第3章-藥物設(shè)計的基本原理和方法-課件

第三章藥物設(shè)計的基本原理和方法

(BasicPrinciplesandMethodsofDrugDesign)1ppt課件主要內(nèi)容第一節(jié)概論（Introduction）第二節(jié)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑(ApproachesforLeadDiscovery)第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（Leadoptimization)第四節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系(Structure-ActivityRelationships)第五節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系方法簡介第六節(jié)計算機輔助藥物設(shè)計（Computer-AidedDrugDesign,CADD)2ppt課件藥物化學(xué)第三章藥物設(shè)計的基本原理和方法Charpter3BasicPrinciplesandMethodsofDrugDesign第一節(jié)概論（Introduction）

新藥設(shè)計的目的是尋找具有高效、低毒的新化學(xué)實體(newchemicalentities,NCE)

藥物化學(xué)設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥藥物設(shè)計兩個階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddiscovery）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)3ppt課件因先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等，需要對先導(dǎo)化合物進行化學(xué)修飾，使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。先導(dǎo)化合物

(leadcompound):簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和尋找有多種多樣的途徑和方法。4ppt課件目前發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新的進展還有通過組合化學(xué)的大規(guī)模篩選或應(yīng)用反義核苷酸技術(shù)等。

第二節(jié)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑(ApproachesforLeadDiscovery)先導(dǎo)化合物是通過各種途徑或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可進一步優(yōu)化而得到供臨床使用的藥物.發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑和方法很多，主要有以下幾種：①通過隨機發(fā)現(xiàn)；②從天然產(chǎn)物的活性成分中發(fā)現(xiàn)；③以體內(nèi)生命基礎(chǔ)過程和生物活性物質(zhì)為基礎(chǔ)而發(fā)現(xiàn)；④基于體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物而發(fā)現(xiàn)，⑤觀察臨床副作用而發(fā)現(xiàn)；⑥基于生物大分子的結(jié)構(gòu)而發(fā)現(xiàn)等。5ppt課件一、隨機發(fā)現(xiàn)（AccidentallyDiscovery）

在藥物化學(xué)發(fā)展歷史中，通過偶然事件而意外發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物，進而發(fā)展了一類新型藥物。例子很多如青霉素的發(fā)現(xiàn)。1929年，英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)已接種金黃色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物鄰近細菌明顯遭到溶菌。他聯(lián)想到可能是霉菌的代謝產(chǎn)物對金黃色葡萄球菌有抑制作用，因此把這種霉菌放在培養(yǎng)液中培養(yǎng)，結(jié)果培養(yǎng)液有明顯的抑制革蘭氏陽性菌的作用。從此揭開了青霉素研究的序幕。6ppt課件二、從天然藥物的活性成分中獲得(FromActiveComponentOfNaturalResources)天然藥物是人類使用最早的藥物，從天然產(chǎn)物如動物、植物、海洋生物、礦物中得到的有效成分，往往有獨特的結(jié)構(gòu)和藥理作用，是先導(dǎo)化合物的重要來源之一。另外，某些微生物的代謝產(chǎn)物常常也具有活性成分，人類已從細菌培養(yǎng)液中分離出了不少抗生素。這些均是天然產(chǎn)物的活性成分，可直接作為藥物使用，同時又是良好的先導(dǎo)化合物，可發(fā)展多種合成和半合成類的藥物。目前臨床應(yīng)用的不少藥物是直接從植物中提取到的。如抗腫瘤藥長春堿、抗瘧藥奎寧、心血管藥物利血平、鎮(zhèn)痛藥嗎啡、解癌藥阿托品，由細菌發(fā)酵得到的青霉素、四環(huán)素、阿霉素等，7ppt課件由于天然產(chǎn)物資源有限，有效成分含量一般很低，而且大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，往往要進行結(jié)構(gòu)簡化，保留必要的藥效團結(jié)構(gòu)，才能發(fā)展成為便于合成的藥物。在藥物化學(xué)發(fā)展中，這種例子處處可見。如最早從南美洲古柯中的麻醉物質(zhì)可卡因（

Cocaine），經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化，除去五元環(huán)，得到β-優(yōu)卡因，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，酯的結(jié)構(gòu)是必需的藥效團，而雜環(huán)是可以簡化的，繼續(xù)簡化得到對氨基苯甲酸酯類局部麻藥普魯卡因（Procaine）。

