工藝驗證及無菌轉移1課件

工藝驗證及無菌轉移重點議題法規(guī)要求驗證定義驗證目的工藝驗證的原則工藝驗證與風險管理工藝驗證的分類工藝驗證過程無菌轉運及產品轉運2023/7/2222工藝驗證及無菌轉移一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2023/7/2233工藝驗證及無菌轉移一、法規(guī)要求第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。2023/7/2244工藝驗證及無菌轉移二、驗證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動。（新版GMP）“指有文件證明的，按照生產工藝并在規(guī)定的參數進行操作能夠有效的始終如一的生產出符合質量標準和質量特性的中間體和原料藥

”（ICHQ7）2023/7/2255工藝驗證及無菌轉移二、工藝驗證定義建立書面的證據，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品(FDA1987）書面化的證據，證明工藝在所建立的參數范圍內能有效和重復生產出符合預期標準和質量屬性的醫(yī)藥產品。(EU2001)規(guī)定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品。（PIC/S2001）2023/7/2266工藝驗證及無菌轉移建立文件證明提供高度的保證一個特定的工藝過程會

始終如一地生產出一種符合預定規(guī)格及質量的產品

二、工藝驗證定義通過總體規(guī)劃和實施方案在生產工藝允許的范圍內多次取樣并檢驗用文件形式批準的產品工藝及產品質量標準2023/7/2272023/7/227工藝驗證及無菌轉移三、工藝驗證的目的保證產品安全有效，保護病人生命及健康符合法律法規(guī)的要求降低質量成本2023/7/2288工藝驗證及無菌轉移工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益員工對生產工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率2023/7/2299工藝驗證及無菌轉移2023/7/2210工藝驗證文件=方案和記錄

證據=良好的科學性和擴大抽樣

一致性=由相同的工藝多次批的生產

預先制定的=產品的生產的了解10工藝驗證及無菌轉移2023/7/2211工藝驗證不是!一個實驗優(yōu)化研究

工藝改進方案

生產能力研究

“最壞狀況”測試11工藝驗證及無菌轉移2023/7/2212ObjectiveofProcessValidation一致性的證據一個經證實的，不是探索的工藝12工藝驗證及無菌轉移2023/7/2213工藝驗證

制劑Vs.APIs 驗證所有的生產步驟，包括清洗，稱重，稱量，混合，總混，填充，包裝和帖簽 驗證對API的質量和純度有影響的關鍵工藝步驟制劑APIs13工藝驗證及無菌轉移2023/7/2214關鍵的定義

