藥物后，突然停藥后使疾病加重的現(xiàn)象。29藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)第二節(jié)、藥物—受體相互作用

的化學(xué)本質(zhì)一、藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式二、藥物與受體作用的構(gòu)效關(guān)系30藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)藥物和受體的結(jié)合反應(yīng)由它們之間的親和力(affinity)所決定。由上式可見，藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的復(fù)合物仍可解離32藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)二、藥物與受體作用的構(gòu)效關(guān)系

+藥理作用

受體藥物受體-藥物復(fù)合物

基本結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu)電子云密度鍵合特性33藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)基本機構(gòu)

(一）藥物的基本結(jié)構(gòu)——確定藥效。

基本結(jié)構(gòu)：保持不變，以保證改造后仍具有該類藥物的作用。

如：磺胺藥物結(jié)構(gòu)

非基本結(jié)構(gòu)：可化學(xué)修飾，經(jīng)改變可得到具有各種特點的藥物：

強效、長效、注射、口服

如：注射天然甾體激素同一藥理作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分結(jié)構(gòu)通式中不可改變的部分烴化、酯化、醚化口服、長效、強效合成激素34藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)藥效團

藥效團——藥物分子中決定藥效的基團

（1909年Ehrlich首次提出）

藥效團與基本結(jié)構(gòu)之間沒有本質(zhì)的差別，只是基本結(jié)構(gòu)包含的原子或基團較多、較復(fù)雜例如：抗癌藥

氮芥類氮芥基噻替派乙烯亞氨基白消安甲磺酸酯基

R

基本結(jié)構(gòu)越復(fù)雜藥物作用的特異性越高35藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)（二）立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響1.立體結(jié)構(gòu)的互補性受體（蛋白結(jié)構(gòu)）具有一定的空間結(jié)構(gòu)，藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須互相適應(yīng)，即立體結(jié)構(gòu)的互補性（鎖-鑰關(guān)系）

藥物與受體結(jié)合時，在立體結(jié)構(gòu)上與受體的互補性越大，三維結(jié)構(gòu)越契合，生物作用也越強36藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)2.影響藥物活性的立體化學(xué)因素立體化學(xué)因素是影響藥物生物活性的一個非常重要的因素。藥物分子中官能團間的距離（幾何異構(gòu)），手性中心（光學(xué)異構(gòu)）及取代基空間排列的改變（構(gòu)象異構(gòu)），均能影響藥物與受體之間的互補性，從而影響藥效37藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

人體內(nèi)的各種生物膜上的蛋白質(zhì)以及生物靶點的蛋白結(jié)構(gòu)，對配體藥物的結(jié)合、吸收、分布、排泄、均有立體選擇，因此藥物的立體結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致藥效上的差別

異構(gòu)體在體內(nèi)的活性常常有很大的差異，這種差異反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的立體要求

38藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)光學(xué)異構(gòu)立體因素對藥效的影響主要包括：(1)光學(xué)異構(gòu)體對藥效的影響

生物體結(jié)構(gòu)大多具有旋光性質(zhì)，比如：DNA是右螺旋結(jié)構(gòu)，天然單糖則多為右旋構(gòu)型。因此對受體之間的生物活性往往存在差異。這種差異一般有四種情況：

①

一種異構(gòu)體有活性，另一種異構(gòu)體則無效。

例如：氯霉素、甲基多巴，均只有R-異構(gòu)體有效3α-S-利血平，為無效異構(gòu)體。39藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)②兩個異構(gòu)體的活性有顯著差別（普遍現(xiàn)象）例：萘普生右旋體比左旋體強35倍撲爾敏右旋體比左旋體強100倍40藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)例：

全麻藥氯胺酮——部分病人出現(xiàn)精神癥狀：不安、失去自控能力。臨床應(yīng)用受限。后發(fā)現(xiàn)其左旋體是上述副作用的主要原因。改用右旋體，降低了副作用、麻醉作用還增強了3倍。

S（+）——具有麻醉作用R（-）——產(chǎn)生興奮作用

*41藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

③活性類型不同的光學(xué)異構(gòu)體

例如：麻黃堿

1R，2S（-）1S，2S（+）-偽麻黃堿血管收縮藥（增高血壓），支氣管擴張藥平喘藥（擴張支氣管平滑肌）對心臟、中樞作用明顯減少焦慮、失眠42藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)專業(yè)知識培訓(xùn)

④活性相反的光學(xué)異構(gòu)體最典型的例子為：DMBB（5-（1，3-二甲基丁基-5-乙基巴比妥酸）NHNHOOOCH3CH3CH3CH3HS（-）型抗驚厥藥CH3HR（+）型強驚厥