8ppt課件青蒿素（Artemisinin）是我國從植物黃花筒中發(fā)現(xiàn)的抗瘧有效成分，是一個優(yōu)良的先導(dǎo)物。對其10位結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到醚類和酯類結(jié)構(gòu)，如蒿甲醚（Artemether）和青蒿硫酯（Artesunat），活性均超過青蒿素。1010109ppt課件從紅豆杉樹皮中分離出的紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是一種二萜化合物類的抗癌藥。但紅豆杉樹生長慢，來源有限，紫杉醇含量低，約為0.01%,而且水溶性差,以它作為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西他賽（Docetaxel,Taxotere）,水溶性好，抗腫瘤作用比紫杉醇強1倍。隨著陸地資源的日益減少，海洋生物是新的先導(dǎo)化合物來源。海洋生物的生活環(huán)境與陸地生物匯異，海洋生物的多樣性、復(fù)雜性和特殊性使海洋天然產(chǎn)物也具有多樣性、復(fù)雜性和特殊性。10ppt課件

三、以體內(nèi)內(nèi)源性活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物

(FromImmanentActiveSubstance）人體是由各種細胞、組織形成的統(tǒng)一機體．通過各種生化反應(yīng)和生理過程來調(diào)節(jié)機體的正常功能。研究這些主化反應(yīng)和生理調(diào)節(jié)過程，可發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計的新靶點，也是先導(dǎo)化合物設(shè)計的源頭之一。生命學(xué)科的發(fā)展，為尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物開辟了廣闊前景。通過研究分子藥理學(xué)，以作用于體內(nèi)的酶、受體、離子通道等活性物質(zhì)為靶點，分析其作用機理，可以使藥物設(shè)計更為合理，是目前發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的重要途徑。體內(nèi)的內(nèi)源性活性物質(zhì)除受體、酶外，還有神經(jīng)系統(tǒng)所釋放的各種神經(jīng)介質(zhì)，如乙酸膽堿；內(nèi)分泌系統(tǒng)所釋放的調(diào)節(jié)物質(zhì)（如胰島素）、各種氨基酸（如γ-氨基丁酸）及各種多肽（如腦啡肽）等。體內(nèi)這些活性物質(zhì)的配體和自動調(diào)節(jié)控制過程中的每一個環(huán)節(jié)都是藥物設(shè)計的靶點，可視為廣義的先導(dǎo)化合物，是藥物設(shè)計的新思路。11ppt課件

體內(nèi)的組胺有多種生物活性，組胺的受體有H1、H2等亞型，可產(chǎn)生不同的生理活性。以H受體的配體組胺為先導(dǎo)化合物，保留乙胺鏈，對咪唑部分進行改造，設(shè)計出了H1受體拮抗劑，因而發(fā)展了H1受體拮抗劑類的抗過敏藥。組胺作用于H2受體時，可刺激胃酸分泌。通過研究H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)后，以組胺為先導(dǎo)物進行化學(xué)修飾，發(fā)現(xiàn)了H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬?，如西咪替?。–imetidine）等，用于潰瘍病的治療。12ppt課件四、從藥物代謝產(chǎn)物中尋找(FromMetaboliteofDrugs)藥物進入體內(nèi)后發(fā)生的代謝過程實質(zhì)上是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化過程。大部分藥物在體內(nèi)代謝的結(jié)果主要是失活和排出體外，但有些藥物卻發(fā)生代謝活化或產(chǎn)生其他新的作用，轉(zhuǎn)化為保留活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產(chǎn)物可成為新的先導(dǎo)化合物。研究藥物代謝過程和發(fā)現(xiàn)活性代謝物是尋找先導(dǎo)化合物的途徑之一。