“一個工藝步驟，工藝條件，檢測要求，或任何其它相關的參數或項目，這些必須被控制在預先設定的標準中以確保符合其質量標準?！?4工藝驗證及無菌轉移四、工藝驗證十大原則充分的驗證準備工作工藝驗證并非試驗必須對驗證工藝深刻理解確定驗證對象和范圍確定關鍵工藝參數2023/7/221515工藝驗證及無菌轉移工藝驗證十大原則確定驗證批次確定取樣計劃確定測試項目明確責任討論2023/7/221616工藝驗證及無菌轉移171）充分的準備工作有完善的操作標準；分析方法經過驗證；關鍵檢測儀器經過校驗；生產設備設施/公共服務系統(tǒng)經過驗證；現場有批生產記錄操作人員經過培訓，并獲得相應資質；完成實驗性工作2023/7/221717工藝驗證及無菌轉移182）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；驗證中的相關工藝參數必須進行良好的定義；驗證發(fā)現參數偏差后的處理2023/7/221818工藝驗證及無菌轉移193）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執(zhí)行下列內容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達成哪些目標；如何對這些目標進行衡量；有哪些因素會對過程的結果造成影響。2023/7/221919工藝驗證及無菌轉移204）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍列出所有的產品清單，包括不同的規(guī)格列出所有的工藝流程列出所涉及的所有生產設備和介質明確驗證的起點與終點2023/7/222020工藝驗證及無菌轉移214）確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產品驗證，不同的產品必須分別進行驗證。對于同一種產品存在不同的濃度或灌裝規(guī)格，則需要根據列出的表格進行風險評估，減少工作量。明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝例如凍干粉針劑其灌裝部件的滅菌工藝2023/7/222121工藝驗證及無菌轉移225）確定關鍵工藝參數關鍵工藝參數：能夠影響關鍵工藝屬性的參數關鍵工藝指標：產品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴格進行控制；如果溫度過高，將可能導致產品的變性降解關鍵工藝參數=溫度關鍵工藝指標=降解產物限度2023/7/222222工藝驗證及無菌轉移235）確定關鍵工藝參數可以從以下各方面確定和獲得各類相關參數：進行新產品研發(fā)的相關部門；以往的生產加工經驗；廠房、設備設施的相關數據。2023/7/222323工藝驗證及無菌轉移245）確定關鍵工藝參數關鍵工藝參數應經受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性用風險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰(zhàn)所有關鍵參數的極限惡劣條件應是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況2023/7/222424工藝驗證及無菌轉移256）確定驗證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證驗證批量應與商業(yè)批相同或具有代表性通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認為是可接受的2023/7/222525工藝驗證及無菌轉移267）確定取樣計劃取樣地點取樣方式取樣工具樣品數目樣品規(guī)格樣品標簽樣品儲存2023/7/222626工藝驗證及無菌轉移278）確定測試計劃一般是以加強的方式，測試更密集應至少涵蓋將來例行檢測項目可接受的標準必須是：清晰明了可操作性強條理清楚相關性強2023/7/222727工藝驗證及無菌轉移289）明確責任在驗證開始時明確職責，并文件化誰組織驗證誰組織生產誰對樣品進行檢測誰對結果進行匯報誰撰寫相關報告2023/7/222828工藝驗證及無菌轉移2910）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案QA:GMP與檢測資源方面穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案生產:資源、時間表等法規(guī)規(guī)范:相關的法規(guī)規(guī)范產品工藝:在引進新產品新工藝時尤其重要確保所有相關人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論2023/7/222929工藝驗證及無菌轉移30五、工藝驗證與風險管理利用風險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝評估風險確定關鍵工藝參數和驗證的項目驗證結束后，評估風險確定后續(xù)行動方案，以控制風險，減少風險通過驗證后的培訓分享已知的風險2023/7/223030工藝驗證及無菌轉移六、驗證的分類前驗證（預驗證）概念：前驗證是正式投放前的質量活動，系指在某工藝正式投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證。這一方式通常用于產品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產控制及成品檢查不足以確保重現性及產品質量的生產工藝或過程。

前驗證的意義：前驗證的成功是實現新工藝從開發(fā)部門向生產部門轉移的必要條件。它是一個新品種開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產的起點。

2023/7/223131工藝驗證及無菌轉移同步驗證同步驗證

概念：同步驗證是生產中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數據來確立文件的依據，以證明某項工藝達到設計要求的活動

采用這種驗證方式的先決條件

有完善的取樣計劃，即生產及工藝的監(jiān)控比較充分

有經過驗證的檢驗方法，靈敏度、選擇性、準確性、重現性和可靠性等比較好對所有驗證的產品或工藝已有相當的經驗和把握

2023/7/223232工藝驗證及無菌轉移回顧性驗證回顧性驗證

概念：回顧性驗證是指以歷史數據的統(tǒng)計分析為基礎的旨在證實正式生產工藝條件適用性的驗證。當某一生產工藝有較長的生產穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控以積累了充分的歷史數據，可采用回顧性驗證的方式

2023/7/223333工藝驗證及無菌轉移回顧性驗證回顧性驗證應具備必要的條件

一般應有10-30批的數據，數據量越大，越有助于驗證結果的可靠性

檢驗方法應可靠，檢驗結果應當定量化，以供統(tǒng)計分析

生產記錄符合GMP的要求

工藝條件及工藝變量已經明確，并始終處于控制狀態(tài)。如原料標準，潔凈區(qū)的級別，分析方法，生物控制等

2023/7/223434工藝驗證及無菌轉移再驗證再驗證

概念：再驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設備或一種物料已經經過驗證并在使用一個階段以后再進行驗證，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的再次驗證

再驗證進行的情況

關鍵設備大修或更換

批次數量級的變更

趨勢分析中發(fā)現有系統(tǒng)性偏差

生產作業(yè)有關的變更

2023/7/223535工藝驗證及無菌轉移

七、驗證全過程制定工藝過程公用設施/附屬設備確認安裝確認/操作確認結果性能確認(工藝驗證)結果已驗證的工藝過程工藝過程制定或修改失敗原因分析失敗失敗通過通過*但不是每次整個

過程需要進行重

復，應根據需要

判定。2023/7/223636工藝驗證及無菌轉移工藝過程的標準及相關培訓記錄批生產記錄/設施歷史記錄原材料/成品的質量標準質量檢驗取樣計劃實驗室測試方法，相關的方法驗證及培訓記錄