最經(jīng)典的例子是磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)。偶氮化合物百浪多息(Prontosil)在體外抑菌實驗中無活性，但注射進入人體后可以抑制葡萄球菌的感染。研究發(fā)現(xiàn)百浪多息到體內(nèi)經(jīng)P-450酶催化還原可生成活性代謝物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成為了磺胺類抗菌藥的先導(dǎo)化合物?；前奉愃幬锎蠖嗑哂袑Π被交酋０返幕灸负?，磺酰胺氮上的氫多為各種雜環(huán)所取代，迄今已開發(fā)出了五十多種磺胺類抗菌藥，磺胺甲噁唑是目前常用的確胺類藥物之一。13ppt課件苯二氮卓類藥物地西泮（Diazepam，安定）在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成奧沙西泮（Oxazepam）仍具有較強的催眠作用，而且副作用比地西泮小，受此啟發(fā)，又發(fā)展了替馬西泮(Temazepam)、勞拉西泮（Lorazepam）等3位羥基取代的鎮(zhèn)靜催眠藥。14ppt課件五、通過觀察藥物的臨床副作用或者老藥新用(FromObservingSide-effectofMedicineorNewPurposeofOldDrugs)以現(xiàn)有藥物為先導(dǎo)化合物，觀察其副作用，可開發(fā)出具有新的治療作用的藥物。如異煙肼（Isoniazid）是抗結(jié)核藥物，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人服用后出現(xiàn)與結(jié)核病人體征不相符的情緒高漲，這引起了醫(yī)學(xué)界的注意。經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)是由于異煙肼具有抑制單胺氧化酶的副作用，于是以異煙肼為先導(dǎo)化合物，發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，異丙煙肼是其中一例。

15ppt課件異丙嗪(Promethazine)是抗過敏藥，研究其構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，將支鏈的異丙基用直鏈的丙基替代時，抗過敏作用下降，而精神抑制副作用增強，由此啟發(fā)找到了新的先導(dǎo)化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)，并對氯丙嗪的取代基、側(cè)鏈、三環(huán)分別進行改造設(shè)計，不僅使吩噻嗪類藥物發(fā)展成了一類主要的抗精神病藥，還開發(fā)出了三環(huán)類抗抑郁藥16ppt課件六、基于生物大分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計得到

(BasedonStructureofBiologicMolecular)計算機輔助藥物設(shè)計的方法:常常是以體內(nèi)生理活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能為出發(fā)點，選擇與這些生理作用相關(guān)的酶或受體為藥物作用靶點，以已知的受體（酶）抑制劑或激動劑為先導(dǎo)化合物。近幾年，世界各地先后有二十多個實驗室通過研究HIV蛋白水解酶的作用及酶的三維結(jié)構(gòu)，運用計算機輔助藥物設(shè)計的方法，設(shè)計出了不少HIV蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物。

17ppt課件血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑是從其天然底物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu)研究出發(fā)設(shè)計合成的。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在高血壓的發(fā)生中起重要作用，其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶是該系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，它屬于金屬蛋白酶，能催化十肽的血管緊張素

1（AI）在C末端裂解生成可使血管收縮的八肽的血管緊張素Ⅱ。ACE的底物與酶的作用模型顯示:在末端亮氨酸的負離子與酶的正電離子形成靜電結(jié)合，在

R1和R2處分別與

ACE的空穴相互作用。一個重要的結(jié)合部位是與Zn2+以四面體過渡態(tài)形式結(jié)合（圖3－1）根據(jù)天然底物末端三肽的結(jié)構(gòu)特點及其與酶的作用方式，設(shè)計了琥珀酰脯氨酸為先導(dǎo)化合物。它的活性不夠強，經(jīng)優(yōu)化，找到卡托普利（Captopril），其結(jié)構(gòu)中的巰基比羧基更能與Zn2+礦形成穩(wěn)定的過渡態(tài)，對ACE的抑制作用很強。

18ppt課件七、通過組合化學(xué)會成得到(ByCombinatorialChermsny)

組合化學(xué)是近十幾年發(fā)展起來的化學(xué)合成的新方法，是藥物化學(xué)一個重要的組成部分。該方法可以快速合成數(shù)目巨大的化學(xué)實體，構(gòu)建化合物庫，配合高通量篩選（high-throughputscreening，HTS），為人類發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物提供了新的途徑，它實際上是以隨機篩選和廣泛篩選為基礎(chǔ)的一種尋找新先導(dǎo)化合物的高效率方法。利用化學(xué)庫尋找藥物先導(dǎo)化合物是近年來新藥研究中的一個熱點。19ppt課件組合化學(xué)最初主要用在核酸和多肽的合成，把一些簡單分子如各種氨基酸、單糖、核苷酸或有機小分子等作為構(gòu)建模塊，設(shè)計不同的排列組合順序及連接方式把它們連接起來。一般在特殊的含有48孔或96孔的組合會成議中，一次加料同步合成。該法的特點是可同時制備大量的結(jié)構(gòu)多樣的分子，可同時篩選活性，并建立龐大的化合物庫。組合化學(xué)的合成方法：設(shè)計組合合成方法：可以平行地合成，也可以系統(tǒng)地合成，或混合地進行合成。

固相合成和液相合成20ppt課件八、從藥物合成的中間作中發(fā)現(xiàn)

(FromSyntheticIntermediates)

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。如早期在尋找抗結(jié)核藥物時，F(xiàn)ox設(shè)計合成硫代縮氨脲的衍生物，其合成路線如下：

異煙醛與硫代氨基脲縮合得到目的物，將合成過程的中間體異煙肼同時進行藥理活性實驗時，發(fā)現(xiàn)異煙肼的抗結(jié)核活性超過目的物，故放棄目的物的研究，將異煙肼推上臨床。

21ppt課件另一個典型的例子是抗腫瘤藥物安西他濱(Ancitabine，環(huán)胞苷，Cyclocytidine)的發(fā)現(xiàn)。阿糖胞苷（Cytarabie）是干擾DNA合成的抗腫瘤藥物，其合成是以D-阿拉伯糖為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)生成環(huán)胞苷，再用開環(huán)得到的。后來發(fā)現(xiàn)其中間作環(huán)胞苷不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，在體內(nèi)代謝速度比阿糖胞苷慢，故作用時間長，可用于各種白血病的治療。

22ppt課件九、其他新發(fā)展的方法(NewMethodsDrugDiscovery)

1．反義寡核苷酸

反義寡核苷酸（Antisenseoligonucleotides，ASON）是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新途徑之一。Izant等人于1984年首次提出反義寡核苷酸技術(shù)，該技術(shù)是根據(jù)核酸間堿基互補原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特異互補RNA或DNA片斷，與靶細胞中的MA或DNA通過減基互補結(jié)合，通過這種寡核苷酸鍵抑制或封閉其基因的表達。與反義寡核苷酸相似的是反義DNA，是用一小段人工會成的約8～23堿基組成的脫氧核苷酸單鏈，與靶mRNA形成堿基配對的DNA-mRNA雜交鏈，從而封閉某一特定基因片段。

23ppt課件目前這種技術(shù)在抗病毒和抗腫瘤藥物等以核酸為靶點的藥物中已有不少成功的例子。如對乙型肝炎病毒(HBV),就是以HBV的

DNA為靶位，設(shè)計反義DNA，抑制HBV的復(fù)制而治療乙肝。1995年Korba首次針對HBV的C區(qū)、S區(qū)和前SI區(qū)基因而設(shè)計合成的反義DNA，可顯著抑制ABV在細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中的復(fù)制和表達。

2001年Robaczewska通過靜脈給藥，證實反義DNA可選擇性地抑制北京鴨乙型肝炎病毒在鴨肝臟中的復(fù)制和表達。

由于合成后的未修飾的反義DNA對核酸酶的抵抗力較弱，不能用于臨床治療，還需克服其在體內(nèi)的穩(wěn)定性差、不易透過細胞膜，與靶序列的親和力較低等許多問題，故以合成的反義DNA為先導(dǎo)化合物，對其進行化學(xué)修飾?？尚揎椀姆椒ㄓ校簩α姿岫ユI進行疏代修飾，或?qū)α姿嵝揎?，或在核糖?ˊ-端、3ˊ-端偶聯(lián)某些基因或某些具有高級結(jié)構(gòu)的核酸片段。另外，可對堿基的雜環(huán)進行修飾，引人親脂性基團或改變其電負性使其易透過細胞膜等。

24ppt課件

一般來說，當(dāng)獲得受體大分子的三維結(jié)構(gòu)以及與藥物結(jié)合部位的信息后，可以采用計算機分子模擬技術(shù)，分析受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵作用等位點的分布，分析藥效團的模型，運用數(shù)據(jù)庫搜尋與受體作用位點相匹配的分子，可發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。2．計算機輔助藥物設(shè)計25ppt課件3．綜合技術(shù)平臺目前最快速的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑是被各國稱為綜合技術(shù)平臺的方法，簡單說就是用液相串聯(lián)質(zhì)譜（