工藝驗證包含的基本文件2023/7/223737工藝驗證及無菌轉移

性能確認(工藝驗證)活動流程圖流程工藝流程評價工藝參數評價選擇重要工藝參數驗證過程設計確定取樣計劃校準儀表及記錄選擇分析方法設備IQ/OQ確認批記錄評價取樣方法/分析方法驗證SOP/人員培訓重要支持系統(tǒng)原材料,包材確認要素2023/7/223838工藝驗證及無菌轉移

性能確認活動流程圖初試的驗證方案驗證方案的確認確定的驗證方案驗證實施及報告2023/7/223939工藝驗證及無菌轉移在驗證某一工藝過程和產品制造之前，必須確認所用的設備等都在所要求的工藝參數范圍之內確認IQ/OQ已經完成，并符合必要的驗證標準確認運行范圍－最大與最小范圍區(qū)間，能確保進行始終如一地操作設備SOP及預防維修計劃已完成IQ/OQ狀態(tài)的確認2023/7/224040工藝驗證及無菌轉移檢查工藝設備及生產過程所附的各種儀表，確保在校驗的有效期內復核以前的校驗記錄，確保校驗正確計量器具的校驗和記錄2023/7/224141工藝驗證及無菌轉移工藝過程能夠正常運行收集工藝過程相關的所有記錄評審以下內容：工藝過程與操作與要求是否一致所有關鍵過程的文件記錄關鍵數據如數量的計算等對于關鍵的工序要有足夠的詳細說明以保證工藝過程嚴格地重現批生產記錄的評審2023/7/224242工藝驗證及無菌轉移比較典型的批記錄差錯：設定點的單一數據原材料的供應商及改變未經過確認正確的條件：所有的設定包括一個范圍或允許的公差對于供應商及原材料的質量標準必須經過驗證確認批生產記錄的評審2023/7/224343工藝驗證及無菌轉移編制工藝過程操作及設備標準操作程序確認與生產相關的人員均已得到培訓如果操作設定包含在標準程序中，則必須嚴格執(zhí)行操作程序如果可能，用批生產記錄和標準操作程序共同來確認生產過程標準操作程序及培訓記錄的確認2023/7/224444工藝驗證及無菌轉移工藝流程復核與確認包括的內容:設備儀表和控制原材料/中間產品批生產記錄/設備歷史記錄標準操作程序中間產品/成品的檢驗工藝流程圖的復核與確認2023/7/224545工藝驗證及無菌轉移用標準操作程序和工藝規(guī)程(或批生產記錄)構成工藝流程圖流程圖從第一個工序開始,包括以下內容:工藝過程中每一個工序所使用的主要設備關鍵工藝參數控制范圍進入下一工序的條件工藝過程中每一步工序物料的投入與產出工藝過程中每一工序均進行質量控制工藝流程圖的復核與確認2023/7/224646工藝驗證及無菌轉移確定所有關鍵中間產品和成品的質量標準確定在整個過程過程及最終產品取樣要求和檢驗方法采用此確認能夠使得關鍵產品在工藝過程中的嚴格管理和放行重要的工藝過程質量標準可采用比對的方法工藝指標的的確認2023/7/224747工藝驗證及無菌轉移使用已復核的工藝規(guī)程(或批生產記錄),保證所有的設定點與在流程內的各種工藝參數,確定關鍵的工藝參數在每一個數值后確定變量是否符合:受控制的可改變的可觀察的選擇關鍵的工藝參數2023/7/224848工藝驗證及無菌轉移受控制的變量規(guī)定了工藝參數設定值及其范圍,在該范圍內允許進行調整,維持工藝運行可變的工藝參數對工藝過程有潛在影響,對成品特性有潛在影響的變量,在低值,正常值及高值處進行測試,以證明在各設定點都能成功地生產出符合要求的產品可觀察的

這類參數是少數,在生產過程中可觀察到,可以記錄,可以進行評價如PH,一般不因工藝參數的變化而變化,而因物料的變化而改變.在最終產品形成之前,可以檢查PH值,確認是否在正常范圍選擇關鍵的工藝參數2023/7/224949工藝驗證及無菌轉移重要支持系統(tǒng)工廠每天運行的公用系統(tǒng)HVAC水系統(tǒng)蒸汽壓縮空氣氮氣排水系統(tǒng)四個階段：用戶需求設計DQIQ/OQ監(jiān)測控制2023/7/225050工藝驗證及無菌轉移原材料及包裝材料所使用的原材料及包裝材料必須符合其質量標準原材料及包裝材料改變供戶,可能會影響驗證結果

當同一供戶的主要生產工藝、設備、條件等發(fā)生改變，也可能會影響驗證結果2023/7/225151工藝驗證及無菌轉移應在驗證方案中說明在工藝過程中的取樣及成品取樣數量和種類為了保證每一個工藝過程參數均有對應的樣品來進行測試以確定適用性,在驗證方案中確定取樣計劃是非常重要的驗證的取樣往往超過常規(guī)取樣計劃,如數量、頻次等確定取樣計劃2023/7/225252工藝驗證及無菌轉移對于每一個樣品，要確保有測試該樣品合適的分析方法不僅限于成品的檢驗方法,還應包括中間體以及過程檢驗的方法每種檢驗方法應在驗證方案中進行明確規(guī)定選擇檢驗方法2023/7/225353工藝驗證及無菌轉移取樣方法和檢驗方法的驗證必須在工藝驗證實施前執(zhí)行確認分析方法驗證文件，確保所選擇的分析方法均有文件化的驗證報告要保證檢驗人員經過培訓并通過資格確認取樣方法和檢驗方法的驗證2023/7/225454工藝驗證及無菌轉移在設計審定中注意以下幾項潛在影響:多批生產的緊湊性班次改變/操作人員改變工具/設備的改變原材料改變工藝過程中環(huán)境的改變驗證過程的設計2023/7/225555工藝驗證及無菌轉移這些外部的影響對能否生產出始終如一的產品仍然是很重要的通過測試確認這些因素對工藝過程是合適的工藝參數極值與外部因素有不同的組合從組合中選擇重要的對工藝過程有影響的因素驗證過程的設計2023/7/225656工藝驗證及無菌轉移

工藝驗證批次要求工藝驗證應至少連續(xù)進行三批，三批驗證的工藝流程及工藝參數應確保一致，以證明工藝驗證過程的重現性。如在驗證過程中發(fā)現由于工藝過程的問題而導致出現偏離可接受標準的現象時，應及時修改工藝并重新實施三批驗證。2023/7/225757工藝驗證及無菌轉移工藝概述工藝流程圖（包括主要工藝步驟）每步驟所使用的主要設備主要原輔料供戶批量驗證目的工藝驗證方案內容2023/7/225858工藝驗證及無菌轉移工藝驗證方案驗證內容（按關鍵工藝步驟）每一步驟的名稱、關鍵參數及驗證目的取樣方案（取樣點/取樣量/取樣器）檢驗方法可接受標準相關附件2023/7/225959工藝驗證及無菌轉移驗證過程描述驗證時間、產品、批號等是否按驗證草案執(zhí)行，有無變更驗證結果每步驟的檢驗結果檢驗結果統(tǒng)計與分析（與可接受標準比較）偏差分析與解決方法驗證結論工藝驗證報告2023/7/226060工藝驗證及無菌轉移工藝變更控制與再驗證當未出現以上變化時，應定期依據以下數據對現行的工藝進行評價以確認是否需要實施再驗證。所有檢驗及過程控制數據（包括穩(wěn)定性數據）所有工藝偏差匯總變更記錄客戶投訴/質量退貨匯總2023/7/226262工藝驗證及無菌轉移工藝驗證中那些步驟需要重點考察？2023/7/226363工藝驗證及無菌轉移重點考察步驟舉例：固體制劑的重要步驟片劑膠囊劑—粘合液制備—預混—制粒與干燥—總混—整?！嘌b—總混—包裝—壓片—包衣—包裝2023/7/226464工藝驗證及無菌轉移重點考察步驟舉例：非固體制劑分散過程:在液體/半固體中活性物料關鍵輔料溶解過程:在液體活性物料防腐劑抗氧劑非活性成份2023/7/226565工藝驗證及無菌轉移重點考察步驟舉例：非固體制劑轉移與混合:液體-液體過濾轉移與混合沉淀:轉移與混合最終導致沉淀疏水性藥物轉移溶化與混合2023/7/226666工藝驗證及無菌轉移重點考察步驟舉例：非固體制劑溫度/PH/粘度/體積調整粘度調節(jié)與混合PH調節(jié)與混合最終產量(體積)2023/7/226767工藝驗證及無菌轉移無菌轉移無菌轉移的原則要求無菌轉移的方式無菌轉移的驗證2023/7/226868工藝驗證及無菌轉移無菌轉移無菌要求生產的原則：無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規(guī)程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。2023/7/226969工藝驗證及無菌轉移無菌生產的操作環(huán)境非最終滅菌產品的無菌生產操作示例B級背景下的A級

--處于未完全密封(1)狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的