LCMS／MS）作為化合物的分離和分析結(jié)構(gòu)的工具，與藥理學(xué)、組合化學(xué)的高通量篩選、計算機輔助設(shè)計、分子生物學(xué)、受體（酶）學(xué)，及化學(xué)基因組學(xué)等學(xué)科結(jié)合起來，可迅速而大量地確定具有不同活性藥物的基本母核（scaffold），作為先導(dǎo)化合物。化學(xué)基因組學(xué)是近年發(fā)展的基因組與藥物設(shè)計相交叉的學(xué)科，基本思路是基于靶標(biāo)活性部位的抑制劑的設(shè)計及合成。目前，隨著人類基因組的研究，大量的疾病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，使得藥物作用的靶標(biāo)分子急劇增加，為藥物設(shè)計開辟了廣闊前景。

26ppt課件藥物篩選的方法多種多樣，概括起來大致有如下幾種：藥物發(fā)現(xiàn)的基本方式有兩種：意外發(fā)現(xiàn)(被動方式)和藥物篩選(主動方式)①隨機篩選．這是最經(jīng)典的一種藥物篩選方式．在歷史上曾發(fā)揮過重要作用，特別在20世紀(jì)50~60年代較為普遍。現(xiàn)在應(yīng)用的許多有效治療藥物都是通過隨機篩選得到的。該方法目前還在使用，其特點是能夠發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的藥物，但發(fā)現(xiàn)新藥的概率較低。要保證藥物隨機篩選的成功率，就必須有足夠的被篩選樣品量和廣泛的藥物作用篩選方法．從篩選的樣品著，既可以是人工合成的化合物，也可以是從天然產(chǎn)物中提取的化學(xué)成分。27ppt課件28ppt課件②經(jīng)驗式篩選。這是使用最為廣泛的傳統(tǒng)篩選方法。這種篩選方法通常根據(jù)對現(xiàn)有藥物的認識，以確定的模型來進行篩選。較為常用的一種做法是利用隨機篩選中積累的大量數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，根據(jù)結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系(構(gòu)效關(guān)系)，不斷對化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，由此發(fā)現(xiàn)同類型而作用更好的新藥物，許多“me-too”藥(仿制藥)都是通過這種方式發(fā)現(xiàn)的。也有利用藥物研究中積累的其他方面信息，如藥物作用機制、藥物代謝過程以及病理機制等來篩選藥物的。例如根據(jù)甾體激素類藥物的結(jié)構(gòu)，人們找到了大量抗炎藥物，根據(jù)阿片類鎮(zhèn)痛作用原理，發(fā)現(xiàn)了新的鎮(zhèn)痛藥物等。經(jīng)驗式篩選的主要特點是篩選與合成緊密配合，通過不斷的改進，最終找到理想的藥物候選物。20世紀(jì)70年代以來，這種篩選在新藥發(fā)現(xiàn)研究中占主導(dǎo)地位，目前仍在廣泛應(yīng)用。29ppt課件③合理藥物設(shè)計

合理藥物設(shè)計是指根據(jù)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等確定的靶點結(jié)構(gòu)，基于藥物與受體作用的所謂“鎖—鑰’模型，利用計算機進行藥物設(shè)計的一種方法。合理藥物設(shè)計由于設(shè)計目的明確，可以大大地減少篩選化合物的數(shù)目，縮短藥物研發(fā)周期和降低研發(fā)成本，因而成為目前尋找新藥的一種非常重要的手段。④高通量篩選(high-throughputscreening，HTS)高通量藥物篩選是20世紀(jì)末發(fā)展起來的藥物篩選新技術(shù)體系，理論上可納入隨機篩選的范疇。目前高通量篩選已成為主動尋找藥物的重要技術(shù)手段，受到藥物研究和開發(fā)工作者的極大重視。如英國的Xenova公司選定了約30個與免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、癌和心血管系統(tǒng)疾病有關(guān)的靶標(biāo)，建立了一整套篩選方法，每年可完成100萬次以上的從天然資源中進行新藥篩選的實驗。30ppt課件第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（LeadOptimization）或稱為藥物設(shè)計在發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物后，就要對先導(dǎo)化合物進行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)或稱為藥物設(shè)計。藥物設(shè)計的目的活性高、選擇性強、毒副作用小的新藥尋找更理想的理化性質(zhì)，或者具更良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)，或者提高了生物利用度，或者選擇性更強而毒副作用減弱。

優(yōu)化的目的尋找31ppt課件一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造

(AlterationsofCompoundwithAlkylorRing)對先導(dǎo)物優(yōu)化最簡單的方法是對化合物烷基鏈作局部的結(jié)構(gòu)改造，得到先導(dǎo)物的衍生物或類似物。將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂也是一種常用的方法，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、環(huán)系較多的先導(dǎo)物，在進行優(yōu)化時，往往是分析藥效團，逐漸進行結(jié)構(gòu)簡化。天然產(chǎn)物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關(guān)的方法是把環(huán)狀分子開環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法主要有以下幾個:32ppt課件如對鎮(zhèn)痛藥嗎啡（Morphine）進行優(yōu)化時，將其五個環(huán)系逐步割裂，分別得到了一系列四環(huán)、三環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結(jié)構(gòu)簡化的合成類鎮(zhèn)痛藥。33ppt課件對烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)改造的另一個方法是減少雙鍵或引入雙鍵，稱為插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的結(jié)構(gòu)。插烯規(guī)則是在1935年由美國有機化學(xué)家Fuson總結(jié)出來的一條經(jīng)驗規(guī)則，他提出以下規(guī)則：若母體化合物表達為：A-EI=E2

那么，插烯后的化合物表達為：A-BI=B2-EI=E2插烯減少雙健及插烯規(guī)則后來被廣泛用在會成上，在藥物設(shè)計中，常用來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。當(dāng)減少或插入一個及多個雙鍵后，藥物的構(gòu)型、分子形狀和性質(zhì)發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進而對其生物活性產(chǎn)生影響。34ppt課件如胡椒堿是從民間驗方得到的抗癲癇有效成分，全合成有一定困難，經(jīng)減少一個雙鍵得到栓皮酰胺類的衍生物，合成簡單，而且增強了抗癲癇的活性。藥物設(shè)計中可以采用輕鏈的同系化原理，通過對同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來優(yōu)化先導(dǎo)化合物。35ppt課件如我國設(shè)計的利福噴汀（Rifapentine），是將原藥利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子數(shù)，引入環(huán)戊基，活性比原藥強2～10倍。當(dāng)烴鏈增長、縮短或分支化時，或保留原活性，或產(chǎn)生拮抗作用，或產(chǎn)生其他作用。36ppt課件生物電子等排原理:將藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團，用其外層電子總數(shù)相等(同價)或在大小、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性(包括代謝相似性)和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團進行替換，而所產(chǎn)生的新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原來藥物，利用這種規(guī)律進行藥物設(shè)計的方法，稱為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理。二、生物電子等排（Bioisosteris）

生物電子等排原理為設(shè)計新藥提供了一條相當(dāng)有實用價值的研究途徑，在新藥研究中占有重要地位，尤其適合我國制藥工業(yè)中現(xiàn)有的實際情況。37ppt課件生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類型：

第一類是經(jīng)典的生物電子等排體，是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)，從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成分子或原子團后，其化學(xué)性質(zhì)和與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。

第二類是非經(jīng)典的生物電子等排體，一些原子或原子團盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性。還常見的相互替代可具有相似活性的基團有一CH＝CH一，一O一，NW－，－CH2—等

一些環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。

38ppt課件39ppt課件生物電子等排原理常用于對先導(dǎo)化合物進行類似物的變換，是藥物設(shè)計中優(yōu)化先導(dǎo)化合物非常有效的方法，應(yīng)用生物等排取代法來發(fā)展先導(dǎo)化合物的一般過程可用下圖表示40ppt課件用生物電子等排體原理設(shè)計優(yōu)化先導(dǎo)化合物,具有以下一些特點：第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相

似的藥理活性。通過藥物設(shè)計可以得到新的化學(xué)實體或類似物。

如

N-甲基四氫吡啶甲酸甲酯，

3位是脂肪鏈狀化合物，具有抗炎活性。它的3位雜環(huán)狀生物具有相同的抗炎活性.41ppt課件將組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)分別用吡啶、吡唑、三唑環(huán)替代時，生物活性沒有改變，這四種含氮雜環(huán)互為生物電子等排體。

第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物.例如尿嘧啶5位的H，以其電子等排體F替代，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶。

42ppt課件第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低。如鈣敏化類強心藥硫馬唑（Sulmazole）的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊索馬唑（Isomazole）毒性明顯下降

第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。43ppt課件如頭孢西?。–efoxitin）的S分別用生物電子等排體O或—CH2—替代，得到的拉他頭孢（Moxalactam）和氯碳頭孢（Loracarbef）均具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，不但增加了血藥濃度，還延長了作用時間。44ppt課件第四節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系

（

Structure-ActivityRelationships）

構(gòu)效關(guān)系(Structure-ActivityRelationships,SAR):藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程可分為三個階段:藥物的結(jié)構(gòu)對每一相都產(chǎn)生重要影響，理想的藥物應(yīng)該具有安全性、有效性和可控性，而這些是由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。藥劑相（pharmaceuticalPhase）、藥物效相（pharmacokineticphase）和藥效相（pharmacodynemicphase）45ppt課件分子生物學(xué)基礎(chǔ)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一共有四級。

①一級結(jié)構(gòu)；組成多肽鏈的線性氨基酸序列。

②二級結(jié)構(gòu)：依靠不同肽鍵的C=O和N－H基團間的氫鍵形成的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

③三級結(jié)構(gòu)：由一條多肽鏈的不同氨基酸側(cè)鏈間的相互作用形成的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

④四級結(jié)構(gòu)：由不同多肽鏈亞基間相互作用形成具有功能的蛋白質(zhì)分子。核酸46ppt課件一、藥物產(chǎn)生作用的主要因素（MainFactorsofDrugAction)根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式，把藥物分為:結(jié)構(gòu)非特異性藥物（structuralnonspecificdrugs）和結(jié)構(gòu)特異性藥物（StructuralSpecificdrugs）

前者的藥物活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，當(dāng)結(jié)構(gòu)有所改變時，活性并無大的變化。后者的作用靶點是不同的愛體（酶、蛋白），其活性除與藥物分子的理化性質(zhì)相關(guān)外，主要還與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關(guān)，化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，會直接影響其藥效學(xué)性質(zhì)。大部分藥物屬于后者，是藥物設(shè)計研究的重點。47ppt課件早期研究發(fā)現(xiàn)，相同作用類型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相同的部分，這部分結(jié)構(gòu)稱為藥效團（Pharmacophore）

目前廣義的藥效團定義:是指藥物與受體結(jié)合時，在三維空間上具有相同的疏水、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。

如嗎啡是植物來源的鎮(zhèn)痛藥，有復(fù)雜的五環(huán)結(jié)構(gòu)

藥物在體內(nèi)的基本過程是給藥、吸收、轉(zhuǎn)運、分布并到達作用部位、產(chǎn)生藥理作用（包括副作用）和排泄，在這一系列過程中，每一步都有代謝的可能。分布到作用部位并且在作用部位達到有效的濃度是藥物產(chǎn)生活性的重要因素之一。藥物的轉(zhuǎn)運過程與其物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)，藥物在作用部位與受體的相互作用則是產(chǎn)生藥效的另一個重要因素。所以藥物產(chǎn)生藥效的兩個主要的決定因素是藥物的理化性質(zhì)及藥物和受體的相互作用。

48ppt課件二、藥物的理化性質(zhì)對活性的影響（EffectsofPhysicalandChemicalProperties）設(shè)計新藥時不能只考慮活性，必須充分考慮到化合物的理化性質(zhì)藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)（吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響。而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物理化性質(zhì)決定的。理化性質(zhì)包括藥物的溶解度（solubility）、分配系數(shù)（partitioncoefficient）、解離度（degreeofionization）、氧化還原勢（oxidation-reductionpotentials）、熱力學(xué)性質(zhì)和光譜性質(zhì)等。對藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數(shù)和解離度。49ppt課件1．溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響

藥物的溶解度用脂水分配系數(shù)P表示。P是化合物在有機相中和水相中分配達到平衡時的量（摩爾）濃度

Co和CW之比值，即P=CO/Cw。

P值越大則脂溶性越高，常用logP表示。

藥物分子中引入系脂性的烷基、鹵素和芳環(huán)等，一般可增加藥物的脂溶性。

引入什么基團可增加水溶度?50ppt課件對于作用于不同系統(tǒng)的藥物，有著不同的親脂性要求，在藥物設(shè)計中要考慮靶組織對藥物的親脂性要求。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要穿過血腦屏障，適當(dāng)增強藥物親脂性，有利于吸收，可增強活性，而降低親脂性，一般不利于吸收，活性下降。

當(dāng)藥物的親脂性增強時，一般可使作用時間延長。但親脂性過大，不利于藥物在人體組織中的脂／水相間轉(zhuǎn)運，藥物難以到達作用部位，不能產(chǎn)生理想的藥效。對于需要較大分配系數(shù)的藥物來說，同系物的活性隨著碳鏈長度的增加而增強。但碳鏈過長，活性反而下降，適度的親脂性，能顯示最強的藥物活性。

51ppt課件2．酸堿性和解離度對藥效的影響

人體

70％～75％是由水組成的，藥物的酸堿性對藥效有很重要的影響。有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿性，在人體

pH7.4環(huán)境中可部分解離，其解離度由化合物的解高常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定。藥物解離后以部分離子型和部分分子型兩種形式存在當(dāng)藥物的解高度增加，則引起藥物離子型濃度上升，未解離的分子型減少，會減少在親脂性組織中的吸收；而解離度過低，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運，一般只有合適的解離度，才使藥物具有最大的活性。

52ppt課件表

3-2常用的巴比妥類藥物的

pKa與活性

藥物巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥司可巴比妥異戊巴比妥戊巴比妥海索比妥pKa4.123.757.47.77.98.08.4未解離/%0.0520.0225066.6175.9779.9290.0顯效時間/min－－30～6010～1530～4510～1510～15三、藥物和受體間相互作用對藥效的影響（ActionsBetweenDrugMoleculesandTheirReceptor）

受體學(xué)說認為，藥物和受體形成復(fù)合物后才能產(chǎn)生藥理作用，結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要與藥物和受體的相互作用有關(guān)。許多因素都能影響藥物與受體間的相互作用，加藥物受體的結(jié)合方式、藥物的各官能團、藥物的電荷分布及立體因素等

53ppt課件1．藥物與受體的相互鍵合作用對藥效的影響

藥物與受體的結(jié)合的方式:包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合等，有可逆和不可逆兩種。藥物與受體以共價鍵結(jié)合時，形成不可逆復(fù)合物在大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的54ppt課件2．藥物的各功能基團對藥效的影響

在基本母體上至少含有6種功能基，各功能基分別有不同的性質(zhì)，對其活性、毒性、藥代動力學(xué)等可產(chǎn)生不同的影響。

鹵素是強的吸電子基，引入鹵素，可影響藥物的電荷分布，從而增強與受體的電性結(jié)合作用

55ppt課件引入羥基、巰基、磺酸基和羧基可增加水溶性。在脂肪鏈上有羥基取代，可使毒性下降，但一般活性也下降；相反在芳環(huán)上有羥基取代時，有利于藥物和受體結(jié)合，使活性增強，但毒性也相應(yīng)增加。當(dāng)羥基酸化成酯，其活性降低或消失，一般可用來制備前藥。巰基形成氫鍵的能力比羥基低，所以對增加水溶性幫助不大，但其脂溶性比相應(yīng)的氧醇高，更易于吸收。巰基有較強的親核性，可與重金屬螯合生成不溶性的硫醇鹽，故可作為解毒藥

酰胺鍵普遍存在于機體的蛋白質(zhì)和多肽中，故含酰胺的藥物能與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結(jié)合作用，常顯示很好的生物活性。帶有氨基的化合物易與受體蛋白質(zhì)的羧基結(jié)合，其氮原子上的未共用電子時又可形成氫鍵，能表現(xiàn)出多種特有的生物活性。一般伯胺的活性較高。但毒性最大，仲胺次之，叔胺最低。季銨類化合物水溶性大

56ppt課件3．藥物電荷分布對藥效的影響

藥物的電子云密度分布是不均勻的，藥物的電性性質(zhì)與生物活性有密切關(guān)系。如果電荷密度分布正好和其特定受體相適應(yīng)，那么藥物的正、負電荷和受體的負、正電荷產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體接近時的相互作用力增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性

4．立體因素對藥效地影響藥物的三維結(jié)構(gòu)與受體的互補性（匹配性）對兩者之間的相互作用具有重要影響，藥物與受體結(jié)合時，在立體結(jié)構(gòu)上與受體的互補性越大，三維結(jié)構(gòu)越契合，配體與受體的結(jié)合后所產(chǎn)生的生物作用也越強。57ppt課件這些因素均能影響藥物與受體形成